文摘
阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病,其特征是异常蛋白质积累,突触功能障碍、认知障碍。连续增加广告的发生率与年龄人口和死亡率表示迫切需要建立新的分子靶点治疗的潜力。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)受体激动剂罗格列酮和吡格列酮等降低淀粉样蛋白和τ病态,抑制神经炎症,改善记忆障碍在几个啮齿动物模型和人类有轻度到中度的广告。然而,这些受体激动剂显示血脑屏障通透性差导致大脑的生物利用度不足,因此需要高剂量慢性时间框架。此外,这些剂量水平与一些副作用包括体重增加的发病率增加,肝脏异常,和心脏衰竭。因此,有必要对识别目标PPAR新颖的化合物γ更多选择性地在大脑中,可以提供疗效没有副作用的发生率高。本文主要关注PPAR如何γ受体激动剂影响各种病态在广告强调选择性PPAR的新发展γ调节器。
1。介绍
阿尔茨海默病(AD)是第六个死亡率在美国的主要原因。所有年龄段的2018年,估计有570万美国人患有阿尔茨海默氏痴呆,这预计将增加到1400万年的2050 (1]。然而,有有限的选项以防止疾病的发展。此外,连续增加死亡率由于广告强化关键需要识别小说分子靶点治疗的潜力。例如,最近的一些潜在的治疗临床试验的失败,改善认知功能障碍的通过减少β淀粉样蛋白(一种广告β)的水平,表明需要探索替代方法治疗不专注于改变β的水平。
病态的2型糖尿病(DM)之间的相关性和广告的发展提供直接链接认知障碍疾病和建议的潜在应用抗糖尿病的药物广告(2,3]。2型糖尿病是葡萄糖调节改变的障碍和认知能力下降有关4]。虽然之间有直接联系的广告和DM在认知障碍的表现,有一个理解,受损的胰岛素信号直接改变记忆广告。胰岛素信号在大脑中有一个重要的作用在调节神经内分泌和神经营养功能包括突触可塑性5,6]。因此,广泛的调查,这两种疾病之间的相关性会加强新型治疗靶点的识别广告的治疗。
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs),亚科的核受体,发挥着至关重要的作用在调节胰岛素敏感性和广告可以作为潜在的治疗靶点。最近,药理活性的一类PPAR亚型,PPARγ受体激动剂thiazolidinediones噻唑烷二酮类),发现改善学习和记忆转基因AD动物模型(7,8]。此外,荟萃分析研究表明,吡格列酮治疗可能提供早期或轻度到中度AD患者的疗效[9]。进一步分析这些研究表明显著减少β淀粉样蛋白和τ病理学测量脑血流量样本中广告的病人。服用tzd消炎和改善葡萄糖代谢,帮助解释它如何改善AD患者认知和转基因动物模型的DM和广告(10,11]。然而,由中央PPAR的分子信号机制γ激活导致认知改善广告并没有进行了广泛的调查。此外,使用这些药物对糖尿病和广告的认知缺陷是有限的由于他们大脑的生物利用度差和脱靶效应(12,13]。因此,需要开发PPAR至关重要γ靶向制剂显示改进的耐受性。了解这些化学和药理学观点的重要性,分子结构和PPAR如何γ调节不同的细胞目标需要更彻底的评估。
最近,PPAR的焦点γ加剧,出现了新的配体和小说生物角色受体的活动,特别是对神经退行性疾病的治疗潜力,比如广告。目前的审查讨论了PPAR的有益作用γ配体的病态广告和选择性PPAR的治疗潜力γ调节器作为广告未来的治疗。
2。概述PPARs
2.1。亚型和表达
亚科的PPARs是核受体调节的几个重要的细胞过程通过激活或抑制转录通过配体结合域(精神的小黑裙)和dna结合域(DBD) [14]。最初的PPAR (PPARα)是克隆作为核受体小鼠肝脏基因(互补)库,激活内源性和异型生物质化合物被称为过氧物酶体扩散者。PPARs命名他们的财产的增加肝脏后过氧化物酶体的数量和活动管理高剂量的这些物质啮齿动物的一个长期的时间框架。此外,肝脏异常发展到肝脏癌一被发现,表明这些物质在高剂量强烈诱导过氧物酶体增殖15]。
PPARs主要分为PPARα,PPARβ/δ,PPARγ。所有PPARs包含不同的功能域包括一个氨基端transactivation域(AF1),一个高度保守的DBD, c端配体结合域(精神的小黑裙),包含一个配体transactivation函数(AF2)。身体上的每个子类型显示不同的效果;例如,PPARα体内平衡调节全身能量降低血脂水平,调节葡萄糖体内平衡,减少胰岛素抵抗[16]。PPARβ/δ调节脂质代谢和PPAR时髓鞘的形成γ调节脂质和葡萄糖稳态、线粒体生物起源和炎症(17]。
的PPARγ受体的独特之处在于,尽管表达相同的基因,它有不同的启动子和5′外显子。因此,它包括三个亚型,即PPARγ1,PPARγ2,PPARγ3所示。PPARγ1和PPARγ3是相似的,而PPARγ2 n端ligand-independent地区不同。PPARγ2有一个额外的30个氨基酸残基的氨基端,它提供了一种有效的转录活动PPAR相比γ1 (18]。PPARγ1是表示虽然PPAR在几乎所有细胞γ2是限制在脂肪组织19]。在中枢神经系统(中枢神经系统),所有的三个亚型PPARs表达,PPARβ/δ是最丰富的亚型(20.,21]。PPARα参与乙酰胆碱代谢,兴奋性神经传递,和氧化应激防御22]。PPARβ/δ广泛表达于所有细胞类型包括未成熟少突胶质细胞和促进分化和中枢神经系统的髓鞘形成23,24),而PPARγ主要表达在小胶质细胞和星形胶质细胞在中枢神经系统和调节炎症25]。
2.2。PPAR信号
PPARs调控多种基因的表达通过一组复杂的机制。homo PPAR形成异质二聚体与另一个类的核受体,视黄素X受体(RXR)。如果条件期间,异质二聚体复杂与辅阻遏物(NCoR和SMRT),抑制基因转录(26]。受体配体结合的疏水口袋PPAR导致构象的小黑裙结构的变化,从而导致其激活。在配体结合构象的变化导致释放辅阻遏物NCoR / SMRT或Not1,分别通常防止基因转录。释放辅阻遏物完全激动剂导致的小黑裙的稳定,导致绑定辅活化因子CBP / P300 p160 / SRC-1和维生素D受体相互作用蛋白(滴)或甲状腺激素受体相关蛋白(陷阱)复合物导致PPAR分子的激活。一旦激活,PPAR /类维生素a X受体异质二聚体刺激过氧物酶体扩散者反应元素(PPRE)在目标基因的启动子区域。这个脚手架招聘组蛋白乙酰转移酶和基因转录机械(RNA聚合酶复杂),总共发起染色质放松,允许目标基因的转录27)如图1。共激活剂PGC-1α基因表达是特别重要的中介认知和对广告显示保护作用。此外,它调节线粒体生物起源、氧化代谢、脂肪酸氧化,并通过PPARs糖质新生;这些对线粒体的影响,反过来,可以提高大脑功能(28]。
(一)
(b)
除了上述行动涉及基因转录的PPARs细胞核,nongenomic行动与细胞质PPARs曾被观察到。Nongenomic PPAR的监管γ与胞质第二信使是由交互,包括激酶和磷酸酶29日]。例如,在有丝分裂原刺激,地图/ ERK激酶,MAPK激酶(MEK) 1,直接绑定到AF2 PPAR的领域γ,导致PPAR的封存γ在细胞质中。选择性抑制的MEK1 / PPAR交互提出了提供新颖的药理治疗各种癌症,代谢紊乱,和炎症30.]。最近的研究表明,转译后的控制PPARs发生磷酸化,SUMOylation,泛素化,硝化31日]。PPAR的磷酸化γ通过不同的激酶包括MAPKs发生在几个地点。一个n端丝氨酸磷酸化(Ser82 PPARγ1,PPAR Ser112γ2)、由MAPKs减少PPAR的转录活动γ1和PPARγ2(在细胞激活血清)32,33]。磷酸化PPAR的作用机制γ受体激动剂最近建议其作用与肥胖、炎症和胰岛素抵抗[34]。例如,罗格列酮抑制PPAR的磷酸化γ在Ser273细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)在脂肪组织。这导致胰岛素反应基因的转录(脂联素和脂肪酶等)从而调节抗糖尿病的效果。CDK5被激活的炎症介质,目标CDK5 / PPARγ监管可能提供新的途径治疗各种疾病,炎症是一个关键的组件。SUMOylation转译后修饰,调节稳定、核/胞质比,几个转录因子的活动。重要的是炎症基因的转录镇压等诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和肿瘤坏死因子-α,这是由NF-kB通路。此外,SUMOylation也诱发招聘PPAR辅阻遏物,如NCoR如图2。
PPAR的小黑裙γ相关的转录AF2图案组成的螺旋12介导大部分PPAR的药理作用γ受体激动剂(47]。在调节PPAR AF2主题的重要性γ有针对性的基因已被广泛研究,从而使我们了解PPAR ligand-induced转录激活的机制γ(48,49]。AF2螺旋之间处于一个平衡状态关闭(活性)和开放(不活跃)构象没有配体(50]。然而,绑定到一个完整的兴奋剂导致AF2螺旋锁在封闭的(积极的)状态,从而使招聘辅活化因子的转录激活(51]。因此,开发新颖的PPARγ配体稳定AF2螺旋在封闭和开放的构象之间不同的州将提供治疗的优势是在随后的章节中讨论。
几项研究已经报道,AF2螺旋的锁定在其封闭的构象负责抗糖尿病的影响以及一些副作用和PPAR指出γ受体激动剂服用tzd像(52- - - - - -54]。因此,开发新颖的PPARγ配体稳定AF2螺旋在不同国家之间的封闭和开放的构象会选择性地招募辅活化因子更新的疗效和减少副作用(55- - - - - -57]。
最近,一些自然和合成PPARγ受体激动剂开发治疗各种疾病,其中选择性PPARγ调节器(SPPARγMs)已经引起了相当大的关注,因为他们有选择性地针对PPAR的能力γ活动状态,从而提供治疗效果以最小的副作用(58- - - - - -61年]。目前,没有SPPARγ女士已经成功地应用于临床实践,从力学上看,目前尚不清楚如何实现选择性PPARγ激活。随后的章节讨论PPAR的角色γ在调制的病态广告SPPAR紧随其后γ女士正在开发治疗广告。
3所示。广告的概述
病理变化与广告发生多年在临床症状出现之前。传统理论发展的广告一直是β淀粉样蛋白级联假说,假设,致病性β淀粉样蛋白的主要原因是广告的发展,导致了hyperphosphorylationτ蛋白。然而,越来越清楚的是,众多的病理机制可能在临床发挥促进发展广告(62年]。因此,治疗与多个对AD病理机制的行动可能是有利的,治疗的疾病。一些早期病理过程越来越认可为广告(包括神经炎症63年),线粒体功能障碍(64年),特异表达胰岛素信号(65年]。β淀粉样蛋白积累出现临床症状前和整个病程持续。晚些时候记忆功能障碍疾病的发生是与突触的赤字和严重程度的严重性τ病理学(66年]。因此,一个理想的广告药物可能目标的多个方面的疾病包括炎症和代谢组件发生在疾病早期,随着减少致病β淀粉样蛋白,过度磷酸化τ,晚些时候和突触功能障碍疾病。事实上,PPARγ月初信号施加一些潜在有益的机制,以及年末,广告,因为它可以减少炎症,改善新陈代谢过程,可以直接减少致病β淀粉样蛋白水平和过度磷酸化τ。广告的特点与病理见图3。
4所示。PPAR在阿尔茨海默病
4.1。PPAR相关的基因改变γ广告
全基因组关联研究(GWAS)表明一个强大的协会之间的晚发型阿尔茨海默氏症(负载)和超过20个基因位点67年,68年]。最强大的负载是ApoE的遗传危险因素,和ApoE4等位基因的存在与积累的增加有关β。几项研究表明增加ApoE-mRNA水平荷载的大脑,cis-genetic变化导致微分ApoE基因表达(69年- - - - - -71年]。此外,染色体19 q13.32 TOMM40组成的基因丰富的地区,载脂蛋白e,和APOC1基因,是涉及一些表型包括广告。这个地区展览一个复杂的监管和潜在PPAR丰富γ结合位点。PPARγ受体激动剂TOMM40的水平降低,载脂蛋白e ApoE-mRNA APOC1-mRNAs,最大的影响通过转录调控72年]。此外,Barrera)等人所做的一个研究调查PPAR的效果γ击倒在发病24晚AD-associated基因的表达和证明PPARγ调节七LOAD-associated基因的表达。Upregulation 6基因(ApoE ABCA7, CASS4, CELF1, PTK2B,和ZCWPW1)的差别,对这些基因的基因(DSG2)指出,这表明PPARγ受体激动剂可能代表一个有吸引力的类药物预防或延迟发病后期出现广告(73年]。
4.2。PPARγ在早期阶段的广告
4.2.1。准备PPARγ和β淀粉样蛋白
广告是病态细胞外纤维状的淀粉样蛋白的沉积特征源自蛋白水解淀粉样前体蛋白(APP)的乳沟和老年斑的形成。一个不平衡β生产及其间隙导致β积累,进一步导致τhyperphosphorylation和神经退化74年]。PPARγ受体激动剂也被观察到减少β通过减少一个水平β生产或提升其间隙。几项研究已经证明了PPAR的角色γ受体激动剂在减少β积累。例如,pioglitazone-treated APP转基因小鼠显示转录和表达降低β分泌酶酶处理应用程序生成一个β(75年]。然而,其他研究已经表明,和一个应用程序处理β生产不受吡格列酮的影响表明在降低β水平PPARγ受体激动剂可能由于β间隙(76年]。
一个β间隙在大脑中是通过酶和非酶的介导的通路。的一些关键酶包括降解酶(IDE)、neprilysin (NEP)和基质金属蛋白酶9 (MMP)。非酶的途径包括(1)排水通过血管周的基底膜,由小胶质细胞和星形胶质细胞(2)吞噬作用,(3)间隙等受体介导的低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1恰巧)和22本地化主要abluminal一侧的脑内皮77年,78年]。
LRP1恰巧就是重要的中介ApoE和等各种蛋白的内吞作用β。
低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1恰巧)是一个跨膜受体的内吞作用参与40多个不同配体结构,包括载脂蛋白e, aβ肽(79年,80年]。水平的LRP1恰巧发现AD患者减少表明它在中介的角色β新陈代谢。PPARγ基因转录调节LRP1恰巧由于存在PPRE LRP1恰巧启动子区域(81年]。Rondon-Ortiz等人的一项研究报道,罗格列酮转录激活LRP1恰巧HepG2细胞基因以浓度依赖方式(82年]。同样,罗格列酮调节LRP1恰巧mRNA和蛋白表达水平,通过PPARγ激活(83年]。在活的有机体内研究利用AD模型需要执行验证PPAR的角色γ受体激动剂而LRP1恰巧在广告。
载脂蛋白E (ApoE)是一种脂蛋白主要表达在大脑和提高β小胶质细胞和星形胶质细胞的退化和吞噬作用74年]。PPARγ受体激动剂(罗格列酮和吡格列酮)也被诱导β降解增加载脂蛋白E (ApoE)在大脑中浓度(76年]。ApoE可以提高A的浓度βneprilysin降解酶和胰岛素在星形胶质细胞和小胶质细胞促进β退化(84年]。在最近的一项研究中利用APP / Presenilin-1小鼠模型(85年),PPAR的激活γ增强了小胶质的吸收β导致减少大脑皮层和海马β的水平。这一效应是由清道夫受体CD36,这是一个众所周知的吞噬作用的球员。这一发现可以进一步证实了纪念小胶质纤维反应降低β反应CD36空鼠(86年]。此外,吡格列酮治疗对APP / PS1老鼠增加了磷酸腺苷水平盒式运输车(ABCA1)和载脂蛋白e,从而减少的水平β了50%。此外,表达和处理的应用水平和的β降解酶并没有改变,这表明中淀粉样蛋白沉积的结果β分解代谢(87年]。类似的结果与罗格列酮治疗J20小鼠模型(88年)和APP / PS1老鼠(89年]。这些研究表明,服用tzd提高淀粉样细胞系的间隙小胶质细胞和星形胶质细胞治疗β这些影响与ApoE通路的激活有关。有趣的是,罗格列酮改善轻度到中度AD患者的认知,没有携带ApoE4基因。相比之下,没有改进ApoE4阳性患者在认知测试,表明淀粉样间隙服用tzd路径依赖也取决于功能ApoE4的表达(36]。引人注目的结果从阿尔茨海默病动物模型强调PPAR的有利影响γ受体激动剂在衰减β为未来治疗病态。
4.2.2。PPARγ和神经炎症
几个失败的广告鼓励研究人员观察治疗临床试验的阶段,发生前症状,炎症在神经退化的发展起着至关重要的作用。PPAR的许多潜在的有益效应之一γ是能够表达下调炎症基因表达在免疫细胞(90年,91年]。例如,PPARγ激活可以调节小胶质对淀粉样蛋白沉积以这样一种方式,它能增加β吞噬作用和减少细胞因子释放85年]。广告需要激活的胶质细胞的炎症假说(小胶质细胞和星形胶质细胞)β,产生炎性物质作为神经退化的驱动因素。有趣的是,一个大型荟萃分析报道,使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),其中许多已被证明直接激活PPARγ,与降低开发风险相关广告(92年]。非甾体抗炎药的药物提供了关键证据表明广告发展或起始,PPAR和神经炎症有关γ可能调解有益的非甾体抗炎药与广告的性质。常用的非甾体抗炎药包括布洛芬、吲哚美辛和已经演示了激活PPAR苏灵大γ(93年]。在生理条件下,PPAR的表达γ在大脑中是相对较少的。然而,其表达的mRNA水平是AD患者升高,表明PPAR可能起到至关重要的作用在调节的病理广告(94年]。总的来说,这些发现导致PPAR的概念γ可以减轻大脑炎症的一个重要目标广告。更具体地说,PPAR的激活γ抑制各种转录因子参与炎症如核factor-kB (NF-kB) Stat-1,转录因子激活蛋白1 (95年)是重要的促炎基因如图4。
此外,PPARγ也会使cyclooxygenase-2 (cox - 2), metalloproteinase-9 (MMP-9),诱导一氧化氮合酶(间接宾语),促炎细胞因子,趋化因子和白细胞介素96年- - - - - -98年]。因此,PPAR的减少γ激活可能导致慢性炎症,并与PPAR药物治疗γ受体激动剂可以减少炎症基因的表达。几个PPARγ配体,自然(15 d-pgj2,二十二碳六烯酸)和合成(非甾体抗炎药和服用tzd),被证明抑制白细胞介素- 6 (il - 6)的表达,TNFα,cyclooxygenase-2 (cox - 2)与单核细胞的和小胶质细胞培养刺激β(99年]。同样,PPAR的抗炎作用γ受体激动剂罗格列酮和吡格列酮被发现在几个广告小鼠模型(One hundred.,101年]。例如,吡格列酮治疗减少星形胶质细胞和小胶质激活皮层和海马的A / T鼠标,表达高水平的β和TGF -β1 (87年]。同时,罗格列酮注入Wistar鼠的大脑,以前治疗β低聚物,防止炎症细胞因子水平的增加导致认知能力下降的改善和预防小胶质细胞激活的102年]。有趣的是,类似的效果也被广告转基因小鼠模型中观察到的J20和APP / PS1口服罗格列酮(88年]。针对小胶质细胞和星形胶质细胞极化可以作为治疗选择。细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)参与激活小胶质细胞和星形胶质细胞可能对PPAR作为一个潜在的治疗目标γ受体激动剂治疗。支持这种可能性在一份报告中,吡格列酮治疗,在条件CDK5基因敲除小鼠,显著减少显示激活的小胶质细胞和星形胶质细胞和神经元损失导致改善存活率(103年]。机械化,CDK5是一个蛋白激酶的失调导致突触损失和τhyperphosphorylation AT8抗原决定基(广告中大脑)刺激后β原纤维(104年,105年]。在一起,这些发现表明,消炎药服用tzd产权包括调节小胶质细胞和星形胶质细胞炎症和可能涉及CDK5。
最近,PPARγ已经从M1与巨噬细胞极化,经典活化表型,M2,或者激活表型,在一些神经退行性疾病。M1小胶质细胞有促炎和神经毒性特性通过分泌的促炎细胞因子白介素(il - 1α,il - 1β,肿瘤坏死因子,也没有)106年,107年]。或者,激活平方米小胶质细胞表现出抗炎表型和神经营养作用和降解有毒骨料由于抗炎白介素生产(106年,107年]。PPAR的重要性γ在调节M1 / M2表型开关已经被胺证实Bouhlel et al .,谁表明,PPAR的激活γ强化循环单核细胞向巨噬细胞的极化M2表型(108年]。后来的研究报告说,一个活跃的PPARγ路径是一个突出的特性(M2)或者激活巨噬细胞,M2-type反应是PPAR的妥协没有γ表达式。PPARγ表达对某些基因的表达特性很重要的M2巨噬细胞,尤其是基因编码arginase-I,直接PPAR目标(109年]。
小分子SNU-BP最近观察到抑制炎性细胞因子的生产和进气阀打开活动LPS-stimulated PPAR小胶质细胞γ激活(110年]。此外,SNU-BP还增加il - 4和arginase-1表达式,视为平方米小胶质表型标记;因此SNU-BP进一步评估在活的有机体内测试将有助于解读小说这种化合物为减轻早期广告的机制。相反,饭APP / PS1吡格列酮治疗的小鼠的免疫荧光强度显著降低小胶质激活标记M1的周边地区的淀粉样蛋白沉积和高表达M2标记。减少的水平GFAP-immuno-reactive星形胶质细胞周围的淀粉样斑块和内化β肽pioglitazone-treated星形胶质细胞的动物被发现。在一起,这些发现表明,服用tzd治疗不仅减少了炎症反应小胶质细胞和星形胶质细胞也促进了切除β存款可能通过增强吞噬细胞的活性。
有趣的是,一些PPAR的抗炎作用γ受体激动剂似乎是PPAR独立的γ活动。例如,药物激活PPAR的等级次序效力γ往往是不一致的与抗炎功效,PPAR的表达吗γ不与观察到的抗炎作用。此外,服用tzd抗炎作用的一部分是PPAR的影响γ基因敲除模型和分泌il - 6和TNF -α同样是抑制野生型和PPAR吗γ有缺陷的巨噬细胞(111年]。在一起,这些数据表明,服用tzd的一些抗炎作用可能是由于PPARγ独立的效果,从而表明存在显著差距理解机制来解释服用tzd和PPARs赋予广告的消炎作用,因此值得进一步调查。
4.2.3。PPARγ和线粒体功能
细胞凋亡,细胞程序性死亡,被认为是密切参与AD发病机制。一个β本地化的线粒体膜可以启动内在凋亡通路导致神经细胞死亡(112年]。改变线粒体代谢结果贩卖特异表达和增强线粒体退化,从而导致变更在τ和微管不稳定113年]。越来越多的证据表明,PPAR配体参与线粒体监管在脂肪组织114年,115年和其他器官116年,117年对线粒体失调)表明一个潜在的好处。PPAR -γ共激活剂1α(PGC1 -α)是大脑中高度表达,作为关键转录辅激活线粒体生物起源和细胞能量代谢。减少海马PGC1 -α一直在观察后期分析AD患者(118年]。减少PGC1 -α表达式已经报道导致降低线粒体密度不同的大脑区域,包括中脑、皮层和小脑伴随着ATP水平降低(119年]。两个PPARα和PPARγ受体激动剂防止线粒体大小减少通过增强PGC1 -α表现在培养的海马神经元120年]。APP23小鼠模型的广告,PGC1 -α基因传递提高空间和识别记忆随着减少β水平通过减少BACE1活动(121年]。然而,过度PGC1 -α会产生不良的影响通过线粒体增生并产生毒性在心脏122年],肌肉[123年),和大脑,导致认知障碍(124年,125年]。因此,一个理想的治疗方法是增加PGC1 -α水平通过间接机制,即。通过PPAR配体。N2A细胞的研究表明,用罗格列酮治疗增加线粒体通过激活PGC1——质量和功能α由PKA /分子/ AMPK途径(126年]。在另一项研究中,慢性吡格列酮治疗减少氧化损伤,恢复线粒体呼吸活动,和增强线粒体生物起源在Wistar鼠注射β(127年]。综合起来可以表示,PPAR化合物的新型治疗发展的进一步研究将探索如何将这些配体将增强线粒体功能。
4.2.4。PPARγ胰岛素信号,大脑胰岛素抵抗
胰岛素信号是已知的记忆形成过程中发挥着至关重要的作用,胰岛素受体是人口位于大脑的关键区域,也就是说,嗅球,下丘脑、海马、大脑皮层、纹状体和小脑128年- - - - - -131年]。胰岛素是至关重要的维持正常的神经细胞内环境稳态和生存,促进学习和记忆特别在海马体(132年]。例如,大脑特定的胰岛素受体基因敲除动物模型显示GSK3τhyperphosphorylation Akt改变和增加β表达式[133年]。此外,饮食诱导胰岛素抵抗在广告老鼠显示增加了β肽和先进的斑块形成134年]。这些研究表明,胰岛素抵抗的发展作为一个潜在的机制β生产相关的大脑和零星的记忆障碍(135年,136年]。
AD患者尸检显示显著降低胰岛素水平以及胰岛素样生长因子(igf - 1和IGF2)和胰岛素受体底物(IRS-1)在大脑中137年]。胰岛素信号传导异常导致受损的神经元氧化代谢(138年]。氧化应激和线粒体功能障碍的增加会导致异常的转译后的修改的应用和积累β在神经元139年]。由于这些广告和糖尿病之间的共享功能,广告也被称为III型糖尿病,导致越来越多的兴趣使用胰岛素致敏作为潜在的治疗广告(One hundred.,140年]。罗格列酮,PPARγ受体激动剂,改善神经高脂肪饮食中胰岛素抵抗大鼠模型,增加一种蛋白激酶的磷酸化/ PKB Ser473。另外,高脂肪饮食诱导大脑线粒体功能障碍和氧化应激被罗格列酮(减毒141年]。
Wnt信号通路中重要的调节中枢神经系统的几个功能,包括神经保护和突触可塑性,管制Wnt信号已被证明是相关的广告(142年]。功能失调的Wnt信号与相关联β沉积、τhyperphosphorylation和认知障碍所审查Tapia-Rojas et al。143年]。针对能源与广告相关的失调,Wnt信号已被证明作为中央积分器的代谢信号从周边器官到大脑,从而促进神经元的足够的葡萄糖利用率(144年]。此外,不正常的葡萄糖利用率也与一些神经系统疾病相关,表明Wnt信号是非常重要的在AD发病机制145年,146年]。这些发现表明,药理Wnt通路的激活是一个可行的治疗方法治疗广告。
4.3。PPARγ在后期的广告
4.3.1。PPARγ和τ
τ蛋白微管相关蛋白在正常生理条件下与微管蛋白微管组装的调节微管稳定(147年]。然而,在病理条件下,如广告,τ蛋白进行hyperphosphorylation导致神经毒性。内稳态之间保持kinase-mediated磷酸化和蛋白质phosphatases-mediated脱磷酸作用是很重要的在调节tau蛋白的磷酸化状态(148年]。各种重要的激酶调节τ磷酸化,包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK2和CDK5), GSK-3β,增殖蛋白激酶(MAPK),细胞外signal-regulated蛋白激酶1/2 (ERK1/2) c-Jun n端激酶(物),一种蛋白激酶,蛋白激酶a (PKA), calcium-calmodulin蛋白激酶2 (CaMKII)。相反,PP1、PP2A PP2B, PP2C磷酸酶导致脱磷酸作用(τ)很重要。最近的研究表明,PPARs也可以施加影响τ病理学。在体外细胞研究使用troglitazone和吡格列酮显示减少hyperphosphorylation Ser202τ的Ser396, Ser404 GSK3涉及τ转染细胞模型β(149年]。在3 xtg-ad小鼠模型,用吡格列酮治疗导致显著降低τphosphorylated-positive海马神经元和改善认知障碍(150年]。这些研究还表明,吡格列酮治疗减少τSer202磷酸化,Ser396, Ser404, Ser422, Thr231在大脑皮层和海马CA1区。尽管这些发现表明,PPARγ刺激可以减少τhyperphosphorylation,需要进一步的研究来确定PPAR的信号机制γ对τhyperphosphorylation提供神经保护。有趣的是,pan-PPAR受体激动剂苯扎贝特是可以减少τ磷酸化P301小鼠模型中通过减少伊诺和cyclooxygenase-2小胶质细胞(151年]。尽管PPAR的作用γ在一个β介导的发病机理是详尽的研究,它的作用在tauopathy需要减少hyperphosphorylation深入探索潜在的机制。一个伟大的变化可以发现现有文献中可能是因为变异在动物模型研究和学习的时间点。
4.3.2。PPARγ和突触可塑性
中度到重度阶段广告的特点是突触失败导致认知能力下降和记忆功能障碍。突触功能依赖于专业结构神经元过程称为树突棘,和树突棘的丧失直接与突触功能的丧失。的一个关键介质密度增加树突和突触可塑性是神经营养因子,包括脑源性神经营养因子(BDNF) (152年]。几项研究已经报道PPAR的有利影响γ受体激动剂在提高突触可塑性。罗格列酮已被证明,以防止树突棘损失和改善海马神经元的突触功能处理β低聚物(126年]。降低脑源性神经营养因子mRNA和蛋白的表达水平在db / db的老鼠的海马与罗格列酮治疗恢复。此外,PPARγ已被证明转录调节BDNF的表达从启动子活性测定表明,配体激活的PPARγ诱导脑源性神经营养因子促进剂日志剂量依赖性的方式(153年]。同样,一个β注入大鼠用吡格列酮治疗降低了caspase-3激活和BDNF水平增加,这与提高突触可塑性(息息相关127年]。这些观察表明,PPARγ受体激动剂防止突触可塑性的障碍增加BDNF表达和树突棘密度。
大量研究报道,激酶CDK5等也至关重要的调节突触可塑性的154年]。例如,最近的一项研究表明,吡格列酮,通过proteasome-dependent方式,p35区域的表达水平下降导致减少CDK5神经元的活动(154年]。此外,堵塞的CDK5吡格列酮预防长期势差(LTP)缺陷CA3-CA1突触在APP / PS1老鼠155年]。另外,据报道,罗格列酮诱导神经营养因子的表达,增加α1 (NF -α1),神经蛋白,增加prosurvival蛋白BCL - 2表达和提供神经保护海马(156年]。神经营养因子,如神经生长因子(神经生长因子),也可以诱发PPARγ通过酪氨酸激酶激活(TrkA)依赖的信号通路,促进细胞存活和分化157年]。PGC-1α基因治疗也会增加神经生长因子和发挥神经保护效应在广告小鼠模型158年]。这些观察服用tzd描述的意义对减轻广告通过改善线粒体功能和突触可塑性和减少记忆丧失。总的来说,PPARγ激活可以同时促进线粒体功能,改善代谢和能量调节,调节神经炎症,促进轴突生长和髓鞘形成,明显毒性β从大脑159年]。
5。PPAR受体激动剂
5.1。传统的PPARγ受体激动剂:缺点和局限性
罗格列酮和吡格列酮被认为是潜在的治疗广告通过胰岛素敏化和抗炎作用160年]。一些临床研究测试服用tzd治疗的疗效在广告161年]。然而,一些临床试验使用吡格列酮治疗都没有好处(162年,163年]。荟萃分析的一项研究显示足够的证据支持遗忘轻度认知障碍和广告中使用罗格列酮的病人。有趣的是,吡格列酮显示效果尤其是合并糖尿病的患者(164年]。然而,另一个荟萃分析表明,没有统计意义上的好处PPAR受体激动剂在轻度到中度AD患者(165年]。然而,如前所述,PPAR的完整受体激动剂γ介导封闭构象服用tzd AF2螺旋负责许多副作用(52- - - - - -54]。一些最常见的副作用指出与传统PPAR激动剂包括水肿和心脏扩大(35,166年]。PPAR发现和开发特定的小说γ配体与提高治疗概要文件提供了一个分子药理PPAR的未来发展的框架γ受体激动剂服用tzd与优势目前的药物。利用PPAR审查的几个临床试验γ受体激动剂治疗的广告一直在总结表1引用和研究的亮点。
5.2。PPAR的新方向γ受体激动剂:选择性PPAR的发展γ调节器(SPPARγMs)
选择性PPARγ调节器(SPPARγMs)已经引起了相当大的关注,因为他们有选择性地针对PPAR的能力γ活动状态。几个调查人员的特点和确定承诺SPPARγ女士,作为PPAR部分受体激动剂γ基于细胞的转录活动和脂肪形成的化验167年,168年]。SPPARγ特别是女士结合PPAR的小黑裙γ通过激活函数2主题(AF2)。这提供了更大的灵活性,以应对不同的配体,从而导致不同的受体构象和共激活剂和/或辅阻遏物招聘在不同组织(169年]。几个SPPARγ女士在临床前研究中有很强的胰岛素敏化活动在饮食诱导肥胖与减毒副作用C57 / BL6小鼠肥胖,体重增加,心脏强大完整的PPAR相比相关并发症γ受体激动剂(170年]。进一步解释,SPPAR的机制γ女士独特与受体相互作用导致减弱受体的构象稳定相比,服用tzd传统。Co-crystallography PPAR的研究γ小黑裙包裹着完整的PPARγ受体激动剂罗格列酮很强的氢键与螺旋Tyr473网站12人类PPAR的γ小黑裙。相比之下,理性药物设计利用分子建模和晶体学PPAR执行结构分析γ小黑裙与SPPARγ女士透露,这些化合物有不能形成氢键Tyr473由于焊接距离与羧酸一半(171年,172年]。发现核磁共振研究表明SPPARγ女士比完整的PPAR诱发不稳定确认γ受体激动剂(图5)[173年]。此外,Tyr473网站,在螺旋12 2域转录激活功能,参与激活转录辅激活绑定的口袋里的小黑裙174年]。改变这个网站会导致这个地区可能无法直接稳定的物质基础,可以看作是微分受体共激活剂相互作用,改变转录活动,减少有害影响心脏和身体与当前完整的PPAR有关γ受体激动剂。传统的PPARγ显示与Tyr473强相互作用的受体激动剂,取代抑制代数余子式NCoR / SMRT和招募P300 / CBP,这证实了最稳定的配体结合口袋的确认。这些代数余子式作为组蛋白乙酰化器,从而符合受体脂肪形成的基因在一个稳定的确认。SPPARγ女士与Tyr473诱发不稳定,缺乏互动确认,从而使预测替代辅因子与受体包括PGC-1关联α。SPPAR的潜力γ女士在广告刚刚开始,可能会导致治疗缓解的目标广告的发展。Tyr473 AF2地区的小黑裙已被证明是一个关键的PPAR受体激动剂和之间的交互γ受体。研究突变PPARγ小黑裙,Tyr473被替换为丙氨酸,显示与Tyr473对于完全激动剂是必要的活动(175年]。,各种SPPARγ如SPPAR女士γ平方米,GW0072、INT131 PA082曾被观察到与Tyr473残渣。最近,几个SPPAR Bruning和同事证明γ女士(BVT13、nTZDpa MRL-20、MRL-24 SR145,和SR147)导致PPAR的激活γ的互动和稳定β表和H3而不是AF2螺旋的小黑裙),充当小说共激活剂交互网站(176年]。这表明SPPAR结构多样化γ女士,由于其独特的物理与受体相互作用,与受体结合,从而减少构象稳定而完整的受体激动剂。图5说明了PPAR的构象变化γ的绑定/ RXR受体诱导受体激动剂或SPPARγ女士,导致coregulator异质二聚体分离/招聘,形成选择性基因调控的分子基础,触发特定的代谢效应。研究与几个SPPARγ主要集中在四个家庭的coregulators女士:NCoR沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体(SMRT) p300和绑定蛋白质分子(CBP)的家庭,PPARγ共激活剂1 (PGC-1)的家庭,和p160家族组成的三个相关辅活化因子(SRC1 / NCoA1 GRIP1 / TIF2 / SRC2,和pCIP / RAC3 / ACTR AIB1 / TRAM1 / SRC3)。辅阻遏物NCoR和Not1 SMRT已知PPAR表达下调γagonist-mediated转录活性和抑制脂肪生成(177年]。几个SPPARγ诱导选择性PPAR的女士γ或缺乏位移辅阻遏物已经观察到显示部分或敌对影响脂肪形成,但保持胰岛素敏感。例如,替米沙坦和halofenate作为SPPARγ女士,诱导减少辅阻遏物的解离,从而部分脂肪形成的,而GW0072 (PPARγ抑制因子)不分离辅阻遏物导致防止脂肪形成。然而,他们都是有效的胰岛素增敏剂。另外,FK614原因NCoR离解等于罗格列酮和一个完整的受体激动剂在脂肪生成试验,但显示了SPPAR的几个特征γM体内(173年]。与SPPAR自辅阻遏物分离研究γ是有限的,鉴于SPPAR女士γ女士在脂肪生成试验显示多样化的活动,对广告的影响需要进一步探讨关于在PPAR辅阻遏物相互作用及其作用γ介导的胰岛素敏感。辅活化因子CBP / p300, TIF2和SRC-3似乎有利于脂肪堆积(178年),因此他们的招聘可能不是理想的,而其他辅活化因子的生理作用,如SRC1 PGC-1α更与能源相关的监管。因此,具体的招聘TIF2 SRC1脂质积累可能是一个原因后观察罗格列酮治疗在糖尿病患者179年]。有趣的是,SPPAR mbx - 102γM,促进更高的招聘CBP、TIF2 SRC1, PGC-1α相比,一个完整的受体激动剂(173年]。其他SPPARγ包括FMOC-leucine女士,pa - 082, GW0072, FK614忙PGC-1的招聘α在SRC-1, TIF2或p300与罗格列酮相比(60,180年]。PGC-1的作用α对PPAR很重要γ活动,它作为一个对接表面整合转录因子的行动和代数余子式调节线粒体生物起源和氧化能力(181年]。同时,它已经表明罗格列酮上调PGC-1的既定的低表达α在白色脂肪组织182年]。在老年人的大脑,PGC-1α调节sirtuin蛋白3的表达,这是一个衰老过程相关的因素(183年]。已经观察到大脑的神经退行性疾病患者显示PGC-1的低水平α导致线粒体功能障碍和氧化应激184年]。PGC-1α调节神经元线粒体密度和PGC-1α基因敲除小鼠显示敏感性增加大脑中多巴胺能和glutamatergic神经元的变性(185年]。此外,其他研究已经证明,在PGC-1减少线粒体基因表达α基因敲除小鼠会导致神经功能障碍(186年]。鉴于PGC-1α扮演一个重要角色在神经功能和调节线粒体功能,PGC-1α可以改善线粒体功能障碍和改善认知功能在广告118年,187年]。因此,SPPARγ女士喜欢PGC-1的招聘α可能会导致广告的新发现的药物治疗。一些较新的PPARγ受体激动剂在一些疾病模型表中列出2引用和研究的亮点。
6。结论和未来的发展方向
后PPAR的利用率γ受体激动剂在改善2型糖尿病的胰岛素敏感性,PPAR的多效性的影响γ在神经退行性疾病如广告近年来已经越来越多的调查。进行广泛研究,以提高疗效和/或第一代PPAR的安全γ受体激动剂(服用tzd)导致更大的复杂性的理解PPAR监管,特别是共激活剂和辅阻遏物蛋白质的重要性。开发新型受体激动剂,利用代数余子式生物获得更好的代理和减少不必要的有害影响是目前的过程。最近努力证明微分代数余子式招聘和开发更好的SPPAR临床前有效性/安全性配置文件γ相比传统的PPAR女士γ受体激动剂正在进行。PPAR研究未来的发展方向可能会专注于优化PPAR亚型交互形象,最大化PPAR的抑制γ磷酸化,筛选对非目标的活动。
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的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
当前的研究由Drs资金支持。阿明和Suppiramaniam NIHR15AG048643。