文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)在心血管病理生理学扮演重要角色,如能量平衡、细胞增殖/凋亡、炎症反应、脂肪细胞的分化。这些重要的角色使PPARs潜在目标治疗预防心血管疾病(心血管病)。新兴的证据表明,小分子核糖核酸的相声(microrna)和PPARs有助于心血管疾病发病机理。PPARs由microrna在转录后的机制抑制肺动脉高压的发展涉及细胞增殖/凋亡和血管功能障碍,沟通和内皮细胞和血管平滑肌细胞的正常功能。在动脉粥样硬化的发展和中风,PPARs的激活可能会改变目标的成绩单microrna的microrna的信号。此外,相互PPARs和microrna的监管涉及细胞增殖/凋亡,心脏重构,和心里障碍疾病。此外,肥胖,一个重要的心血管风险,由监管PPARs轴调制/ microrna,包括脂肪生成、脂肪细胞功能障碍,胰岛素抵抗,并在脂肪组织巨噬细胞极化。综述,相声PPARs和microrna和新兴的监管角色的上下文中总结了心血管病和风险。这提供了一个理解底层机制的生物过程相关的心血管疾病病理生理学涉及PPARs之间的相互作用和microrna的发展将导致PPARs / microrna anti-CVD药物一样有效。
1。介绍
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)属于ligand-activated核激素受体家族,和他们作为重要的监管机构在许多生理过程,包括调制的代谢碳水化合物,脂类,蛋白质;细胞增殖和分化;炎症;和肿瘤发生1]。PPARs与视黄素X受体二聚化,随后过氧物酶体扩散国反应元素绑定(ppr)在目标基因的DNA (2]。PPARs包括三个isoforms-PPARα,PPARβ/δ和PPAR -γ——现在很多不同的特性,例如配体特异性,组织分布、辅活化因子或辅阻遏物特异性,和效果(3]。证据证明PPARs有广泛的生物活性,预防和治疗心血管病(4]。此外,天然和合成小分子受体激动剂的可用性,其中许多是比较研究,使PPARs有吸引力的治疗靶点[5,6]。
1.1。心血管疾病(心血管病)
心血管疾病(心血管病)是全世界死亡的主要原因。动脉粥样硬化(ATH)、高血压、心肌梗塞、脑血管疾病(中风)是最常见的心血管疾病,包括心脏和血管7- - - - - -9]。心力衰竭(HF)导致全世界最死亡,通常与心脏肥大和心肌细胞凋亡10]。肥胖,世界范围内的流行,是心血管病的重要危险因素11]。这个炎症条件是由脂肪细胞肥大和脂肪生成。
长沙是一个复杂的血管疾病,可以归因于许多因素(7,12]。在长沙的发展,血管平滑肌细胞的增殖(VSMCs)和内皮细胞损伤(ECs)导致粘附分子的表达和白细胞粘附是重要事件13,14]。此外,积累低密度脂蛋白、单核细胞和巨噬细胞在血管壁构成斑块。当构建和动脉粥样硬化斑块变得脆弱,它可以破裂,导致各种主要死亡疾病,如中风和心肌梗死(15]。
肺动脉高压(PH)是一种神秘的血管疾病由不同的触发炎症和缺氧等,和它导致重大的发病率和死亡率16]。PH值的发展涉及到各种各样的分子途径,包括多种细胞类型特别是肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)和肺动脉ECs (PAECs) [17]。
1.2。过氧物酶体的作用Proliferator-Activated受体在心血管病(PPARs)
1.2.1。PPARα
第一个克隆PPAR PPAR同形像α,主要表达在高能要求组织如褐色脂肪组织和心脏的实质细胞(18- - - - - -20.]。PPAR的有益作用α在长沙的发病机制和管理心肌细胞的新陈代谢也已经有了很广泛的研究(21,22]。
激活PPARα已被证实能提高等离子体atheroprotective高密度脂蛋白胆固醇水平,减少循环水平的甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FAs)和载脂蛋白CIII。PPARα激活也已被证明能够改善整个proatherosclerotic血浆血脂和对胰岛素抵抗有有利影响和炎症(23]。
心的能量主要来自英足总氧化(FAO),和PPARα表示在一个相对较高的水平。此外,PPARα受体激动剂治疗可能诱发各种基因的表达在足总利用率,包括FA易位,酯化,β氧化,减少葡萄糖吸收的基因的表达和使用(24)(表1)。
一个相对高层PPAR的表情α也会发生在大多数细胞类型出现在脉管系统,包括ECs, VSMCs,单核细胞、巨噬细胞和动脉粥样硬化macrophage-rich地区区域(25]。ECs, PPAR的激活α可能干扰炎症细胞的代谢过程参与招聘和监管的氧化还原反应,从而预防血管炎症和损伤(26,27]。此外,PPARαECs受体激动剂增加一氧化氮(NO)生产和诱导没有合酶(NOS)表达,暗示vasculoprotective效应(23)(表1)。
类似于其他血管细胞,PPARα在VSMCs抗炎效应。此外,PPARα激活能对VSMC增殖和迁移起到抑制作用的核因子-κB,转化生长因子-β/ Smad和增殖蛋白激酶(MAPK)的途径。和PPAR的激活α对VSMCs proapoptotic影响了瞄准p38 MAPK信号级联(28)(表1)。
在巨噬细胞,激活PPARα施加vasculoprotective效果衰减TG积累和减少组织因子合成、矩阵metallopeptidase-9,肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)分泌29日]。此外,PPARα帮助重温和稳定动脉粥样硬化斑块通过促进胆固醇的运输,提高胶原蛋白含量(30.,31日)(表1)。PPARα也已被证明能够抑制platelet-activating受体转录在单核细胞(32,33]。此外,PPARα粮农组织激活可以促进脂类分解,在脂肪细胞和脂肪细胞分化,改善胰岛素抵抗,而脂肪细胞脂质积累34)(表1)。
1.2.2。PPARβ/δ
越来越多的证据表明PPAR的直接影响β/δ对心血管流程,如内皮功能和血管生成(3]。PPARβ/δ高度表达血管细胞类型包括ECs, VSMCs,和单核巨噬细胞,它有助于这些细胞的功能(35,36]。PPARβ/δECs激活坐标系中各种功能,包括ECs和内皮祖细胞的增殖,刺激转录的抗氧化酶,提高电子商务的磷酸化NOS(以挪士)和分泌,减少炎症和细胞凋亡,调节血管生成(37,38)(表1)。PPARβ/δ通过几种机制同时调节VSMC功能。PPARβ/δ抑制VSMC增殖,迁移到胞外基质支撑,抑制细胞凋亡,衰减的衰老通过增加抗氧化酶基因和抑制炎症(39,40)(表1)。
在巨噬细胞,PPARβ/δ发挥了重要作用的调制脂质/胆固醇代谢和炎症反应41]。此外,PPARβ/δ有重要影响的规定棕色或白色脂肪组织FA运输、氧化代谢,和生热作用40,42]。PPAR的证据显示适当的平衡β/δ激活需要获得有益的结果ATH和慢性缺血性心脏病(37,43,44]。在心脏,PPARβ/δ基本心肌粮农组织是一个关键的调节因子,并有必要协调正常心脏功能和能量平衡45)(表1)。
通常,心脏再生哺乳动物心脏仅限于新生儿(46]。然而,Magadum et al。47)表明,PPAR的激活β/δ通过carbacyclin可以促进心肌细胞增殖。PPARβ/δ也可以独立调节脂肪细胞的分化和针对PPARγ。这可能调节FA运输、氧化和白色或褐色脂肪组织产热,有助于改善胰岛素敏感性(田中et al ., 2017)(表1)。
1.2.3。PPARγ
PPAR的保护作用γ激活已被广泛的研究,它被认为是一个潜在的治疗目标在心血管病(1]。PPARγVSMCs中高度表达,ECs,心肌细胞,巨噬细胞,脂肪细胞48]。PPARγ在抑制细胞凋亡中起着至关重要的作用和氧化应激和改善血管内皮功能49)(表1)。PPARγ扮演一个角色与许多心血管细胞的炎症反应,特别是ECs (50]。激活PPARγ可以减少等因素的表达TNF -α、抵抗素和白介素1。PPARγ也可以减少诱导NOS增加,在巨噬细胞活性氧生成。PPARγ脂肪形成的主要监管机构,PPAR吗γ激活施加重要影响脂肪细胞的脂质代谢的调节和葡萄糖体内平衡和脂肪形成皮下脂肪(51,52)(表1)。
大多数研究都集中在PPAR的有益作用γ在预防许多心血管疾病,如胰岛素抵抗[53,54],ATH [55)、高血压、缺血/再灌注(I / R)损伤(56],dyslipidaemia [57]。除了调节血浆脂蛋白浓度,PPARγ可以调节泡沫细胞的形成,影响炎症反应,调节斑块稳定性(58]。PPARγ也可减少等离子体的硬化的蛋白质水平。最近,PPARγ已被证明在中风发挥神经保护在啮齿动物模型和人类,这使得PPAR吗γ活化剂潜在理想治疗缺血性脑损伤(59,60]。
在心脏,PPARγ蛋白表达是在低到中等水平。然而,PPARγ激活了与重大变化引起心脏功能障碍自由FA和葡萄糖的新陈代谢。PPAR的治疗效果γ配体对心肌细胞主要归因于其抗炎作用(Lee et al ., 2015)(表1)。
首先,PPARs可能有显著的保护作用在不同的细胞类型包括心血管病的病理生理学和通常被认为是心血管病的潜在的治疗目标。
1.3。小分子核糖核酸之间的串扰(microrna)和PPARS心血管病
microrna被定义为高度保守的内生非编码rna,大约16 - 22个核苷酸长度(61年]。microrna函数主要由绑定3′未翻译区(3′UTR)目标microrna通常减少目标基因的表达在转录后的级别(62年- - - - - -64年]。microrna通常由一个规范的途径(65年,66年]。miRNA-loaded, RNA-induced沉默复杂可以针对沉默目标基因表达的转录退化/衰减或抑制目标转录翻译(13,65年]。
根据新开发国际microrna基因组功能命名指南,许多规则应该注意通过注释没有偏见(等通知67年]。例如,公正的“5 p / 3 p”链注释是用来取代“ “象征破译pre-miRNA发夹的链位置独立的转录状态。
超过2000个microrna已确定,大约45000 miRNA-targeting位置存在在人类基因组中,影响大约60%的基因的转录68年]。microrna能调节几乎所有细胞功能和改变他们的表情/活动;这是观察在不同病理条件下,特别是在心血管病(69年- - - - - -72年]。
证据表明microrna / PPARγ监管轴有助于心血管疾病和危险因素。,调节PPARs microrna的上下文中综述了PH值、血管功能障碍,心脏病和肥胖症相关的心血管风险。相互控制的microrna表达PPARs也进行了讨论。这将促进心血管病的分子途径的理解和指导microrna / PPAR基于axis的治疗治疗这些疾病。
1.3.1。肺动脉高压(PH)
有人建议,microrna / PPARγ监管轴可能大大有助于PH发病机制通过调节增殖/凋亡,沟通和PAECs和PASMCs的正常功能。
miR-130/301家族被证明是一个至关重要的监管机构针对PPAR的PH值γ(图1)[73年- - - - - -75年]。miRNA-130/301家族被各种刺激的调节PH值在动物和人类身上。它调节通过抑制肺血管细胞的增殖和凋亡PPAR的目标γ。的miRNA-130/301-PPARγ轴调制PAEC增殖和凋亡信号通路的调节apelin-miRNA-424/503-FGF2。对于PASMCs, miR-130/301-PPARγ轴通过控制microrna - 204和促进细胞增殖信号传感器和转录激活3 (STAT3) [75年]。此外,在小鼠模型中,慢性miR-130/301治疗是必要的,针对PPAR足以引起PH值γ和次级microrna的途径75年]。分子的各种细胞类型之间的串扰的进步是非常重要的博士虽然et al。73年]证明了miR-130/301 / PPARγ轴在PAECs监管的各种血管活性的因素,最重要的是endothelin-1 (EDN1),是血管的重要监管机构之间的沟通PAECs PASMCs,血管舒缩性语气,PH值表现在活的有机体内。的miR-130/301-PPARγ轴诱导旁分泌STAT3的表达,促进了生产EDN1 actinomyosin-dependent PASMCs萎缩了。此外,重构和血管细胞外基质(ECM)硬化早期和普通进程加剧博士此外,虽然et al。74年]发现miR-130/301促进ECM加强和进一步提升YAP /通过反馈回路通过针对PPAR小胡子γ载脂蛋白E / LRP8轴。和压制microRNA-130/301针对PPAR以及载脂蛋白Eγ信号可以改善ECM重塑,改善PH值在活的有机体内(74年]。
的障碍PAECs miRNA-27a / PPAR博士密切相关γ轴被确认调解相互压制性行为在人类PAECs缺氧也在薇芙o(图1)(76年]。缺氧,常见的PH值的刺激,增加肺的PPAR miRNA-27a表达和减少γ水平,刺激增加EDN1水平和肺血管细胞的扩散。然而,激活PPARγ罗格列酮(显示)可以直接减少低氧诱导miRNA-27a转录,然后EDN1水平,导致减少PAECs扩散(76年]。
在老鼠,miRNA-27b PH值、中高度表达,抑制miRNA-27b减毒monocrotaline-caused内皮功能障碍和重构,然后进一步保护博士,PPARγ了直接调制在PAECs miRNA-27b表达式。此外,miRNA-27a / PPARγ轴调节Hsp90-eNOS和人类PAECs信号;这个信号是与PH表现型密切相关(图1)(77年]。
MiRNA-21被确认为PH发病机制的重要调节器PASMC增殖的促进。然而,PPARγ激活对低氧诱导的抗增殖作用通过抑制miRNA-21转录。此外,显示减少miRNA-21表达增加了缺氧治疗两种在体外和在活的有机体内,它废除了磷酸酶和减少tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)和PASMC增殖(78年]。的抗增殖作用显示PTEN损耗后消失。此外,miRNA-21模拟减少PTEN和提升PASMC增殖,而miRNA-21抑制了PTEN和减少低氧诱导人类PASMC增殖(图1)(78年]。格林等人发现,PPAR的激活γ可以刺激细胞凋亡细胞程序性死亡的中央中介4表达式,通过抑制miRNA-21和促进PASMC增殖吗(图1)(79年]。这些发现提供了重要的发展中microrna / PPAR验证γ基于axis的疗法的PH值。
1.3.2。血管功能障碍
此外,这个microrna / PPAR轴可以为治疗提供新的治疗策略ATH或中风相关的血管功能障碍。内皮功能障碍的条件下,等离子体单核细胞的粘附血管ECs是一个至关重要的事件导致血管炎症的发展,进一步诱发ATH [80年]。miRNA-21和PPAR之间的串扰α被证明在促炎分子扮演关键角色转录和单核细胞的粘附ECs吗(图2)(81年]。振荡剪切应力诱导miRNA-21抑制PPARα通过直接针对3′utr PPARα。因此,PPAR的压制性的影响α激活的转录因子激活蛋白1是缓解。然后,PPARα促进了粘附分子的转录抑制包括血管细胞粘附molecule-1和单核细胞趋化蛋白1,最后导致EC炎症(图2)(81年]。此外,进一步miRNA-21转录抑制PPAR的增加α表达式的形成一个正反馈电路。
众所周知,极低密度脂蛋白(VLDL)可能会提高ECs的渗透性和细胞凋亡,增加炎症反应,在动脉粥样化形成起着至关重要的作用(尤其是对冠状动脉疾病82年]。在ECs, PPAR的显示β/δ激活能抑制VLDL受体转录VLDL吸收通过直接调节microrna - 100,表明vasculoprotective效果(图2)(83年]。
此外,PPAR的激活β/δ或PPARγ直接抑制转录水平的proapoptotic miRNA-15a,缺血性中风的潜在的神经保护作用(图2)(84年]。大脑血管内皮细胞的变性(个cec上)显然是与血脑屏障破裂以及脑缺血后神经元损失。Upregulation PPAR的β/δ在个cec上可以减轻氧葡萄糖deprivation-activated miRNA-15a转录。此外,miRNA-15a可以直接抑制bcl - 2的翻译(图2)。PPARβ/δ受体激动剂明显降低miRNA-15a ischemia-induced成绩单,提升bcl - 2蛋白的水平,减少caspase-3活动。损益miRNA-15a功能明显减少或增加OGD-activated CEC死亡,分别为(84年]。殷等人进一步证明KLF11,小说PPARγcoregulator,与PPAR互动γ和抑制miRNA-15a,导致内皮保护CEC文化和脑缺血刺激后微脉管系统(85年]。此外,microrna - 383可以通过调制PPAR导致局灶性脑缺血γ在转录后的转录水平在体外和在活的有机体内(86年]。microrna - 383和PPARγ中风可能作为潜在的治疗策略。
1.3.3。心脏疾病
心血管病引起的慢性肾脏疾病患者的主要死亡(87年,88年]。PPARα心中,一个主PPAR同种型,被证实是一个miRNA-21-5p的直接目标(图3)。抑制PPAR miRNA-21-5p可以改变基因的表达α左心室调节通路。此外,心脏功能和左心室扩张被治疗的低剂量的PPAR改进α受体激动剂在大鼠5/6肾切除术(89年]。
心脏损伤与感应TGF -β,miRNA-27b表达抑制TGF -β1体外。MiRNA-27b过度足以诱发心脏肥大和功能障碍在体外和在活的有机体内。此外,PPARγ被确认的直接目标miRNA-27b在心肌细胞(图3)(90年]。
在体外microrna - 128抑制增强一种蛋白激酶的激活(磷酸化[p] Akt),骨髓白血病细胞分化蛋白1 (mcl1)和PPARγ心肌中的表达。microrna - 128抑制进一步减毒引起的心肌细胞凋亡心肌I / R损伤。microrna - 128抑制引起的影响可以提高了PPAR的直接目标激活γ(图3)(91年]。
PPAR吡格列酮(PIO)γ受体激动剂,已被证明,防止心肌I / R损伤。PIO治疗可以直接减少miRNA-29a和miRNA-29c兴奋剂的转录表达水平,促进Mcl-2,凋亡bcl - 2家族成员(图3)(92年]。因此,抑制由目标增强的PPAR miRNA-29γ显示凋亡效应,保护心脏对I / R损伤(92年]。
几项研究显示,能源生产和心脏异常脂质稳态高频密切相关。在血流动力学压力,PPARβ/δ,心脏的能量代谢的关键调节器,可以直接由心脏缺氧,激活微集群microRNA - 199 a - 214。此外,microrna - 214沉默增强心脏收缩性和提高粮农组织通过抑制PPAR线粒体β/δ(图3)(93年]。
此外,PPAR / microrna的轴被证实是一个至关重要的监管机构的心脏粘液瘤(CM),一个主要的心脏肿瘤尤其是年轻的(94年]。激活PPARγ可以直接调节microrna的绑定到PPRE - 122的启动子区域和抑制肌细胞增强因子2 d (MEF2D)表达的重要生物标志物厘米吗(图3)(95年]。进一步的实验表明,减少MEF2D受mir - 122 / PPARγ轴细胞增殖抑制厘米。这些结果表明,PPARγ/ microrna - 122信号通路可能作为一种新颖的目标治疗厘米。
1.3.4。肥胖相关的心血管风险
几个microrna在各类典型扮演重要角色通过抑制PPAR的表达γ调节脂肪生成与脂肪形成。microrna - 130已经被压抑PPAR可以减少脂肪生成γ(图4)(96年]。此外,脂肪沉积在收件人primary-cultured猪脂肪细胞可以减少microvesicle-shuttled microrna通过抑制PPAR - 130 bγ(97年]。3 t3-l1 preadipocyte细胞系,microrna - 301 a可以通过直接抑制PPAR调节脂肪细胞功能障碍γ在与肥胖相关的炎症(98年]。原花青素能促进脂类分解脂肪代谢;葡萄籽原花青素B2显示抑制脂肪生成3 t3-l1细胞通过调节microrna - 483 - 5 - p / PPARγ信号通路(99年]。中药黄芪多糖,可以减弱TNFα全身胰岛素抵抗通过抑制microrna - 721表达,激活PPARγ,增强PI3K / Akt信号3 t3-l1脂肪细胞(图4)(One hundred.]。MiRNA-27b被证明产生antiadipogenic影响人类多功能脂肪干细胞通过直接抑制PPARγ和脂肪形成的另一个监管机构,C / EBPα脂肪形成的早期发病。此外,过度miRNA-27b会抑制脂肪形成的标志基因的表达和TG积累脂肪形成的晚期期间(101年]。
极化激活脂肪组织巨噬细胞是至关重要的维持正常脂肪组织功能和调解肥胖相关心血管风险和代谢异常102年]。的PPARγ/ microrna - 223监管轴调节巨噬细胞极化通过调节不同的下游基因的表达在不同刺激(图4)(103年]。在BM-derived巨噬细胞,microrna - 223转录被PPAR直接提升γTh2刺激下,Rasa1(成员核激活t细胞转录因子家族的因素),Nfat5 (GAP1 GTPase-activating蛋白质)家族的一员,和促炎的监管机构Pknox1被当成microrna - 223的目标。这些发现进一步支持这个理论,microrna的共同监管和PPAR信号可能是一种新颖的目标减轻肥胖相关心血管风险。
2。结论
PPARs有广泛的生物活性相关的心血管病的预防和治疗,包括调节能源体内平衡、促进增殖、抑制炎症,氧化应激,和血管细胞凋亡,心肌细胞和脂肪细胞。越来越多的证据表明,microrna作为关键调解人心血管病的发病机理及其风险。然而,重要的和通用的监管功能的交互PPARs和microrna并没有被广泛的研究。本文指出,PPARs可以通过转录后的抑制机制,涉及microrna在PH值的进步,血管功能障碍,心脏疾病,与肥胖相关的心血管疾病风险。此外,PPARs的能力改变转录后的目标microrna的表达通过CVD病理生理学中的microrna的信号也进行了讨论。这表明战略目标PPAR不仅可以调节转录还转录后的调控心脏和血管活性的介质积极调节心血管疾病发病机理。评审结论,说明之间的直接联系上下文中的microrna与核受体PPARs PH值,血管功能障碍,心脏病和肥胖引起的心血管风险,证明针对microrna / PPAR轴可能代表一个心血管病的新治疗方法。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是支持由中国山东省自然科学基金(ZR2016BB32),中国博士后科学基金资助项目(2016 m600520),环境化学与生态毒理学国家重点实验室,生态环境科学研究中心,中国科学院(KF2016-23)和公共卫生与预防医学学科(NXYLXK2017B08),宁夏、中国的教育部门。