计算分析Gly482Ser PPARGC1A基因的单核苷酸多态性与CAD、非酒精性脂肪肝,2型糖尿病,肥胖,高血压,代谢疾病

文摘

过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma共激活剂1α(PPARGC1A)调节能量代谢的基因的表达和线粒体生物起源。的基本角色PPARGC1A鼓励研究人员评估代谢相关疾病的关系及其变体。研究Gly482Ser (+ 1564 g / A)单核苷酸多态性(SNP) PPARGC1A建模后,我们用Gly482代替Ser482。稳定性预测工具显示,这个替换减少PPARGC1A的稳定或不稳定影响这种蛋白质。然后,我们利用分子动力学模拟Gly482Ser变体和野生型的PPARGC1A蛋白质结构变化进行了分析和揭示PPARGC1A蛋白质的构象的灵活性。我们观察到失去灵活性RMSD Gly482Ser变体的情节,这是进一步支持减少PPARGC1A的莎莎Gly482Ser变体的价值结构和增加H-bond的增加β表和线圈和减少DSSP Gly482Ser变体的阴谋。这样的改变可能显著影响结构的构象PPARGC1A蛋白质,而且它也可能影响其功能。它表明影响PPARGC1A Gly482Ser变体结构,使骨干少灵活移动。一般来说,分子动力学模拟(MDS)本机PPARGC1A结构显示更大的灵活性。基本动力学(ED)的范围还透露,特征向量的构象空间的运动有较低的扩展与WT Gly482Ser变体。Gly482Ser变体也扰乱了PPARGC1A交互。PPARGC1A由于这单核苷酸多态性,它变得更加严格,可能混乱的结构构象和催化功能蛋白质和还可能引起2型糖尿病(T2DM)病人体内,冠状动脉疾病(CAD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。这项研究的结果将帮助扩大湿实验室研究有效的治疗2型糖尿病。

1。介绍

过氧物酶体proliferator-activated receptor-G共激活剂1α(PPARGC1A PGC-1α或PGC-1)是一个转录共激活剂的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -γγ),调节能量代谢的基因与线粒体生物起源(1,2]。核受体PPAR -γ使PPARGC1A与不同的转录因子。PGC-1α还调节营(环磷酸腺苷)反应元件结合蛋白(分子)和核呼吸因子(nrf)。的PGC-1α蛋白质也涉及控制血压,细胞胆固醇体内平衡,和肥胖3,4]。因此,PGC-1α编码基因在心血管和代谢疾病中扮演着重要的角色。它还调节病理生理过程导致冠状动脉疾病(CAD) (5- - - - - -7]。

PGC-1α调节线粒体脂肪酸氧化的酶的基因表达与过氧物酶体proliferator-activated受体-α(PPAR -)心,褐色脂肪组织和肝脏(8]。PGC-1α也会增加葡萄糖摄取肌肉通过调节葡萄糖转运蛋白4 (9]。此外,它增加了基因表达的磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase glucose-6-phosphatase,对肝脏糖质新生[是至关重要的10]。这些关键PGC-1的函数α适应性的调节细胞能量代谢、血管瘀,氧化应激和脂肪生成导致PPARGC1A变化之间的关系进行研究和一系列代谢相关疾病(5]。

单核苷酸多态性(snp)广泛分为两个截然不同的集群、同义(csSNPs)和产生的单核苷酸多态性(nsSNPs) [11]。产生的snp进一步划分为错义突变和无意义突变。编码同义snp在蛋白质结构,低影响而产生的snp对蛋白质结构有很大的影响和疾病的风险更高12,13]。

因此,他们有额外的实验评估尤为重要。在硅的研究提供一个有效平台,分析和评价基因突变的病理结果,并定义其内在的分子机制(14- - - - - -18]。一个替换的G PGC-1a基因的外显子8导致的甘氨酸和丝氨酸替代密码子482年减少PGC-1a表达式和PGC-1a蛋白质活动[19]。

在目前的研究中,我们调查了文学上的有害影响的SNP G > Gly482Ser PPARGC1A蛋白质编码区。尽管有争议的结果的研究,许多报道相关PPARGC1A基因的多态性与2型糖尿病(T2DM)病人体内,肥胖,高血压(20.]。

Gly482Ser (+ 1564 g / A)多态性是一种最广泛的研究。Gly482Ser是最关键的、共同PPARGC1A基因单核苷酸多态性,对应于一个错义变体编码序列(6,21]。频率的变异gnomAD数据库0.3 77425 12728纯合子和杂合的。从一开始,许多研究已经报道Gly482Ser协会(+ 1564 g / A)的变化与糖尿病并发症(22- - - - - -25]。我们也调查了Gly482Ser多态性对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和冠状动脉疾病(CAD)的风险患者2型糖尿病(26- - - - - -28]。然后我们使用计算研究旨在进一步研究这种多态性。

建模PPARGC1A蛋白质的结构后,我们将与482年Gly482 ser和预测Gly482Ser变体的影响稳定性的SNP PPARGC1A使用预测工具。分子动力学模拟(MDS)是一种很有前途的方法来检查Gly482Ser变体结构的构象变化对本机构象(29日- - - - - -36]。研究表明,MDS可以检测蛋白质表型显著贡献的变化对确认的破坏性后果计算预测疾病有关的突变(16]。

我们专注于调查PPARGC1A的动态行为的变化是由致病性G > Gly482Ser变体。实验研究表明,G > Gly482Ser变体引起疾病。我们进行了MDS,揭示了构象变化发生在Gly482Ser变体结构也许可以解释观察到的分子变化和相关病理结果。仿真还揭示了构象的灵活性Gly482Ser PPARGC1A变体来展示这变异影响蛋白质和相关疾病的发病机理。我们还执行基本动力学(ED)和分子对接这变种的调查。一般来说,我们的研究结果提供了强有力的证据主要构象发生漂移Gly482Ser变体相比本机。

2。材料和方法

PPARGC1A序列数据收集从国家生物信息中心(NCBI)的蛋白质序列数据库。rs8192678 (+ 1564 g > A Gly482Ser)单核苷酸多态性信息从dbSNP数据库(检索我们的计算分析http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/访问日期:2019年2月30日)(37]。研究进行RCSB PDB (https://www.rcsb.org/)[38)和UniProt (https://www.uniprot.org/uniprot/O75369)[39)数据库PGC-1找到合适的晶体结构α蛋白质与ID Q9UBK2。

2.1。建模的蛋白质,建模评估和SNP的创造

调查RCSB PDB之后,适当的结构,包括多态性的网站没有找到所以PGC-1的结构α被建模。

作为社区的盲目的CASP实验表明I-TASSER服务器现在可以创建结构模型精度近似最佳人类expert-guided建模(40),与其他有用的网络结构预测工具相比,I-TASSER在可靠性和著名的长篇蛋白质结构预测的准确性与各种困难和广泛的基于结构函数预测目标(41]。然后,我们选择I-TASSER (https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/)[42)服务器进行建模人类PPARGC1A蛋白质结构与798年(aa)。建模的质量PPARGC1A蛋白质结构由VADAR独立评估版本1.8 (http://vadar.wishartlab.com/)。自Gly482Ser多态性研究,我们取代甘氨酸残基的野生型(WT)蛋白质的丝氨酸残基变体使用浦发银行查看器(43]。结构与YASARA最小化程序(44),并应用于研究。

2.2。使用SNP工具稳定性分析

自无义多态性导致蛋白质结构和功能的改变,因此,我们预测蛋白质的稳定性。一些最近的研究已经证实实现多种生物信息学工具和算法提高结果的准确性(45]。评估的影响氨基酸替换在野生型PPARGC1A 482位置稳定,我们使用以下稳定性预测工具。MUpro是一个装配与机器学习的程序,计算蛋白质的稳定性和基于序列数据的变化,特别是在三级结构并不接受。这种方法主导重大限制之前的方法基于三级结构(46]。CUPSAT工具评估和预测蛋白质稳定性基于突变(47]。DynaMut可以执行快速分析蛋白质的稳定性和动力来自改变振动熵(48]。二重唱还预测点突变的蛋白质稳定性的影响通过嵌入式计算方法(49]。mCSM计算错义多态性的影响稳定的蛋白质,蛋白质绑定和protein-DNA交互(50]。长效磺胺考虑不同结构条件下的氨基酸替换指定容忍家庭同源蛋白质的三维结构和转换成表可能性氨基酸替换(51]。I-Mutant2.0计算是基于蛋白质结构或蛋白质序列或基于预测的蛋白质稳定性的错义变体(52]。黑豹还预测进化评估编码单核苷酸多态性(53]。评估有害影响的Gly482Ser变体PPARGC1A蛋白质之间的相互作用,然后探讨Gly482Ser变体PPARGC1A功能的影响和互动,我们进行分子对接。

2.3。蛋白质分子对接

蛋白质-蛋白质之间的关系有一个重要的角色在不同的细胞过程,还参与各种疾病。他们也是一个非常重要的目标治疗干预措施(54]。PPARGC1A转录共激活剂的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -γγ),调节能量代谢的基因和线粒体生物起源。核受体PPAR -γ使PPARGC1A与各种转录因子(1,2]。我们使用ZDOCK (http://zdock.umassmed.edu/)来评估Gly482Ser变体的有害影响和PPAR - PPARGC1A蛋白质之间的相互作用γ。292 - 403氨基酸从PPARGC1A被选为PPAR -γ绑定域和317、351、477和501个氨基酸的交互网站PPAR -γ。ZDOCK使用快速傅里叶变换算法对一个有效的全球3 d网格上的对接。ZDOCK也使用形状互补的组合,静电,潜力和统计得分停靠复杂(55]。

2.4。分子动力学模拟

2.4.1。MD模拟

本研究使用的基本工具执行GROMACS [56]。MDS进行GROMACS中外的并行版本的程序。每一个结构是沉浸在一个dodecahedron-modeled框( , ,和 )238.58纳米³。SPC / E水分子被用来溶剂合物系统。nonbonded切断被设定为10,每5步骤,nonbonded对更新列表。链接模式应用于约束所有的氢键和运动方程积分(57]。MDS的PPARGC1A开始通过与溶解在1000步的能量最小化dodecahedron-shaped水笼1蛋白质边缘之间的距离与笼子边缘。系统通过添加15 NA离子中和了。分子动力学模拟在300 k(生理温度), 使用GROMACS 4.6.5 (http://www.gromacs.org/),GROMOS53a6力场。MDS运行之前,结构获得了300 K的温度和恒定体积和温度下平衡在100 ps (NVT)。接下来,系统切换到持续的压力和温度为100 ps (NPT)和平衡。所有的周期性边界条件函数进行了使用跨跃算法2 fs时间步,每500步,结构快照是刷新56]。50 ns MD模拟和本机PPARGC1A Gly482Ser变体 是单独步骤完成。截止半径protein-solvent分子内氢键是0.3海里。

2.4.2。分子动力学轨迹分析

Gly482Ser变体和野生型蛋白的结构偏差分析等均方根偏差(RMSD)、均方根波动(RMSF),溶剂可及表面区域,回转半径,氢键,以及蛋白质的二级结构(DSSP)是计算使用g_rmsd g_rmsf, g_sasa, g_gyrate, g_hbond, do_dssp GROMACS包的内置函数。恩典软件被用来绘制图表(http://plasma-gate.weizmann.ac.il/Grace/)[58]。

2.5。必不可少的动力

基本动力学,即主成分分析(PCA),可以显示的集体原子运动GROMACS野生型和Gly482Ser变异蛋白的工具(59]。主成分分析是计算使用g_covar和g_anaeig GROMACS包的内置函数。PCA是一个标准的协议特征的特征向量和投影在第一PC1 PC2 [60]。

3所示。结果

3.1。蛋白质建模,建模评估和替代g PPARGC1A爵士在482位置

使用I-TASSER给5个模型建模。模型3 c分数最高的被选作进一步的研究。建模评估模型3×VADAR服务器显示94%的氨基酸的建模结构在允许的区域(图1),也就是说,该模型适用于进一步的研究。氨基酸替换也使用浦发银行查看器。在下一步中,Gly482Ser多态性的影响在结构和功能上的PPARGC1A展出了SNP的工具。

3.2。稳定性预测与SNP工具

这是证明大部分的疾病有关的多态性对蛋白质稳定性有显著影响。我们使用了八个不同的计算预测工具基于不同的算法来计算的影响Gly482Ser PPARGC1A结构和功能上的变体。蛋白质的稳定性往往改变了snp。I-Mutant2.0和MUpro报道,Gly482Ser变异减少稳定,同时提供DDG值(表1)。黑豹报道,Gly482Ser变异可能是有害的。结果从CUPSAT二重唱,DynaMut, mCSM,长效磺胺显示不稳定的影响(表Gly482Ser变体1)。DGG CUPSAT和豹没有提供。在下一步中,我们研究了PPARGC1A的交互效应的变体。

3.3。蛋白质分子对接

我们进行分子对接使用免费ZDOCK在线服务器,预测蛋白质复合物基于刚体对接程序。我们观察到ZDOCK得分1847.281本地PPARGC1A蛋白质相互作用的PPAR -γ蛋白质与变体Gly482Ser互动得分为1663.332分。这一发现进一步加强我们的理论,SNP Gly482Ser有害影响的结构和功能属性PPARGC1A蛋白质。在下一步,我们模拟了Gly482Ser变体和本地探索蛋白质构象变化和Gly482Ser变异稳定相比,本机的蛋白质。

3.4。MD模拟

MDS已经广泛应用于探索结构的有害后果预测单核苷酸多态性。从上面的分析获得的结果促使我们进行进一步探索的动态行为Gly482Ser变体和本机蛋白质。我们分析了均方根偏差(RMSD)、均方根波动(RMSF)、回转半径(Rg),溶剂可及表面区域(莎莎)、氢键(NH),二级结构变化(DSSP Gly482Ser变体和本机之间的蛋白质)。RMSD密谋检查本机的稳定蛋白质比较它与变异蛋白的稳定性(61年]。Cαrmsd也是一项重要的起源来计算蛋白质系统[62年]。RMSD WT和Gly482Ser变体从0.26增加到1.47 nm 8 ns,最后,两个情节接近在一起。最后RMSD值到达1.48 nm WT Gly482Ser变体和1.36 nm,和RMSD Gly482Ser变体的情节比WT(图更加平衡2(一个))。这种变体的灵活性降低PPARGC1A蛋白质和灵活性比WT。Cα-RMSF策划分析本机蛋白质灵活性和比较它与Gly482Ser变异蛋白的灵活性(61年)(图2 (b))。

Rg结构压实水平的指标,即。,the polypeptide is unfolded or folded, causing it to gain and lose intramolecular H-bonds [63年]。能力、形状和整体PPARGC1A的折叠结构在不同时间点在轨迹中可以看到Rg的阴谋。结果显示的更紧凑的结构Gly482Ser变体与3.47海里,但WT的Rg值为3.58 nm(图3(一个))。溶剂可达表面积(SASA)监控所有模拟测量疏水核心的密实度。WT的莎莎值是243海里²和Gly482Ser变体是237海里²。不同的是不可以忽略不计。Gly482Ser变种solvent-accessible表面积相比减少了WT(图也有一个更紧凑的结构3 (b))。氢键维持蛋白质的构象(63年]。氢键的数量被计算为521 WT - 571 Gly482Ser变体。氢绑定Gly482Ser变体已经高于WT(图3 (c)),这表明更多的分子内H-bonds可能导致更多的刚性结构。

附加信息的灵活性Gly482Ser PPARGC1A变异是通过分析二级结构的变化的时间进程本机和Gly482Ser变体在50 ns MDS使用DSSP程序(图4)。Gly482Ser变体有更多的二级结构和倾向于有一个守恒的二级结构。Gly482Ser变异显示增加了β表和线圈和减少WT,改变降低灵活性(表2)。这表明PPARGC1A由于多态性观察到的变化更相关的结构性变化。

3.5。必不可少的动力

Gly482Ser变体和本地的动态蛋白质是通过主成分分析(PCA) (64年]。的投影轨迹的Gly482Ser变体和本地蛋白质在分子动态模拟的相空间的前两个主成分(PC1 PC2)在300 K是绘制在图5。它预测的大规模集体运动Gly482Ser变体和本地的PPARGC1A蛋白质。PCA分析表明,由于突变、结构动力学变化。情节在图5(一个)清楚地表明,相对于本机,Gly482Ser变体在相空间占用更少的空间,本机占据了更多的空间。第一个50选择特征向量来计算协同运动(图5 (b))。得到了特征值的协方差矩阵的对角化原子波动。这些结果验证本机的整体提高灵活性Gly482Ser变体。我们得出结论,导致刚度Gly482Ser变体。PCA分析结果同意分子对接和MDS的结果。

4所示。讨论

PGC-1α有很多功能的转录辅激活PPAR -γ如调节脂质和能量代谢65年]。一些研究关于PGC-1α表明PGC-1超表达α减少活性氧簇(ROS)的积累,减少细胞凋亡。它具有保护作用在氧化应激连接在转录水平的upregulation PGC-1线粒体的抗氧化防御系统α。PGC-1α也调节脂类和碳水化合物的新陈代谢和平衡消费和储存的能量(6]。这种蛋白质不足会增加脂肪生成和肝脏脂肪变性。PGC-1α和PPAR -α也相互作用。PPAR -α调节脂肪酸氧化的禁食。这种蛋白主要表达于肝脏(65年]。据报道,在2型糖尿病胰岛素抵抗患者,PGC-1α响应基因表达下调(66年]。在帕蒂等的调查糖尿病墨西哥裔美国人,有一个2型糖尿病胰岛素抵抗之间的相关性,减少PGC-1α在骨骼肌67年]。

nsSNPs snp可能改变蛋白质的构象和功能并导致致病性表型。在所有PPARGC1A多态性,Gly482Ser变种被研究最多的(68年]。其相关性type2糖尿病的风险在许多研究报道。我们进行了叠加Gly482Ser变体PPARGC1A和野生型使用UCSF嵌合体工具69年]探索Gly482Ser变体PPARGC1A结构的影响。我们获得了0.633表示时,显示Gly482Ser变体PPARGC1A结构有显著的影响(图6)。

这种多态性可能引发2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝和CAD的发病机理通过改变PGC-1α与其他转录因子相互作用,影响氧化应激和脂质代谢6,70年]。它也表明Gly482Ser多态性与胰岛素抵抗的风险增加相关,肥胖和2型糖尿病20.,70年,71年]。在一项研究中,莱和他的同事们调查PPARGC1A变化之间的联系,包括Gly482Ser、DNA损伤、糖尿病和心血管疾病。他们的研究表明,PPARGC1A变体与DNA损害和这些疾病具有显著的联系(72年]。在另一项研究中,Yongsakulchai等人建议PPAR -的结合γC1431T, PGC-1αGly482Ser, LXRα−115 g / A多态性增加冠心病的风险,预测冠状动脉粥样硬化的严重程度(73年]。我们研究了体外Gly482Ser多态性对非酒精性脂肪肝和CAD的发病机理的影响2型糖尿病患者中的两个我们的先前的研究26,27]。

在目前的研究中,我们使用SNP预测工具,发现PPARGC1A Gly482Ser变异导致不稳定。蛋白质分子对接显示本机ZDOCK得分高于变异,表明g的替换Ser扰乱PPARGC1A和PPAR -之间的互动γ蛋白质的稳定,导致疾病和恶化。明显的不稳定性和损失大多是在RMSF灵活性,RMSD,和莎莎情节伴随着大量的分子内NH债券Gly482Ser相比,本机PPARGC1A,和增加β表和线圈和减少DSSP Gly482Ser变体的阴谋。

我们还发现一个相对较低的Rg值,同事与减少Gly482Ser变异蛋白的稳定性。这些结果也符合分子内H-bonds和DSSP的结果。更多的分子内NH债券Gly482Ser变体结构可以帮助其刚性和刚性的。这可能是由于守恒的二级结构的变异影响蛋白质折叠和可能破坏结构蛋白质的构象和催化功能结构,以及诱导2型糖尿病和非酒精性脂肪肝和CAD。因此,我们建议Gly482Ser变体对蛋白质功能产生重大影响。

本研究通过分析PCA的进一步扩展和本地Gly482Ser变体。进行PCA分析理解集体残余Gly482Ser变体和本地的运动。我们观察到不同构象的变化运动的Cα原子的Gly482Ser变体与野生型相比。这可能显著影响结构的蛋白质构象也会影响PPARGC1A蛋白质的功能。因为这些多态性增加了PPARGC1A结构的刚性,Gly482Ser多态性有关键的破坏性影响蛋白质功能和结构取向。这引用实验数据支持的预测是26,27),这项研究的结果将帮助湿实验室人员扩大对PPARGC1A有效的治疗方法。

5。结论

目前的研究是深入计算研究的genotype-phenotype协会有害Gly482Ser PPARGC1A变体。我们提供的证据破坏PPARGC1A蛋白质构象变化在诱导变异表型有显著的作用。我们表明,Gly482Ser变体PPARGC1A蛋白质可能产生变异表型效应,对结构产生重大影响PPARGC1A蛋白质的构象。

蛋白质的稳定性需要它的正确功能(13,74年- - - - - -77年]。稳定性预测工具减少/撼动了PPARGC1A发现这个变体。分子对接和分子动力学模拟表明Gly482Ser变体有有害影响PPARGC1A的结构和功能属性,导致PPARGC1A功能和结构改变。分析强调了不同的动力学PPARGC1A变体。蛋白质的动力学是依赖于结构的灵活性PPARGC1A [78年),和H-bonds稳定蛋白质结构是必不可少的79年]。所有医学结果显示Gly482Ser变体结构密实度的增加。PCA分析还表明,由于突变,改变原来的几何结构。这可能产生重大影响的结构性PPARGC1A蛋白质的构象,从而导致蛋白质功能的丧失。这表明Gly482Ser变异蛋白质比本机更紧凑或刚性,这可能导致减少PPARGC1A表达式相关疾病患者。由于Gly482Ser变体,结构变得更加严格和紧凑的同时,它必须履行本机函数保持适当的几何构象的蛋白质。这项研究的结果说明在PPARGC1A Gly482Ser多态性的作用,并可能提供有用的信息设计的PPARGC1A variant-based治疗策略对CAD、非酒精性脂肪肝,2型糖尿病,肥胖,高血压,代谢疾病。

数据可用性

我们国家在研究数据可用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由国家基因工程和生物技术研究所。

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