利用分子动力学模拟探讨泛激动剂Chiglitazar对人过氧化物酶体增殖物激活受体的完全和部分激活

摘要

Chiglitazar是一种很有前途的新一代胰岛素增敏剂，对治疗2型糖尿病(T2DM)具有低逆转效应，并已显示出对人过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的非选择性泛激动剂活性(即PPAR完全激活)γ和PPAR的部分激活α和PPARβ/δ）.然而，它与ppar没有高分辨率的复杂结构，其具体的相互作用和激活机制尚不清楚。在这项研究中，我们将chiglitazar连接到三种hPPAR亚型的实验解析晶体结构，PPARα, PPARβ/δ, PPARγ，其次是3μS每个系统的分子动力学模拟。我们的mm-gbsa结合能量计算显示，赤曲菌最有利地与HPPAR结合γ(-144.6 kcal/mol），然后是hPPARα(-138.0 kcal/mol)和hPPARβ(-135.9 kcal/mol)，其顺序与实验数据一致。通过残基分解MM-GBSA结合能，利用二维相互作用图，对每个复杂体系中涉及到chiglitazar结合的关键残基进行了识别和表征。此外，我们详细的动力学分析支持，螺旋12的构象和动力学在决定不同类型配体的活性(例如，完全激动剂和部分激动剂)中起着关键作用。部分激动剂可以采用更线性的构象并具有较低的灵活性，而不是完全按照激动剂与拮抗剂构象的方向弯曲。我们的发现可能有助于新一代药物的进一步发展。

1.介绍

1999年，世界卫生组织估计，到2025年，大约有3亿人将患有糖尿病。然而，2014年，世界卫生组织报告称，全球有4.22亿人患有糖尿病，比预计的1.22亿人多出了11年。这一统计数据强调了对II型糖尿病(T2DM)进行有效治疗的持续和关键需求[1.–3.]．

人过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)属于核激素受体亚家族，作为配体激活的转录因子调节多种生物过程，包括糖代谢、脂蛋白代谢和免疫反应[4.–6.]．ppar的配体结合域(ligand-binding domain, LBD)与类维生素a X受体(retinoid X receptor, RXR)形成异源二聚体，并结合靶基因调控区域的特定DNA序列，调节其转录(图)S1）.当配体结合时，PPAR LBD发生构象变化，促进辅激活因子的招募，如核受体辅激活因子2 (NCOA2)。然而，PPAR LBD完全激活和部分激活的确切机制仍有待充分理解，尽管过去已经进行了充分的研究。PPAR完全激动剂的一个常见概念是，激活机制主要通过稳定螺旋12发生[7.]然而，大量研究表明，对于完全激动剂和部分激动剂，受体的激活不仅依赖于螺旋12的稳定，而且与螺旋3、4、6、7和11以及β区域的相互作用也起作用[8.–13]研究还表明，PPAR激动剂可以采用多种结合姿势[9,14]这表明，对于所有PPAR激动剂来说，一个真正了解的机制是不可行的，需要一个详细的结合模式来充分了解受体的独特激活机制。

HPPAR分为三个不同的亚型：PPARα（NR1C1），PPARβ/δ(NR2C2)和PPARγ(NR3C3)(图1.)，它们在表达和生物功能上都是独立的。PPARα在脂质和葡萄糖代谢中起重要作用[6.,15–20.), PPARβ/δ是能量代谢的重要组成部分[21]，及PPARγ在脂肪细胞分化和敏感性、细胞周期调节、炎症甚至免疫反应方面具有多种含义[6.,15–18,20.,22–24]噻唑烷二酮类（TZD）、罗格列酮（文迪雅）和吡格列酮（Actos）是PPAR的选择性全激动剂γ受体，曾经是治疗T2DM的常用方法。服用tzd作为胰岛素增敏剂,改善血糖控制,但现在已经成为“Nonformulary口服选项,患者的首选药物,但可以被认为是在高低血糖风险成本是一个问题”,因为研究表明这些药物肝毒性,增加心血管风险失败,心肌梗塞,膀胱癌风险增加，体重增加[6.,25–32]．尽管当前药物的不良反应,开发新的PPAR激动剂仍然是极大的兴趣,因为这类药物的独特和有前途的特性,包括直接针对胰岛素抵抗的能力和提供更持久的血糖(糖化血红蛋白)控制相比其他抗糖尿病的药物(33].为了减少反向效应，考虑了以PPAR受体为靶点的替代方法，包括部分PPARγ激动剂[34–44]，多价合作PPARα/γ双重激动剂[28,31,40,45–58]，及PPARα/β/γpan-agonists [30.,35,59–65]．

奇格列塔扎（图2.)，由深圳市晶屏生物科技有限公司发现和合成，最近已在中国完成三期临床试验。Chiglitazar是一种非tzd胰岛素增敏剂，被描述为三种PPAR受体亚型的非选择性泛激动剂，显示对PPAR起作用α, PPARβ/δ, PPARγ具有EC的子类型₅₀值为1.2、1.7和0.08μ米,分别33,66,67]．随着时间的推移，对奇格列扎尔活性的研究取得了显著进展。最初考虑将chiglitazar作为PPARα/γ双激动剂2006年，Li及其同事确定，除了改善胰岛素和糖耐量外，奇格列他唑对脂质内稳态的治疗作用与罗格列酮使用的机制不同，并表明正是这种区别将减少与选择性PPAR相关的多种风险因素γ完整的受体激动剂(67]．He和同事在2012年进行的进一步研究证明了chiglitazar在每个PPAR上的转化活性α, PPARβ/δ, PPARγ将chiglitazar重新分类为PPAR泛激动剂。他和同事们通过对比研究了基格列扎和罗格列酮在体内和体外的活性，强调了使用基格列扎观察到的不同效果;更安全的心脏状况和没有观察到心脏或体重增加也提供了证据，支持降低副作用的风险[66]．Pan和同事在2017年的研究通过与两种TZD药物罗格列酮和吡格列酮的比较，进一步支持了奇格列泽的离散机制的好处。在他们的研究中，Pan和同事们将chiglitazar的相互作用描述为PPAR的完全激活γ，与胰岛素相关抗性基因表达有关，并与PPAR的部分激活有关α和PPARβ/δ这允许葡萄糖和脂肪酸摄取之间的平衡积极影响胰岛素抵抗和肥胖症的其他机制[33]因此，目前的理解是chiglitazar与三种PPAR亚型的独特相互作用将显示出比先前上市的T2DM药物更高的疗效和更少的长期副作用。尽管chiglitazar很有希望，但关于完全和部分激活机制以及相互作用和结合机制的分子细节仍然难以捉摸。例如，Pan及其同事的分子对接数据表明，奇格列他扎尔和两种TZD药物与PPAR的结合方式不同γ[33]罗格列酮和吡格列酮与PPAR形成氢键γTyr473、chiglitazar则与Ser289和Glu343形成氢键。为了验证不同的结合模式，我们对Tyr473Asp、Ser289Ala和Glu343Ala三个点突变进行了研究。出乎意料的是，Tyr473Asp显著降低了基格列泽、罗格列酮和吡格列酮的交易活性[33]．在其他两个点突变中，只有Ser289Ala减弱了与罗格列酮和吡格列酮不同的齐格列泽的反式活性。显然，分子对接数据并不能完全解释chiglitazar与PPAR之间的结合相互作用γ．

通过使用计算方法，研究人员研究了PPAR受体上的蛋白质-配体相互作用，成功地在分子水平上提供了经实验验证的详细结构信息，并确定了大量PPAR激动剂[8.,22,36,38,63,68–80]．这些包括与分子建模的虚拟筛选结合的数字研究[64,69，分子对接[36]、分子动力学模拟[81]，以及体外试验[38,68]此外，Ricci及其同事成功地使用了动态网络模型结合主成分分析来确定PPAR的变构途径γ-rxr.α核受体复合体[78]然而，如果没有实验上解决的与PPAR受体结合的chiglitazar晶体结构，则无法阐明详细的结合模式以及结构和动力学特性。为了解决这一问题，我们在研究中使用了分子对接和分子动力学模拟来确定详细的结构和动力学信息在分子水平上表征chiglitazar与PPAR复合物的相互作用α, PPARβ/δ, PPARγ受体。Through visual inspection of structural clustering analysis, decomposition of the MM-GBSA binding energy by residue, and use of two-dimensional interaction diagrams, key residues involved in the binding of chiglitazar were identified and characterized for each complex system, supporting chiglitazar’s activity as a pan-agonist and providing dynamic details to describe the underlying mechanism for fully activating PPARγ部分激活PPARα和PPARβ．

2.材料和方法

2.1.蛋白质制备和受体网格生成

hPPAR的晶体结构α（PDB ID：3VI8），HPPARβ(PDB ID: 3TKM)和hPPARγ（PDB ID:2PRG）受体亚型从蛋白质数据库网站获得。这些受体的序列比对如图所示1.．在图1.使用PPAR对序列进行比对γ作为参考，每个不同的残基根据侧链化学染色，其中红色表示残基D和E(酸性和亲水性);蓝色表示残基R, K和H(碱性和亲水性);绿色代表残基G, A, V, I, L和M(中性，疏水性，脂肪族);橙色表示残基F、Y和W(中性、疏水和芳香);青色代表残基S, T, N和Q(中性和亲水性);黄色为残基C(伯硫醇);深灰色为残基P(亚胺酸)。

使用在Maestro 10.2中实现的蛋白质制备向导[82]，通过以下修饰制备蛋白质:加入氢和缺失侧链，删除5Å以上的水分子，并在pH 7.0下对蛋白质进行优化。对于hPPARγ，只使用A链。利用OPLS3力场，优化后的蛋白质进行了抑制最小化，以放松蛋白质结构[83]．生成每个PPAR的受体网格α, PPARβ/δ, PPARγ，以晶体配体的质心作为活性位点[83].每个受体网格使用默认范德华比例因子1和部分电荷截止值0.25生成。

2．2.配体的准备

所有配体(齐格列泽、罗格列酮、吡格列酮和hy -14643)的二维结构均从PubChem网站下载。三维配体结构采用Maestro Elements 2.2在Maestro 10.2软件中实现。电离/互变异构态产生于 使用EPIK，它使用精炼的Hammett和Taft方法[83].选择了最低的电离/互变异构态。配体结构通过限制最小化而松弛。

2.3.配体对接

GLIDE XP对接提供了全面和系统的搜索药物复合物最有利的配体受体构象。标准滑动码头用于将每个晶体配体停靠到其各自的受体网格（3Vi8（HPPAR）中α), 3 tkm (hPPARβ)，和2PRG（hPPAR）γ))在默认参数下使用Glide XP评分功能[84,85].按照相同的方案，将制备的chiglitazar对接到每个受体上，然后使用额外的诱导贴合对接方案来优化对接姿势。chiglitazar诱导贴合对接的结果和初始晶体结构如图所示3.．

２.４.分子动力学模拟设置和生产运行

利用所制备的受体-配体配合物，建立了6个分子动力学模拟系统:与PPAR配合物中的晶体配体α, PPARβ, PPARγ和齐格列他唑与PPAR的复合物α, PPARβ, PPARγ．使用具有10Å水缓冲液的SPC水模型，将每个系统溶解在矫形水箱中[86]．来中和系统，娜⁺以0.15的盐浓度添加离子 我是NaCl。在每个体系成功溶解后，OPLS3力场[83]表示受体-配体复合物。

对于每个系统，Desmond仿真包都遵循了默认的松弛协议[87]。在我们早期的工作之后，会有详细的放松程序[88–90]．在放松步骤之后，每个系统进行了三次独立的1000纳秒的生产运行，导致每个系统总共3000纳秒。

2.5.模拟的收敛性

为了检验仿真系统的收敛性，确定复杂系统是否达到稳态，Cα使用系统所有三种模拟运行的平均值产生（蛋白质）和配体RMSD（图4.和图S2）.从RMSD图可以看出，仿真系统在500 ns左右达到稳态;因此，最后500纳秒被用于后续分析。

2.6。仿真交互图(SID)分析

Desmond的SID工具用于分析每个模拟系统中蛋白质和配体之间的相互作用。我们还包括了2D交互图(图5.)，二级结构改变（图6.)、蛋白质和配体均方根波动(RMSF)(图7.–9)、蛋白质-配体接触(图S5)和扭转角剖面(图中六）.利用模拟运行的组合轨迹生成蛋白质和配体RMSF、2D相互作用图、二级结构图、扭转角图和2D相互作用剖面。

2.7。聚类分析

在Desmond中实现的轨迹聚类工具[91]，将每个系统仿真周期的复杂结构基于结构相似性进行分组。采用平均连接法进行分层聚类时，合并距离截止值设为2.5 Å [91]。结构族中邻域数最多的结构（质心结构）用于表示结构族。这些质心结构（>1%的总结构总体）如图所示10．为了进一步分析，我们在每个系统的组合轨迹上重复我们的聚类分析技术(图)S4）.

2.8.结合能计算

计算了每个系统组合轨迹最后200纳秒的分子力学通用玻恩表面积（MM-GBSA）结合能（表1）1.）.在计算过程中，使用OPLS3力场、VSGB 2.0溶剂化模型和默认的Prime协议分别最小化受体、配体和受体-配体配合物，使用总束缚自由能方程: ．库仑+氢键+国标溶剂化+范德华+ - 包装+自接触+亲脂性）进一步合并为以下三组，以提供对结合过程的更深入了解： , ,和( 和 ）.

2.9。正常模式分析

组合轨迹用于VMD正常模式向导[92]生成前5个模式的主成分分析(PCA)，并生成其相关的均方根波动图(图S7-S8）.反转网络模型使用anm2.1 webserver生成[93]．

2.10.动态网络模型

利用每个系统的组合轨迹生成一个动态网络模型，定义为由边连接的节点集合，[94–98]使用NetworkView插件[94]在VMD [99]．对于每个系统，我们生成一个联系人映射(图11（a））在凹陷之间添加边缘，其重原子在4.5埃的截止值为4.5埃的至少75％的MD模拟时间内。早期的研究表明，截止参数对网络属性的影响是轻微的[One hundred.]．在这个接触图中，边缘距离是由两两相关得到的[94]使用程序Carma[101，它定义了信息在给定边缘之间传递的概率，公式如下:

在两两相关方程中( ),这个词是用来定义节点的原子位置。”, 表示原子在两个不同时间的位置变化。使用动态网络模型中的成对相关数据，对边缘进行加权( )在两个节点之间和使用以下计算: ．边的权值表示信息在两个节点之间通过边传递的概率;因此，较厚的边代表较高的信息传递概率。

然后，每个网络进一步分组为子网络，称为社区，这些子网络基于彼此之间连接更强、更频繁的节点组。这是通过对原始网络应用Girvan-Newman算法实现的[102]．还确定了连接社区与其他社区的关键节点(图)12）.

3.结果

3.1. 对接显示，与晶体结构相比，Chiglitazar的结合姿势存在细微差异

对于PPAR，受体亚型（PPAR）中有几个结构特征是保守的α, PPARβ, PPARγ)，包括活化功能1 (AF-1)、DNA结合域(DBD)、活化功能2 (AF-2)和配体结合域(LBD) [58,103,104，其序列比对如图所示1.显示出三种亚型之间65%的同源性[15,27,104]．基于目前对chiglitazar对各受体亚型LBD活性的实验认识，我们使用了以下受体(表)S1)：PPAR的部分激动剂（APHM13）系统α(pdb id: 3vi8) [105] PPAR的部分激动剂（GW0742）系统β(pdb id: 3tkm) [106]和PPAR的全激动剂（罗格列酮）系统γ（PDB ID:2PRG）[107]．为了验证对接协议，晶体配体成功对接回各自的受体，与原始晶体姿态重叠良好(数据未显示)。使用相同的Glide XP对接协议和诱导配合对接协议，我们将chiglitazar对接到每个PPAR中α, PPARβ, PPARγ并比较了chiglitazar与晶体配体的结合（图3.）.尽管在奇格列泽和晶体配体之间观察到结合姿势的细微差异，但总体上的一致为本研究中使用的对接过程提供了额外的验证。

３．２．MD模拟

我们使用了来自三个独立仿真轨迹的组合轨迹进行MD分析。蛋白-配体RMSD图(图4.)结果表明，在整个模拟过程中，蛋白质和配体都保持稳定αPPAR的应用α在整个模拟周期内，chiglitazar的偏差逐渐增加，而chiglitazar与PPAR相结合α，经历了更显著的偏差，直到大约300 ns平均值约为1.25 Å过去750年 不适用于PPARβCα经历了逐渐增加的偏差，直到~600 ns，在模拟周期的剩余时间内，偏差保持在~2 Å;chiglitazar与PPAR的配合物β，在整个轨迹长度上仅观察到较小的偏差，保持在~1.5 Å。PPARγ' s Cα在500 ns左右时，偏差逐渐增大，偏差维持在~2.6 Å;chiglitazar与PPAR复合γ在整个模拟期间显示出非常小的偏差，保持约1.4的偏差 除此之外，PPAR模拟晶体系统的RMSDα, PPARβ, PPARγ如图所示S2，并且晶体复合物结构在MD模拟中得到了很好的保持。由诱导拟合绑定和MD模拟得到的chiglitazar的绑定姿势如支持图所示S3并且显示了每个系统中奇格列他唑位置的微小变化。

３．３．MM-GBSA结合能计算预测PPARγ最积极的是PPAR吗α和PPARβ

MM-GBSA的结合能计算1.)表明，chiglitazar与PPAR结合最有利γ(-144.6 kcal/mol），然后与PPAR发生类似的结合作用α(-138.0 kcal/mol）和PPARβ(-135.9千卡/mol)，其中PPARγ与chiglitazar的结合比与PPAR的结合更强烈α为6.6千卡/摩尔和PPARβ8.7千卡每摩尔。Van der Waals相互作用对PPAR的结合贡献最大γ(-87.9千卡每摩尔),PPARα(-82.9千卡/摩尔)和PPARβ(-76.4 然而，亲脂性项对chiglitazar与PPAR的结合也有很大贡献γ(-71.3千卡每摩尔),PPARα(-67.5 kcal/mol）和PPARβ(-71.9 kcal/mol）。

3.4.聚类分析确定了每个复杂系统的主要绑定姿势

中描述的材料和方法，利用组合轨迹的结构聚类识别每个复杂系统的主要绑定位姿[91，其中最丰富的结构被用来表示结构族(图10）.组合轨迹的聚类(图S4)揭示了PPAR的三个主要集群α(48.9%， 31.9%和18.1%)，两组为PPARβ(98.8%和1.09%)，一个聚类为PPARγ(100%)。对受体复合物的叠加和检查表明，尽管受体本身有很好的重叠，但chiglitazar在每个受体复合物中的位置揭示了微妙的差异，这可能是导致系统之间结合能差异的原因。Chiglitazar与两种PPAR复合物γ和PPARα在定位时，咔唑侧链包裹在螺旋3的左侧(本研究使用的观点是各自的)，而在PPARβ体系中，chiglitazar将4-氟二苯甲酮侧链置于螺旋3左侧。chiglitazar的咔唑侧链与PPAR中螺旋3,7和11的相互作用增强γ和PPARα而PPARβ构象允许在结合袋(H6, H7和H2)的右下区域有最小的相互作用潜力 ）.

3.5。二维蛋白质 - 配体相互作用图揭示了Chiglitazar与PPAR结合的关键残留物α, PPARβ, PPARγ

在2小时内与奇格列他唑保持相互作用的关键残基 使用Desmond模拟相互作用图，至少有30%的模拟期被确定参与chiglitazar与每个受体亚型的结合（图5.）.

对于PPARα，主要的相互作用为Tyr334与chiglitazar位置4的氧之间的疏水相互作用，模拟周期的97%为Tyr334与chiglitazar位置4的氧之间的疏水相互作用，模拟周期的56%为始于位置30的芳香环之间的疏水相互作用(见图)9通过与水的相互作用，Gly335在39%的模拟期内保持与chiglitazar的相互作用，Lys358在38%的模拟期内保持与chiglitazar的相互作用。在67%的模拟期内，位置5处的氧与位置7处附着在氮上的氢之间也发生氢键。Hyd嗜酸性相互作用在chiglitazar的结合中也起着关键作用，其中残基Cys275、Cys276、Tyr314、Leu321和Val332都与chiglitazar相互作用至少30%的模拟期。

对于PPARβ，关键的相互作用残基是Lys331，它与位置3和位置4的氧相互作用分别占模拟运行时间的34%和50%，同时还与位置3的氧通过水相互作用，占模拟运行时间的39%。His413在34%的模拟周期内与位置4的氧相互作用，并与位置30的芳香环保持疏水相互作用。5号位置的氧和7号位置的氮上的氢之间也发生氢键，这种情况持续了30%的模拟时间。此外，Cys249和Val305与咔唑侧链保持了至少30%的疏水相互作用。

对于PPARγ，Glu343在模拟期的83%与位置4处的氧相互作用，通过与水的相互作用，Lys265也在模拟期的30%与位置4处的氧相互作用。Lys367在模拟期的42%与咔唑侧链的吡咯核直接相互作用，在46%的模拟期内与其中一个芳环直接相互作用在模拟期的30%内，位置5处的氧和位置7处附着在氮上的氢之间也发生氢键。此外，Ile431、Leu330和Phe282在模拟期的至少30%内与chiglitazar保持疏水相互作用。此外，图S5提供了一个直方图，总结了组合轨迹系统中每个主要残差相互作用的类型和分数。

3.6。二级结构分析揭示螺旋2,2的差异 ,3 5和11之间的系统

二次结构分析(图6.)表示组合弹道分析的剩余指标和二级结构元素丰度的百分比。SSE的变化表现为跨膜区域的倾斜和反射弯曲。黑色箭头用来表示系统之间二级结构的主要差异。PPAR.α复合物不同于两种PPARβ和PPARγ螺旋是2,2 ,和11所示。PPAR.β复合物不同于两种PPARα和PPARγ螺旋3,5,12和PPARγ复合物不同于两种PPARα和PPARβ在螺旋2六,。

3.7。蛋白Cα根均方波动证实了PPAR的整体稳定性α, PPARβ, PPARγ

总体而言，蛋白质RMSF(图7.)进行比较。每个系统的均方根密度相对较低。最显著的差异是在PPAR受体的前60个残基内α显示残留物20至40周围略大的波动和50至60.每个系统的最后60个残基存在小波动，其可以对应于终端螺旋12的移动。然而，在螺旋11之间也观察到差异系统。通过螺旋分解的RMSF在支持文档中呈现（表S2）.

3.8.Chiglitazar与每种受体亚型复合物的蛋白质均方根波动与每种PPAR的晶体系统相当α, PPARβ, PPARγ

为了更好地了解chiglitazar的相对波动，与已知的完全和部分激动剂相比，我们将我们的组合MD模拟运行的RMSF与每个PPAR晶体配体系统的模拟运行进行了比较α, PPARβ, PPARγ（图8.）.对于PPARα与部分激动剂(APHM13)相比，chiglitazar显示出类似的波动。chiglitazar的均方根密度和PPAR的结晶体系β使用部分激动剂（GW0742）与chiglitazar具有很强的可比性，在2与晶体系统相比的螺旋。用于PPARγ，与含有完整激动剂(罗格列酮)的晶体系统相比，总体上有略高的波动。具体来说，在三种亚型中，PPARγ与晶体系统相比，显示了螺旋12的最高波动。

3.9。Chiglitazar与PPAR配合物的配体均方根波动α, PPARβ, PPARγ显示小波动

波动最大(图9)为~2.25 Åγ在第18位左右，chiglitazar的整体波动在组合轨迹中保持最小。chiglitazar的整体配体RMSF与PPAR非常相似α和PPARγ系统,PPARγ经验值约为0.25 Å平均波动较大。PPARβ配合物显示最低的配体RMSF，平均为1 Å.此外，与PPAR复合物中的奇格列他唑溶剂接触较少β可能解释了与PPAR相比所观察到的较低配体RMSFα和PPARγ．

3.10.配体的扭转角分布曲线揭示了Chiglitazar与PPAR复合物中主要结合姿势的关键差异α, PPARβ, PPARγ

配体的扭转角分布曲线（图中六)表现出PPAR的差异β与PPAR相比α和PPARγ符合PPARβ具有与PPAR的可比姿态完全不同的主要绑定姿态α和PPARγ.最显著的是PPARβ与PPAR不同α和PPARγ在靠近咔唑侧链的两个键上(用紫色和棕色表示)，以及连接31位羧酸的角度(深绿色)和连接32位芳香环的角度(浅绿色)。

3.11. 动态网络模型揭示了PPAR整体连通性的关键特征α, PPARβ, PPARγ

对于每个PPARα, PPARβ, PPARγ【答案】Cα剩余物用于生成未加权网络模型（图11(a))其中边连接两个残差，这两个残差在4.5 Å范围内接触超过模拟周期长度的70%。然后使用相关矩阵对边缘进行量化，使相关性高的残差的边缘变小，相关性低的残差的边缘变大，如图加权网络模型所示(图)11（b） ）。对于每个PPARα, PPARβ, PPARγ，未加权网络具有非常相似的连通性，正如预期的那样，它们具有相似的结构和序列。当查看加权网络时，存在细微的差异；例如，在PPAR中α系统中，相关性最低的区域是欧米茄环；对于PPARγ，这些区域呈螺旋3和4/5；而对于PPARβ，加权网络显示大致相同的边，所以没有观察到显著的相关性。

利用加权网络模型，我们生成了一个群体，这个群体将比其他群体的残基相互作用更频繁、更强的残基组合在一起(图)12）.临界残基也被确定为在不同群落的集体运动中最重要的残基(图)12和桌子S3）.从网络分析来看，最显著的是螺旋12附近的社区PPAR的差异α(残留548 - 462),PPARβ(残留物431-438)和PPARγ（残基467-473）的螺旋12参与了完全不同的群落。具体来说，对于PPARα在美国，螺旋12完全独立于其他社区，但显示出一些关键的边缘，将其通信网络连接到螺旋3的较低部分。对于PPARβ，螺旋12与螺旋3的底部形成一个大的群落，但也与螺旋4有小的联系。然后PPARγ，由螺旋12形成的主要群落包括整个螺旋11。尽管非常相似，但对于关键节点，PPAR的γ与PPAR的节点分布较大相比，是否更集中于绑定口袋周围α和PPARβ．

3.12.PPAR的主成分分析α, PPARβ, PPARγ显示螺旋12的显著差异

组合轨迹的主成分分析计算了每个PPAR整体运动的最低能量模式α, PPARβ, PPARγ（图S7）.最低振动模式，模式1（图13（a）)，在螺旋12处显示出明显的差异，其中两种PPARα和PPARγ从受体向外移动，而PPAR呢β正向受体向上移动。与主成分分析一致，RMSF(图13 (b))，在螺旋12,PPARγ的波动幅度最大，其次是PPARβ然后PPARα．组合轨迹的前五种模式，其中包括两个额外的PCA分析来自我们组合轨迹的最后500个，分为两个250 ns块（图S7)，以及组合轨迹的前5种模式的RMSF图(图S8)在支持文件中提供。

4.讨论

全世界有超过4.2亿人患有糖尿病，迫切需要安全有效的治疗。目前可用的药物噻唑烷二酮类（TZD）是PPARγ全激动剂与危险的副作用有关，包括肝毒性、心血管衰竭风险增加、心肌梗死、膀胱癌风险增加和体重增加γ可能是产生负面副作用的主要原因[64]．尽管如此，新型PPAR激动剂的开发仍然是人们的一大兴趣，因为这类药物具有独特和有前景的特性，比如与其他降糖药相比，能够直接靶向胰岛素抵抗，并提供更持久的血糖(HbA1c)控制[33]．考虑到这一点，使用与PPAR相互作用的非选择性PPAR泛激动剂α, PPARβ, PPARγ平衡激活模式是治疗2型糖尿病的一种有前途的新策略。

Chiglitazar是一种PPAR受体泛激动剂，在这两种药物中都显示了很好的结果体外和在活的有机体内治疗2型糖尿病（T2DM）的实验。目前在第三阶段临床试验中，chiglitazar不会产生其他PPAR选择性药物产生的有害和潜在致命副作用，如心脏毒性。然而，由于chiglitazar与任何PPAR受体亚型的复合物中都没有晶体结构，因此完全理解相关机制所需的详细结构和动力学信息仍然难以捉摸。了解并进一步开发齐格列他唑对PPAR受体的作用机制为进一步扩大新一代T2DM药物提供了独特的机会。为此，我们模拟了chiglitazar与PPAR复合物的结合α, PPARβ, PPARγ利用分子对接;进行分子动力学模拟，分析每个体系的具体结合相互作用，包括主要螺旋和残基;给出了从多轨迹聚类分析中提取的主要绑定位姿;通过MM-GBSA结合能分析，量化了结合相互作用;使用网络模型提供了对综合体的动态洞察;并利用PCA对受体复合物的整体运动进行了表征。

实验表明，奇格列他唑对PPAR有作用α, PPARβ/δ, PPARγ具有EC的子类型₅₀值为1.2、1.7和0.08μ米,分别33,66,67]根据我们的MM-GBSA结合能分析，我们确定结合有利性的相对顺序为PPARγ(-144.6 kcal/mol)，其次为PPARα(-138.0 kcal/mol）和PPARβ(-135.9千卡每摩尔)。我们的相对稳定次序与EC相匹配₅₀并验证了我们计算的准确性。此外，与我们对PPAR的MM-GBSA结合能的计算相比α, PPARβ/δ, PPARγ与晶体配体的配合物(表S1)， chiglitazar的-12.2，-12.6和-43.6 kcal/mol比PPAR更有利于结合α, PPARβ/δ, PPARγ晶体复合物，分别（表1）S4）.组合轨迹的聚类(图S4)揭示了PPAR的三个主要集群α(48.9%， 31.9%和18.1%)，两组为PPARβ(98.8%和1.09%)，一个聚类为PPARγ(100%)。由此，我们观察到chiglitazar在PPAR中的结合姿势是完全不同的β与PPAR相比，该系统可用于对接和MD模拟α和PPARγ．特别是PPARβ体系中，我们观察到chiglitazar的4-氟二苯甲酮侧链缠绕在螺旋3的左侧(本研究使用的观点是各自的)，而不是在两种PPAR中观察到的咔唑侧链α和PPARγ．

Pan和深圳Chipscreen Biosciences Ltd.的同事对罗格列酮、吡格列酮和齐格列他唑与PPAR的复合物进行了分子对接γ基于晶体结构（PDB ID:2PRG，2XKW）[33]．Pan和同事的对接结果表明，chiglitazar和tzd类化合物与PPAR的结合存在差异γ基于chiglitazar没有显示出与Tyr473或His323的氢结合，这是PPAR的关键相互作用γ完全激动剂。相反，Pan和同事的对接发现奇格列他唑的主要相互作用是与Ser289、Arg288和Glu343的相互作用。Pan和同事使用一种反式活性分析方法，使用Tyr473、Ser289和Glu343的序列位点定向突变，用Asp、Ala和Ala替换这些残基，进一步研究了不同的结合姿势，令人意外的是，奇格列他唑的反式作用与罗格列酮和吡格列酮相当，最显著的差异是Ser289突变。尽管奇格列他唑与PPAR对接γ没有显示与Tyr473的氢键相互作用，Tyr473突变后的反式作用减弱，显示了完全激动剂活性的实验证据，这是Pan及其同事基于对接姿势未预期的结果[33]．我们检查了chiglitazar与PPAR的对接结果γ受体（图S9)，这与潘和同事得到的结果非常相似。它还显示了主要的氢键相互作用是与Arg288和Glu343。然而，与基于我们的MD模拟结果生成的2D相互作用图相比，chiglitazar与每个残基Arg288、Tyr473、Ser289和Glu343等相互作用(图)5.和图S5）.因此，我们认为，由于分子对接方法缺乏动力学，chiglitazar与Tyr473之间缺乏相互作用可能是一个缺陷，而更先进的MD模拟能够获得更完整的药物与蛋白质之间的相互作用。假设如此，我们研究中确定的md衍生的结合姿势和主要相互作用有助于解释Pan和同事的意外的完全激动剂反式激活模式，并进一步支持chiglitazar的完全激动剂活性。

与PPAR的已知全部和部分激动剂的晶体结构相比α, PPARβ, PPARγ（图8.)，从我们的联合MD模拟运行中，chiglitazar的均方根密度表现出类似的波动，一些地区的波动略高于其他地区。对于PPARα，在β区有稍高的波动，其中ω环，螺旋2和2螺旋结构的波动比晶体结构略大。这种较大的波动可能是由于在这个口袋里的奇格列泽的共轭侧链更少，与晶体配体相比，它可能经历略弱的范德华稳定。此外，晶体系统波动较小可能是因为chiglitazar的结合位姿稍微靠近螺旋12，而晶体配体稍微靠近beta区域，能够在该区域形成稍强的相互作用。尽管在omega区域观察到的波动有差异，但与晶体系统的比较支持奇格列泽作为PPAR的部分激动剂的作用α. chiglitazar的RMSF和PPAR的晶体系统β是非常可比较的，千禧年在2中显示出略高的波动也支持chiglitazar在PPAR中作为部分激动剂的作用β．对于PPARγ与晶体系统相比，总体波动略高。具体而言，在三种亚型中，PPARγ与晶体系统相比，显示螺旋12的最高波动。通常，较弱的结合配体将显示更高的波动，但也有例外，如Dhankik等人所示[108].尽管在PPAR时chiglitazar的波动较大γ在我们的研究中，它是PPAR的一种更强的粘合剂γ与晶体配体相比，晶体配体是这一例外的另一个例子γ到目前为止，晶体系统确实支持其作为PPAR完全激动剂的活性γ，其中略高的波动可能是由于与晶体系统相比，束缚位姿的差异。

MM-GBSA的残差分解，基于结构对齐。

通过实验结果验证了稳定性的相对顺序，我们开始深入了解chiglitazar完全激活PPAR的相互作用γ但是PPAR的部分激活α和PPARβ．已知hPPAR的三个亚型都有一个大的y形口袋，包括三个子臂(臂I、臂II和臂III) [106]大约1300-1440 Å^3.容纳配体的体积[58]．在这三组中，研究已经确定了PPAR的完全激动剂γ主要占据臂I(螺旋3、5、11和12)，与残基H323、H449和Y473相互作用[109,110]，但也包括Cys285 [64， Ser289和Tyr327 [30.,64,69]，而部分激动剂在臂II中维持主要相互作用（螺旋2 ,3, 6，和7)和III (2, 3, 5，β在我们的研究中，6个报道的关键相互作用残基中有5个对PPAR的最终结合能贡献超过1.0千卡/摩尔γ（表2.)：Cys285（-5.6） kcal/mol），Ser289（-1.9 kcal/mol），His323（-2.6 kcal/mol），Tyr327（-4.7 kcal/mol）和Tyr473（-1.1 kcal/mol）。虽然主要相互作用是在β区的残基Ile 341、Ser342和Glu343之间（总共14.9 kcal/mol），因此占据了结合袋的分支III，三种主要相互作用中的两种与PPAR一致γ获得了完全激动剂(His323和Tyr473)，这已被证明对改变蛋白质构象和招募负责胰岛素敏感性的共激活因子非常重要[44,111].至于PPARα，主要的相互作用也发生在β区的保守残基之间，Val332、Ala333和Tyr334残基对总结合能的贡献为-16.5 kcal/mol。尽管在arm II中的这种相互作用提供了部分激动剂活性的证据，His440(类似于PPAR中的His449)之间的弱结合相互作用γ)和chiglitazar也在该系统中实现。在PPARα体系中，chiglitazar具有与双激动剂muraglitazar相似的结合模式，与螺旋3上的Gln277和Ser280残基形成两个极性相互作用(图3)10(a) I臂中负责激动剂识别的关键残基[112]．Chiglitazar还与11号螺旋上的His440形成额外的pi-pi staking相互作用，与3号螺旋上的Thr279形成氢键，并与I臂上12号螺旋上的Leu460和Tyr464形成疏水相互作用。这对于稳定AF-2螺旋结构和维持蛋白质的活性构象来招募共激活因子非常重要。在PPARβ系统，最有利的结合相互作用是螺旋7的Lys331，然后通过残基Val 305和AlA306与β区域相互作用，促使总共-10.1kcal / mol至最终结合能量。PPAR.β复合物没有实现任何特征性的全激动剂相互作用，这解释了该系统观察到的较低结合能。考虑到所有这些，chiglitazar激活PPAR的能力γ与其他已知的PPAR略有不同γ激动剂，同时仍然保持几个关键的相互作用，这可能是减少负性副作用在临床试验中观察到的负责。

Desmond的模拟相互作用图深入了解了系统之间的结构相似性和差异。从二维相互作用图可以清楚地看出，chiglitazar的咔唑侧链在每个系统中都保持疏水相互作用。特别注意保守残基Lys358、Lys331、，和用于PPAR的Lys367α, PPARβ, PPARγ分别在两份PPAR中α和PPARγ，这个Lys残基参与咔唑侧链周围的疏水相互作用。然而，由于结合姿势的不同，PPARβ配合物显示Lys331与chiglitazar上第3位的氧相互作用。将Lys331的相互作用与残余物分解MM-GBSA进行比较，这种相互作用对总能量的贡献最大（-9.3 kcal/mol），可能是参与PPAR中chiglitazar结合的关键残基β复杂系统。通过对最丰富的绑定姿势进行目视检查，并通过比较二级结构元素，2helix与两种PPAR有根本的不同α和PPARγ在捆绑袋周围留下自由空间，这似乎限制了chiglitazar在PPAR中的相互作用β复杂的系统，这可以解释较低的结合能。各轨迹的二级结构要素如图所示S10这显示了PPARγ在轨迹过程中，螺旋线12处的螺旋结构损失最大，其次是PPARα和PPARβ．我们将此归因于PPAR螺旋12波动的增加γ与PPAR相比α和PPARβ．

参与疏水相互作用的其他保守残基为PPAR的Val332、Val305和Ile341α, PPARβ, PPARγ受体,分别。MM-GBSA结合能通过残基分解显示，Val332和Ile341的相互作用对PPAR的贡献最大α(-8.7 kcal/mol）和PPARγ(-9.6 kcal/mol)受体，Val305的相互作用是PPAR的第二高贡献者β系统（-7.8） kcal/mol）。这表明这种结合相互作用对于激活每个PPAR的重要性α, PPARβ, PPARγ．

进一步探索每个PPAR受体的动力学，我们使用每个系统的组合轨迹来计算识别系统中残基之间连接的蛋白质网络模型（图1）11(a))，生成每个连接的加权表示(图11(b))，并根据与这些社区内其他节点的更强和更频繁的联系，将每个连接分组为社区(图)12）.从加权网络模型和非加权网络模型可以看出，每个系统的节点之间的连接，无论是与配体选择的节点之间的连接，还是螺旋12之间的连接，都有明显的差异。此外，螺旋12的群落模型显示了完全不同的群落。在PPARα，螺旋12有自己的社区，有几个关键的边缘连接到螺旋3和螺旋11;在PPARβ，螺旋线12与螺旋线3的下半部分组成一个群落；并且在PPAR中γ，模型螺旋12与螺旋11分组。观察到的受体亚型之间的连接差异可能与受体的报告活性有关，其中全激动剂可通过与螺旋11和12的直接相互作用激活受体，而部分激活可能与螺旋3的相互作用更相关4.我们的PPARγ系统，我们的关键节点分析与报道的完全激动剂激活的关键残基一致[109,110: H449, Cys285, Ser289，和Tyr327 [30.,69].至于PPARα，关键节点分析准确预测了以下参与部分激活的已知主要残基：His440（类似于PPAR中的His449）γ)、螺旋3上的Thr279和Leu460，这对稳定AF-2螺旋和维持招募共激活因子的蛋白活性构象非常重要。

为了进一步探索受体的整体运动，我们基于组合轨迹进行了主成分分析S7)以及RMSF（图S8)，前五种模式提供了与正在进行的关于PPAR受体活动的假说一致的见解。简而言之，假设螺旋12的构象是由配体(即激动剂和拮抗剂)的活性决定的[106]．基于此，我们的观察使我们推测，与其完全朝着激动剂与拮抗剂的构象方向弯曲，部分激动剂可以采用更线性的构象;我们在图中展示了一个可视化的例子14.除了螺旋12的整体构象外，我们还推测柔韧性在活性中起作用。

为了提高对激活机制的更多洞察力，我们使用了一个粗粒粒子的各向异性网络模型来计算PPAR上的正常模式γ与核受体辅活化子2（NCOA2）肽对接。NCOA2是PPAR完整结构的关键部分γ-维甲酸X受体(RXR)复合物在DNA上(图S1)因此，我们发现通过探索顶部振动模式来理解其作用很重要（图15).从我们的分析中可以清楚地看出，H12的方向性在NCOA2的存在下发生了改变，我们推测NCOA2可能在每个PPAR亚型与该位点的DNA结合域（DBD）和维甲酸X受体（RXR）形成的复合物中起作用。在PPAR的模式1中γ，我们观察到H12非常灵活，将前视点左侧折叠成构象，打开了螺旋12和螺旋4/5之间的共激活物结合位点。尽管PPARα也是左弯曲的构象，螺旋12本身的柔韧性是最小的。在这种情况下，螺旋12保持稳定，c端区域更具有拉伸性。从RMSF(图15（d）)的最低能量模式γ-NCOA2复合物来源于将NCOA2对接到我们最丰富的PPAR簇中γ和配合物的原始晶体结构的PPARγ-NCOA2，与晶体结构相比，我们的md衍生体系产生几乎相同的RMSF。RMSF结果的相似性不仅表明了预测的准确性，而且加强了用于我们模拟的计算方法的准确性。

通过与主成分分析的比较，推断出该数据，即PPAR中螺旋12的位置α系统可能有助于解释PPARα比PPAR的结合能增加β，而缺乏灵活性可以解释PPARα与PPAR相比，其结合能较低γ．PPARβ，另一方面，在两个极端之间的某个地方，不同的是螺旋12运动的方向。螺旋12并没有向左折叠，而是采用了更线性的构象，与PPAR相比，显著减少了共激活剂结合口袋的面积γ．这些观测结果得到了两个原始轨迹的RMSF的支持(图)7.)以及正常模式分析中模式1的RMSF（图13)，其波动幅度在PPAR中最大γ其次是PPARβ和PPARα．

通过深入评估每个系统中螺旋12的RMSD，进一步支持我们的螺旋12假说（图S11-S12）.我们使用初始晶体结构作为参考，测量了每个体系中螺旋12的RMSD，并定义了PPAR的螺旋12残基α(448 - 468), PPARβ(421 - 441), PPARγ(457-477)使用该区域的柔性部分(图S11）.由此，我们观察到PPAR的RMSD范围很广γ与PPAR相比α和PPARβ．具体来说，我们看到了PPARγ有两个主要的RMSD为2.5 Å和4.5 Å，其中PPARα主要是1.5 Å和PPARβ主要是2.5 Å.我们还包括了每个系统三条RMSD轨迹的时间序列，以及两个最丰富的RMSD（2.5和4.5）中H12构象的结构表示 Å）对于PPARγ（图S12）.PPAR的螺旋差12 RMSDγ与PPAR相比α和PPARβ这进一步支持了我们的假设，即螺旋12的灵活性在活动中发挥了作用。

虽然在螺旋2之间的环假设3也参与了受体的变构激活，我们研究中使用的受体结构在欧米茄环序列中有小的断裂，这是结构对齐的结果。因此，我们无法深入了解受体的这一部分是如何与其生物活性相联系的。为了这就需要建立受体的同源性模型来填补序列上的空白，然后用于一组新的模拟，这是我们可能在未来研究中追求的方向。

本研究提供了详细的相互作用谱，确定了关键残基及其主要位点，可能有助于设计其他部分或选择性PPAR激动剂，通过激活受体的关键部分，增强结合谱，或者利用关键的相互作用残基信息来调节与每个受体亚型的相互作用。这可能最终有助于确定一种新的药物，完全消除现有T2DM药物相关的负面副作用，并为T2DM患者提供更高的生活质量。

5.结论

随着2型糖尿病(T2DM)影响如此广泛的人群，迫切需要以最小的副作用有效治疗。以往的T2DM药物如罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮(Actos)都是噻唑烷二酮类(TZDs)，它们是胰岛素增敏剂，作为PPAR的完全激动剂γ受体。TZDs有效地降低了抗高脂血症和抗高血压作用；然而，由于心肌梗死和体重增加的可能性更高，以及其他负面副作用，其使用已明显限制在对抗糖尿病的最后一道防线上。奇格列他唑是新一代非TZD T2DM药物，能够o由于其构型限制结合以及hPPAR的磷酸化抑制而调节基因表达γ与TZDs相比，心脏毒性的几率显著降低。虽然最初被认为是PPAR的双重激动剂α和PPARγ在过去的十年中，研究已经提供了基格列扎对每个PPAR受体亚型的泛激动剂活性的证据。在本研究中，我们使用分子动力学(MD)模拟和MM-GBSA结合能分析来阐明chiglitazar与PPAR受体亚型PPAR相互作用的机制α, PPARβ, PPARγ．我们的mm-gbsa结合能量计算显示，赤曲菌最有利地与HPPAR结合γ(-144.6千卡/mol)，其次为hPPARα(-138.0 kcal/mol)和hPPARβ(-131.2 kcal/mol）。通过对结构聚类分析的目视检查、通过残基分解MM-GBSA结合能，以及通过使用二维相互作用图，识别并表征了每个复杂系统中与chiglitazar结合有关的关键残基。我们的详细分析支持chiglitazar的活性一种泛激动剂，并提供动态细节来描述用于完全激活PPAR的潜在机制γ并部分激活PPARα和PPARβ这可能有助于新一代药物的进一步发展。我们的详细分析支持，螺旋12的构象和动力学在决定不同类型配体(如完全激动剂和部分激动剂)的不同活性方面起着关键作用。部分激动剂不是完全向激动剂与拮抗剂构象的方向弯曲，而是可以诱导更线性的构象，并具有较低的灵活性。

数据可用性

结构数据用于支持本研究的发现可从通讯作者要求。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

Holli Joi Sullivan、王晓燕和Shaina Nogle对这篇手稿的贡献不相上下。

致谢

本文获得了Rowan CSM SEED基金、国家自然科学基金(NSF ACI-1429467/RUI-1904797和XSEDE MCB 170088)的资助。

补充材料

表S1:已知晶体配体的PDB id和对每个PPAR的活性α, PPARβ, PPARγ受体。表S2：PPAR亚型各螺旋的均方根波动。表S3：通过网络分析确定的关键残基列表。表S4：我们的MD模拟晶体复合物与MD模拟PPAR的MM-GBSA结合能比较α, PPARβ, PPARγ与chiglitazar复合的受体。图S1：PPAR的完整结构γ-（银）含罗格列酮（黄色）和核受体辅激活因子2（NCOA2）（绿色）（PDB ID:3DZY）的DNA（黑色）上的维甲酸X受体（RXR）α（蓝色）复合物。图S2：PPAR模拟晶体结构系统的蛋白质和配体RMSDα(pdb id: 3vi8)， pparβ(PDB ID: 3TKM)和PPARγ图S3：诱导拟合对接、MD衍生复合物和叠加复合物PPAR的比较α(pdb id: 3vi8)， pparβ(PDB ID: 3TKM)和PPARγ（PDB ID:2PRG）。图S4：组合轨迹聚类分析得出的顶部结构家族的代表性结构和丰度。图S5：chiglitazar与PPAR复合物的平均2D相互作用剖面α, PPARβ, PPARγ多轨迹运行：蛋白质-配体相互作用的直方图。图S6:chiglitazar与PPAR复合物的平均配体扭转（二面角）曲线α, PPARβ, PPARγ从组合轨迹运行。图S7:使用VMD的Normal Mode Wizard对PPAR的轨迹组合块进行基于轨迹的主成分分析的前5个模式(1-5)α(一),PPARβ(B)和PPARγ(C).配色方案如下:蓝-低运动;grey-moderate运动;red-maximum运动。图中显示了3.5 Å或更大的向量，表示运动的方向，较大的向量表示较大的波动。图S8:轨迹前5个正态模态的RMSF，源自VMD的正态模态向导。图S9: chiglitazar与PPAR配合物的对接位姿(A)和二维相互作用图(B)γ(来自PDB ID: 2PRG)图S10: PPAR的三个轨迹中的每一个的二级结构元素时间线α(一),PPARβ(B)和PPARγ（C） .图S11：螺旋线12（红色）在组合轨迹过程中的位置，包括柱状图，显示螺旋线12的RMSD分布以及每个轨迹（轨迹1-蓝色；轨迹2-红色；轨迹3-绿色）的螺旋线12 RMSD的时间序列，用于PPARα(一),PPARβ(B)和PPARγ（C） 图S12：基于RMSD的两种最丰富的螺旋12构象。重叠显示螺旋12在2.5处的构象 蓝色的ÅRMSD和4.5 ÅRMSD为红色。(补充材料)

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