文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是一个家庭ligand-dependent核受体,在能量控制基因转录的体内平衡和炎症和细胞增殖/分化。改变PPARs的表达和/或活动通常与肥胖与代谢紊乱发生,2型糖尿病,脂肪肝,以及炎症和癌症。现在新兴的证据表明小分子核糖核酸(microrna),一个家庭的小非编码rna,调节基因表达,在诸多病理生理学机制中发挥重要作用调节PPARs的表达和活性。,PPARs监管的microrna的上下文中综述了代谢紊乱、炎症和癌症。互惠的控制由PPARs microrna的表达,以及调制的治疗潜力PPAR /活性药理成分针对microrna的表达,也进行了讨论。
1。介绍
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是一个家庭的核受体参与各种生物功能但突出的作用在碳水化合物和脂质代谢体内平衡(1]。三个PPAR亚型,PPARα(NR1C1), PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3),分享60%到80%的结构性同源性(2,3),表现出不同的组织表达模式但可以发挥类似或不同的生理功能3]。在标准模型中,PPARs被激活在细胞质中由特定配体(1- - - - - -6),然后把到原子核,形成一个复杂的主要核受体Retinoid-X-Receptor (RXR),通过绑定PPAR响应元素transactivate基因表达(ppr)基因启动子(6,7]。相比之下,经典之中PPAR活动抑制基因转录与其他转录因子通过直接蛋白质-蛋白质之间的关系,例如,核factor-kB (NFkB)或激活蛋白1 (AP-1) [1,3]。PPARs活动也是紧密依赖PGC1等代数余子式的绑定α(过氧物酶体proliferator-activated受体coactivator-1α)和p300或绑定分子蛋白质或相反辅阻遏物结合的蛋白质,例如,NCOR(核受体辅阻遏物)或SMRT(沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体),这与PPRE阻碍PPARs交互(3]。
通过复杂的监管机制,PPARs施加严格控制能源体内平衡调节参与脂类代谢关键基因的表达(5,6],脂肪细胞分化[5),和碳水化合物代谢5,6]。PPARs在炎症过程和特定癌症的含义进一步提出了最近的研究(综述[3,8,9])。这些键和多向性的角色的PPARs细胞过程导致药物受体激动剂的发展,例如,thiazolidinediones和一类10,11),治疗代谢疾病或其他疾病,如动脉粥样硬化(2,5,12]。然而,长期PPARs受体激动剂治疗触发控制副作用的患者(如水肿、体重增加,心脏衰竭,和骨折)和在某些情况下,他们甚至可能促进肿瘤发生[6,8,13]。替代治疗选项来控制不同的PPARs活动具体组织因此可取的但要求我们加深理解的分子机制在疾病控制PPARs表达式/活动。
最近,大量的研究已经表明,表观遗传机制,例如,DNA甲基化、组蛋白修饰,或小非编码RNA(即。小分子核糖核酸),重要的是会影响生理或病理机制参与各种疾病和癌症。在PPARs的情况下,启动子的甲基化(14,15),或组蛋白乙酰化作用16),据报道影响PPARs表达和生理过程在他们的控制之下。最近,其他表观遗传改变,尤其是导致异常的小分子核糖核酸(microrna)表达式,也被牵连在PPARs表达式或活动的监管17]。的确据报道许多microrna直接目标PPARs信使rna或间接影响他们/活动针对PPARs-associated辅因子和抑制因子的表达,从而进一步程度的复杂性,这些监管机制(18- - - - - -20.]。
在本文中,我们讨论了当前的知识miRNAs-dependent PPARs及其代数余子式的监管在生理和病理过程。大多数可用的研究处理这个话题是抑制代谢疾病(如糖尿病、脂肪肝疾病,心血管疾病)和相关的癌症(如肝癌)的角色在组织PPARs很特征(如肝脏、脂肪组织、肌肉和心脏)。其他罕见的研究调查PPARs监管,microrna在不同组织(如骨髓,神经元,软骨)或类型的癌症(如神经母细胞瘤、前列腺癌),不相关的代谢紊乱,也考虑。最后,由PPARs特定microrna的相互调节,以及潜在miRNA-based药理治疗方法调节PPARs表达和/或活动,也检查了。
2。microrna
小分子核糖核酸(microrna)是内源性小约16 - 22个核苷酸的非编码rna,它结合互补序列(种子序列)的3′UTR目标mrna及调解他们的衰变或翻译抑制(21,22]。microrna在intronic编码,基因间区域或在多顺反子集群19,23),和他们的生物起源始于初级转录的RNA聚合酶II-dependent转录(pri-miRNA),然后成熟的核微处理器复杂(核糖核酸酶III Drosha及其哺乳动物双链RNA结合伙伴DGCR8)。这导致pre-miRNA释放,然后出口到细胞质Exportin-5,核糖核酸酶III Dicer1,其约束力的合作伙伴一起TARP2 (t细胞受体gamma-chain恒定区),消除了pre-miRNA发夹环和生成一个成熟的microrna的microrna的双(导链)和互补链(乘客链或)。导链和然后与Argonaute蛋白质和纳入RNA-induced沉默复杂(RISC)。第二个成熟的一步是发起在RISC分离链和成熟的3′UTR microrna的结合目标mrna。最近的证据也表明了病理生理作用的microrna的乘客链()在特定条件下,尽管它经常似乎退化和没有任何功能(19,21,23,24]。
超过2000个microrna已确定,认为60%的人类基因是由microrna大约45 000 microrna的目标在转录组21- - - - - -23,25]。microrna的行为在一个错综复杂的监管网络,在一个特定的microrna的可以控制几百mRNA的表达,相反一个信使rna可以几个microrna的目标(19,23]。通过他们的广泛行动,microrna参与几乎所有的细胞功能的控制和改变他们的表情/活动中观察到各种病理条件包括代谢疾病和癌症相关2,21,22,25- - - - - -29日]。大量的研究调查PPARs和相关代数余子式/抑制因子(例如,RXR NCOR)监管,microrna在代谢疾病的框架已经完成,PPARs的角色是最好的特点。事实上,生物信息学分析使用miRWalk 2.0平台(http://zmf.umm.uni-heidelberg.de/apps/zmf/mirwalk2/index.html),集不同的预测软件miRNA-mRNA交互,microrna潜在目标直接指向多个候选人PPAR亚型。但是,只有这些候选人人数限制已经被实验验证方法(见表1)。结合MetaCore™和基于miRWalk 2.0分析606年人类研究只表明microrna与人类癌症,其中34个在代谢疾病(如肥胖、糖尿病、肝肿大、脂肪肝疾病,高血压,血脂异常,和其他糖尿病并发症)。在606年癌症相关的microrna,八是针对PPARα四是针对PPARβ/δ针对PPAR,八个γ。有趣的是,两个针对PPAR micrornaα(miR-21和mir - 519 d)和两个针对PPAR micrornaγ(miR-27和miR-20)也曾与代谢相关疾病(图1)。虽然这些预测分析使用可用的软件程序受到多个偏见和应考虑极端谨慎,他们建议微调PPARs信号的microrna可能坐在代谢疾病和癌症在人类之间的十字路口。
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3所示。miRNAs-Dependent PPARs调节代谢疾病和癌症
3.1。miRNAs-Dependent PPAR的监管α
PPARα营养传感器适应代谢体内平衡能源不足3]。它主要通过肝脏,调节脂质分解代谢(例如,β氧化)和关键基因(如脂肪酸运输蛋白1,CD36,酰coa氧化酶1,和肉碱palmitoyltransferase 1)参与脂肪酸运输(68年)和酮生成(例如,Hmgcs2 Hmgcl) [68年]。PPARα也发挥抗炎作用,在急性炎症的小鼠模型68年]。这种效应的结果从一个衰减的促炎细胞因子(例如,il - 6、il - 1β)表达以及抗炎等因素的upregulation Il-1ra (il - 1受体拮抗剂)或我κBα(68年]。PPARα也表现在其他器官如脂肪组织、心脏、骨骼肌、和肾脏,它控制葡萄糖和脂质稳态的某些方面(比如,β氧化)[6,68年,69年]。PPARα通常是通过绑定特定的配体激活,尤其是不饱和脂肪酸(3脂肪酸),类二十烷酸衍生物(如8-hydroxy-eicosatetraenoic酸、环前列腺素),或代谢脂肪酸(如氧化脂肪酸)6]。改变的PPARα表达式或活动相关的各种人类疾病如肥胖、肝脏疾病、炎症和癌症(3,68年,69年]。现在清楚的是,放松管制的具体microrna的PPAR可以显著贡献α在这些病理生理条件异常信号(见实验验证针对PPAR micrornaα在表1和图2)。这些改变已经调查只在特定的组织,如肝脏和脂肪组织,以及在炎症细胞和软骨和特定的肿瘤(如在结肠)。是否PPARα表达式/活动受到microrna在其他代谢活跃的组织,例如,骨骼肌或胰腺,还有待建立。
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3.1.1。miRNAs-Dependent PPAR的监管α在肝脏
在肝脏,PPARα有牵连的脂质分解代谢和炎症过程68年]。miRNAs-dependent PPAR的改变α信号被大量研究报道导致肝脏疾病的发生如非酒精性脂肪肝病(NAFLD) [19,21,29日),慢性疾病与病毒感染(乙肝病毒、丙肝病毒)70年),或肝癌症30.,71年]。
肝脂肪变性。两个microrna改变PPAR显示α表达肝细胞,导致脂肪变性发展(表1)[19,69年]。Upregulation mir - 199 - 5 - p在体内各种肥胖小鼠模型(ob / ob和db / db老鼠,老鼠喂食高脂肪的饮食),以及在非酒精性脂肪肝患者的肝脏样本。体外分析肝癌细胞系(HepG2细胞和小鼠AML12)暴露于脂肪酸作为脂肪变性的代理模型进一步确认的upregulation mir - 199 a - 5 - p,这反过来会使PPARα和caveolin-1从而促进异常细胞氧化还原平衡和脂肪酸细胞内积累(37]。在人类肝LO2细胞,郑等人发现另一个microrna miR-10b,暴露后调节脂肪酸PPAR和拥有一个独特的结合位点α3′UTR序列(32]。然而,miR-10b改变人类肝脏代谢紊乱的相关性并不是评估。
肝脏炎症和纤维化。PPARαdownregulation microrna最近建议引发肝脏炎症和纤维化。事实上,阿来et al。34]报道的upregulation miR-21胆汁和炎症细胞的老鼠和非酒精性脂肪肝(NASH)的患者。他们进一步发现miR-21被压制PPAR促进肝脏炎症和纤维化α在这些细胞中表达。有趣的是,在小鼠基因敲除,专门为miR-21在肝细胞,PPARα表情没有改变,甚至当老鼠挑战致肥的饮食,因此建议,在不同的细胞类型,miR-21可能有不同的活动和/或细胞目标(34,72年]。在肝星状细胞(hsc)是主要的nonparenchymal肝细胞异常导致细胞外基质沉积在肝纤维化,miR-33 miR-27a / -27 b PPAR也发现调节和目标α和PPARα代数余子式RXR分别。抑制这些microrna与合成核苷酸在鼠初级和永生的人类肝星状细胞(LX-2细胞)PPAR增加α表达式与激活的细胞减少,因此建议HSC激活和PPAR之间的紧密联系α表达式[35,73年]。
肝脏致癌作用。PPAR的作用α在癌症仍争论不休,而很少有研究表明miRNAs-dependent PPAR的改变α表达式/活动相关的肝细胞癌(HCC)的发展。特别是,大规模筛选的人类肝癌样本显示28 microrna差异表达对miR-9点击率最高,miR-21, mir - 224 (30.]。除了miR-21,在前一节中所讨论的,预测软件识别守恒miR-9 3′UTR PPAR中的结合位点α。miR-9 upregulation与肿瘤侵袭性、细胞生长和肿瘤的阶段,但这是PPAR下降有关α表达尚不清楚。的确,而PPAR的直接监管α通过miR-9记者证实了人类肝癌细胞荧光素酶测定(31日),分子分析人类snu - 449和HepG2癌症细胞系表示间接作用miR-9 PPAR超表达αdownregulation [30.]。
3.1.2。miRNAs-Dependent PPAR的监管α在脂肪组织
PPARα褐色脂肪组织中承担重要功能和适应性生热作用和白色脂肪组织的褐变41]。虽然在人类实验证据显示miRNAs-dependent PPARα监管棕色/白色脂肪组织是稀缺的,一些动物模型提出这样的监管机制。例如,miR-27a和miR-27b,鼠标棕色/白色脂肪组织中表达下调寒冷暴露后,直接调节脂肪细胞的转录网络包括PPAR的组件α(41]。mir - 519 d,增加皮下白色脂肪组织的肥胖受试者相比nonobese个人,减少脂肪酸分解代谢,增加细胞内脂质积累的直接压抑PPARα(39]。最后,其他microrna调节褐色脂肪组织和/或白色脂肪组织的食源性肥胖老鼠,或在人类白色和米色脂肪分化,例如,mir - 106 b / mir - 93 (74年,75年]和miR-26a miR-26b [50),已与PPAR的改变α表达式。然而,是否PPARα这些microrna的直接目标是不调查。
3.1.3。miRNAs-Dependent PPAR的监管α在其他细胞类型/器官
炎症细胞和软骨。功能性miRNAs-dependent PPARα改变在炎症过程是由两个研究。首先,miR-21,调节培养的人脐静脉内皮细胞暴露于振荡剪切应力,直接抑制PPAR被证明α翻译(33]。PPAR的表达下降α反过来促进AP1-dependent upregulation VCAM-1(血管细胞粘附molecule-1)和MCP-1(单核细胞趋化蛋白1),这有利于炎症细胞的粘附33]。在另一项研究中,生物信息学和分子分析结合临床资料确定的表达增加miR-22在骨关节炎软骨,与PPAR相关αdownregulation和增加身体质量指数(BMI)的患者(76年]。然而,这项研究没有提供任何直接的分子之间的联系miR-22 upregulation和PPARαdownregulation。
Nonhepatic癌症。唯一的PPAR的证据α可能的行为作为一个肿瘤抑制表达异常的microrna表达下调的转化细胞来自一个研究表现在结肠癌耐药细胞系(SW1116)显示,mir - 506超表达在这个癌细胞模型直接影响PPAR吗α表达式[38]。在另一项研究中,1.25的增长抑制性能-dihydroxyvitamin D3在人类前列腺腺癌细胞(LNCaP)的增加表达miR-17/92集群,这与PPAR相关αdownregulation,但是否miR-17/92 PPAR直接目标α没有调查(77年]。
3.2。miRNAs-Dependent PPAR的监管β/δ
PPARβ/δ广泛表达的最高水平肝、肠、肾脏、和骨骼肌6,78年]。主要PPARβ/δ催化剂是天然配体等多不饱和脂肪酸,前列腺素衍生品(如环前列腺素),或组件的VLDL(低密度脂蛋白)粒子6]。这PPAR同种型调节多种细胞过程包括发育方面,脂质代谢,胰岛素敏感性,血管功能,抗炎反应4,6,44,79年]。PPAR的最合适的角色β/δ被描述在代谢活跃的组织。在肝脏,PPARβ/δ通过磷酸戊糖途径似乎增加葡萄糖利用率,促进脂肪生成(80年]。然而,在一个肥饮食的老鼠,PPAR的激活β/δ令人惊讶的是防止脂肪变性的发展(81年]。在肌肉和白色脂肪组织,PPARβ/δ产生的适应性反应禁食和锻炼有利于脂肪酸氧化(82年),通过关键基因的直接感应参与这个过程(例如,线粒体CPT-1(碱palmitoyltransferase-1)和FoxO1 (Forkhead盒蛋白O1)) (82年,83年]。褐色脂肪组织,PPARβ/δ导致适应性产热诱导UCP-1和ucp - 3的表达81年,82年),并β氧化,通过移植多个基因参与这个过程(如长链酰coa合成酶、酰coa氧化酶)。除了这些建立PPAR的角色β/δ进一步,这对碘氧基苯甲醚与多个其他细胞过程的监管包括发育方面,血管功能,抗炎反应(4,6,44,79年]。最后,在癌症,PPAR的角色β/δ是有争议的证据指向PPAR吗β/δ作为癌基因(如乳腺癌和前列腺肿瘤)(84年]或作为一个肿瘤抑制(如结肠癌)[4,6,85年]。尽管PPAR的关键功能β/δ、固体实验证据表明miRNAs-dependent监管的同种型是非常有限的,限于研究下面描述(见下表1和图2)。
3.2.1之上。miRNAs-Dependent PPAR的监管β/δ在肝脏
基于Affymetrix微阵列,体内抑制mir - 122的反义寡核苷酸(麻生太郎)数百名肝mrna包括PPAR小鼠的影响β/δ(86年]。是否直接目标PPAR mir - 122β/δ仍然是不确定的;mir - 122抑制剂注入后差别但是它对这些老鼠提出影响生理是个能量体内平衡,特别是调节脂质运输和分解代谢(86年]。
3.2.2。miRNAs-Dependent PPAR的监管β/δ在心脏
通过刺激心肌脂肪酸利用率,PPARβ/δ对保护血管功能。小鼠模型的心脏衰竭,脂肪酸氧化障碍和代谢开关对糖酵解是归因于PPAR的直接镇压β/δ由两个microrna, mir - 199 - a和mir - 214,这是调节后主动脉压力过载和随后的心力衰竭(43]。
3.2.3。miRNAs-Dependent PPAR的监管β/δ在单核细胞/巨噬细胞
PPARβ/δ发挥抗炎作用,通过促进开关从促炎M1巨噬细胞抗炎M2巨噬细胞在肝脏和脂肪组织(44]。生物信息学和荧光素酶记者化验显示功能的存在在PPAR miR-9结合位点β/δ3′UTR人类单核细胞。Downregulation PPAR的β/δ和它的目标基因进一步观察促炎M1巨噬细胞对脂多糖(LPS)和关联的upregulation miR-9在这些细胞,因此建议潜在的PPAR功能性监管β/δ通过miR-9单核细胞和巨噬细胞44]。
3.2.4。miRNAs-Dependent PPAR的监管β/δ在其他细胞类型/器官
MiRNAs-dependent PPARβ/δ监管终于报道肥厚性疤痕形成,PPAR的地方β/δ促进成纤维细胞的增殖。mir - 138表达在减少疤痕组织相比配对正常皮肤组织和与PPAR水平负相关β/δ。进一步分析使用荧光素酶记者化验和合成mir - 138模拟和抑制剂核苷酸在人类肥厚性瘢痕成纤维细胞(hHSFs)证实,PPARβ/δmir - 138的直接目标,这种监管机制的功能相关性hHSFs扩散(45]。
3.3。miRNAs-Dependent PPAR的监管γ
有两个PPARγ亚型(PPARγ1和PPARγ2)。PPARγ1是广泛表达于脂肪组织、肝脏、肠、肾、小肠、免疫细胞和内皮细胞,而PPARγ2主要是脂肪组织中表达[2,3,6]。激活PPARγ主要由不饱和脂肪酸和内源性诱导花生四烯酸acid-derived代谢物(如白三烯B4和eicosatetraenoic酸)。PPAR的最好描述功能γ是转录促进脂肪细胞的分化和脂肪生成新创肝脏中脂肪生成(5,87年]。此外,PPARγ控制各种脂肪细胞基因的表达也参与葡萄糖稳态(例如,Glut4表达式)和内分泌信号(例如,脂联素、抵抗素和肿瘤坏死因子α在其它外围影响胰岛素敏感性器官如肝脏和肌肉(2,3,5,12]。最后,一些其他的细胞过程包括胆固醇运输、肾功能、食物摄入量,炎症已经建议被PPAR调制γ亚型(2,3,5,12]。符合PPAR的角色γ在葡萄糖和脂质稳态,PPAR的异常活动γ常与代谢紊乱的发展(例如,肥胖、2型糖尿病和脂肪肝)(5]。相比之下,在癌症,越来越多的证据显示PPAR的有益的肿瘤抑制作用γ(如胃、胰腺和肝脏癌症)(2,6,88年]。如表中所示1和图2PPAR,转录后的调控γ在许多病理生理情况下的microrna报道。
3.3.1。miRNAs-Dependent PPAR的监管γ在肝脏
肝纤维化。PPARγ是负的调节器的肝星状细胞(hsc)激活89年]。各种microrna的诱导表达的非酒精性脂肪肝炎(纳什)和与PPAR纤维化相关γdownregulation和超表达profibrogenic标记αsma。其中microrna, upregulation miR-34a / -34 c [52],mir - 128 - 3 - p [53],mir - 130 - a / mir - 130 b (63年)据报道,在人类或大鼠肝星状细胞激活直接绑定3′UTR PPARγ并抑制其表达。miRNAs-dependent PPARγdownregulation在肝纤维化也可以通过间接机制发生。例如,在肝星状细胞从老鼠用亚兰诱导纤维化治疗,mir - 132表达下调,从而导致增加了它的一个目标,MeCP2(甲基CpG结合蛋白2),和PPAR的镇压γ转录通过不同的表观遗传机制(90年]。
丙型肝炎病毒(HCV)感染。嗯- 7.5肝癌细胞的感染与HCV-derived JFH1 miR-27a的应变诱导表达。这PPAR microrna的直接目标γ从而减少脂质合成和脂质分泌增加(91年),两个过程有可能促进丙肝病毒复制和病毒粒子出口。
肝脏致癌作用。PPARγ具有肿瘤抑制作用在hepatocarcinogenesis [7,51,92年- - - - - -95年]。PPARγdownregulation在HCC相关具体的microrna的upregulation (3,93年,96年),其中最好的特征的是mir - 130 b和miR-27a。这两个直接目标PPAR micrornaγ并减少它的表达促进癌细胞生长和攻击性(47,55]。
3.3.2。miRNAs-Dependent PPAR的监管γ在脂肪组织
脂肪细胞的分化。PPAR的监管γ活动/表达microrna代表一个重要的转录后的机制控制脂肪细胞的分化。几个microrna在小鼠和人类preadipocytes,包括mir - 540, mir - 302 a, mir - 138, mir - 548 d - 5 - p, mir - 130,和miR-27绑定描述3′UTR PPARγ并降低其表达从而防止向成熟脂肪细胞分化[54,57- - - - - -59,67年,97年,98年]。特别是,mir - 130报告中表达下调老鼠脂肪细胞的致胖的饮食和肥胖和2型糖尿病患者,也有高水平的PPAR谁γ在脂肪组织和低丰度的preadipocytes [54,56,62年]。进一步使用胚胎体外分析fibroblasts-derived preadipocytes (3 t3-l1)表明,合成核苷酸模仿或抑制mir - 130 a能够调节PPARγ表达和其下游靶基因参与葡萄糖和脂类代谢56]。miR-27a miR-27b和其他关键microrna调节脂肪细胞的分化,在脂肪细胞的分化,都表达下调,从而导致PPAR的感应γ(59]。符合这个角色,表达miR-27a / -27 b是降低肥胖ob / ob老鼠比瘦的动物和减少脂肪形成的3 t3-l1分化细胞和小鼠骨髓间充质干细胞(OP9细胞株)派生而来。在相同的研究中,miR-27a / miR-27b模仿核苷酸PPAR下降γ表达和阻止脂肪细胞的分化。然而,实验证据表明miR-27影响PPAR的机制γ表达是间接的(98年]。
炎症。PPAR的作用γ在脂肪组织炎症的特征还很少,mir - 301 a的差别,但对这些PPAR的直接目标γ与促炎细胞因子的生产在肥胖小鼠和3 t3l1 preadipocytes [65年]。
3.3.3。miRNAs-Dependent PPAR的监管γ在骨髓
的承诺在骨髓间充质干细胞(msc)分化成骨的或脂肪形成的可能也紧密依赖PPARγ监管microrna。事实上,mir - 548 d - 5 - p,这是表达下调期间脂肪形成的人类骨髓衍生msc分化,PPAR的3′UTR目标γ。过度的microrna废除脂肪形成的差异化,增加msc的成骨的潜在表达下调PPARγ和C / EBPα(58]。在成骨分化诱导等microrna miR-20 PPAR的差别也直接对这些γ(46]。此外,miR-17-5p和mir - 106 a也促进脂肪生成和抑制成骨变异在人类脂肪通过间接机制推导出msc,这些都会增加C / EBPα和PPARγ表达式[99年]。最后,改变成骨的/去平衡是特定osteogenic-related疾病如骨质疏松症的一个重要组成部分,针对PPAR放松管制的microrna的表达γ例如,mir - 210,参与这些疾病(64年,One hundred.]。
3.3.4。miRNAs-Dependent PPAR的监管γ在心脏
Upregulation miR-27b表达的是所示heart-specific smad4基因敲除小鼠,而开发心脏肥大(61年]。过度的microrna的具体使用转基因小鼠心肌细胞是通过PPAR足以诱发心脏肥大的γdownregulation [61年]。相反,小鼠模型的治疗心力衰竭与miR-27b抑制剂(antagomirs)通过增加PPAR改善心血管功能γ表达式[61年]。同样,mir - 128的体内抑制antagomirs保护心肌细胞凋亡在心肌缺血/再灌注损伤的模型和PPAR增加γ表达在新生大鼠心室细胞(NRVM) [101年]。然而,mir - 128是否调节PPARγ通过直接或间接的机制并没有评估在这个研究。
3.3.5。miRNAs-Dependent PPAR的监管γ在其他细胞类型/器官
除了参与肝细胞、脂肪细胞和心肌细胞,PPAR miR-27b目标的相关性γ也强调了几个其他组织(炎症细胞、肾小管细胞和肺内皮细胞以及神经母细胞瘤)。
炎症细胞。PPARγ是M1巨噬细胞激活的有效抑制剂(Th1炎性巨噬细胞)和启动子的M2巨噬细胞激活(Th2抗炎巨噬细胞)102年]。Upregulation miR-27b人类巨噬细胞对LPS PPAR直接暴露了目标γ并引出Th1细胞分化[49]。尽管这些发现表明,PPAR的差别miR-27b-dependent对这些γ巨噬细胞极化可能代表一个关键过程,无论是miR-27b控制M2巨噬细胞激活吗通过PPARγ然而没有调查。
肾脏。Upregulation miR-27a发生在分子生物学的大鼠肾近端小管细胞线(NRK-52E细胞)和糖尿病大鼠肾小管上皮细胞体外实验。在这些细胞环境,增加显示触发PPAR miR-27a表达式γdownregulation,反过来促进了肾纤维化(60]。
肺。在小鼠和人类肺动脉内皮细胞(HPAECs)缺氧上调miR-27a PPAR表达和减少γ表达式[103年]。考虑到重要的抗增殖和抗血栓形成的PPAR通过血管的影响γ在肺血管104年),upregulation miR-27a可能因此肺动脉高压的发展代表了一个重要的因素。
神经母细胞瘤细胞。尽管PPAR的差别miR-27b-dependent对这些γ促进肝细胞增殖,它可能导致其他癌症(相反的效果7,51,92年- - - - - -95年]。是这样的SK-N-AS神经母细胞瘤细胞和派生鼠标异种移植,miR-27b镇压PPAR显示γ表达导致减少炎症反应和肿瘤的生长51,105年,106年]。
4所示。间接监管PPARs microrna
PPARs的活动是与转录伙伴的绑定(即紧密相连。Prdm16 RXR),代数余子式/抑制因子(例如,PGC1α、NCOR)或其他监管机构(例如,Sirt1) [3]。大多数PPARs约束力的合作伙伴和在特定的microrna代数余子式也精细,从而间接调节表达/活动PPARs亚型(18,107年- - - - - -112年]。简要概述针对PPARs约束力的合作伙伴和代数余子式的microrna是在下一节中(参见图提供的3)。
4.1。miRNAs-Dependent监管PPARs绑定/ Heterodimerization伙伴
以下4.4.1。miRNAs-Dependent rxr监管
RXR亚型(RXRα/β/γ)是专为PPARs约束力的合作伙伴。他们联合起来,组成heterodimeric复合物和诱导基因的transactivation PPAR响应的元素(ppr) [3]。如图3已报告,几个microrna直接目标RXR亚型的影响间接PPARs活动(108年,109年,113年,114年]。例如,mir - 128 - 2展示了抑制胆固醇流出HepG2细胞和食源性肥胖老鼠的肝脏3′UTR RXR绑定α和腺苷结合盒转运蛋白(ABCA1和ABCG1)和压抑的表情114年]。由RXR软骨形成,抑制α在间充质干细胞,也促进了mir - 574 - 3 - p,它会使专门RXRα表达式[113年]。有趣的是,具体针对PPAR micrornaγ,也就是说,RXR miR-34a miR-27a / b,也控制α表达肝细胞(73年,98年,109年]。事实上upregulation miR-34a,与纤维化的发展,会使RXRα编码区中的绑定而不是3′UTR的同种型肝细胞(109年]。对于miR-27a miR-27b,这两个microrna在大鼠肝星状细胞激活,降低RXR调节α表达式通过3′UTR-dependent机制(73年,98年]。看来异常miRNAs-dependent RXR的抑制α在不同的肝细胞有助于肝纤维发生的发展。最后,抑制RXRα的upregulation miR-27a也在积极的横纹肌肉瘤(RMS) (108年]。总之,这些研究表明,特定的microrna,如miR-34a和miR-27家庭,可能影响PPARs信号,同时针对不同这个途径的关键球员。
4.1.2。miRNAs-Dependent Prdm16监管
在棕色脂肪形成,Prdm16代替RXR(公关domain-containing 16)α二聚化和PPARγ2和介导棕色脂肪细胞分化[115年]。mir - 133 a是证明直接调节Prdm16表达式在永生的布朗preadipocytes [18)和抑制mir - 133 - a和mir - 133 b导致增加脂肪形成的标记包括PPAR的表达式γ以及对成熟的棕色脂肪细胞分化[18,116年,117年]。
4.1.3。miRNAs-Dependent PGC1监管α
PGC1α是一个关键的转录辅激活PPAR吗γ布朗preadipocytes PPARα在白色preadipocytes (3 t3-l1细胞)(118年]。到目前为止只有两个microrna PGC1一直在肝细胞中描述的直接目标α信使rna: (i) mir - 696,它是调节与肥胖,减少PGC1α表达ob / ob小鼠的肝脏119年)和(2)mir - 130 a, HBV-infected人类肝细胞中表达下调,增加PGC1α和PPARγ表达从而支持乙肝病毒复制(120年]。
4.1.4。miRNAs-Dependent NCOR监管
在缺乏PPARs配体,抑制了PPARs绑定的转录活动等辅阻遏物NCOR蛋白(12]。miRNAs-dependent NCOR调节蛋白质是由两个研究表明,(我)miR-16 LPS-activated人类单核细胞(U937)和胆道上皮细胞(H69)目标SMRT (NCOR2),导致NF -κB-mediated transactivation引发基因(107年),和(2)mir - 100目标SMRT (NCOR2)胶质母细胞瘤细胞从而抑制其增殖(112年]。
4.1.5。miRNAs-Dependent Sirtuin-1监管
的NAD-dependent脱乙酰酶Sirtuin-1 (Sirt1)是PPAR信号和能量的内稳态的关键调节器121年]。SIRT1和其他sirtuins蛋白的转录后的控制microrna代表重要调节机制对这种蛋白质的家人和广泛地查阅其他地方(111年]。直接针对SIRT1的microrna, mir - 217 (122年],mir - 181 a [123年],miR-29 [124年],miR-34a [125年]尤其是被证明影响肝脏脂质代谢,胰岛素敏感性,或致癌作用调节SIRT1的表达式。值得注意的是,miR-34a也是PPAR的直接监管γ和RXRα表达式[111年,125年- - - - - -128年]因此再次支持的生物相关性微调PPARs调制信号的几个因素参与转录途径。
5。microrna受PPARs
最近的证据表明,特定的microrna的表达的转录控制下也可以PPARs [129年)(见图4)。这里大部分的研究综述了依靠PPAR响应的识别元素(ppr)启动子的基因编码pri-miRNAs或PPARs受体激动剂的影响17,96年,130年,131年]。microrna描述到目前为止受PPARs入围的在表2。
(一)
(b)
5.1。PPARα和PPARβ/δ端依赖监管microrna的表达
PPAR有限的信息是可用的α和PPARβ/δ端依赖监管microrna的表达。PPARα提出促进let-7和mir - 200 c的表达在肝肿瘤细胞。表达let-7,目标原癌基因在肝细胞,减少小鼠PPAR治疗α受体激动剂王寅- 14643,进而促进myc-dependent肝脏肿瘤形成(71年]。在Huh-7肝癌细胞,PPARα在协同与另一个核受体,LRH-1(肝受体homolog-1),提出了还开车mir - 200 - c转录其启动子(通过直接绑定132年]。虽然mir - 200 - c在肝癌中的作用并不是调查在这项研究中,mir - 200之前证明有肿瘤抑制的活动通过抑制细胞迁移(135年]。关于PPARβ/δ、治疗与PPAR HUVEC的内皮细胞β/δ受体激动剂(GW501516)导致增加mir - 100表达,改善脂血和血管功能(136年]。然而,当使用PPAR研究α受体激动剂,PPAR的直接绑定β/δmir - 100子不是调查,需要额外的实验来确认这些数据和排除非目标效应PPAR的药理受体激动剂β/δ。
5.2。PPARγ端依赖监管microrna的表达
与其他PPAR亚型,PPARγ据报道,调节几个microrna在不同的病理生理过程(见表2)。
内皮功能。mir - 98,这是减少内皮细胞的患者患有特发性肺动脉高压(IPAH)和这种疾病的小鼠模型,直接目标endothelin-1 (ET1)。PPARγ被证明产生有益作用在肺动脉高压(PH)衰减,可能通过激活mir - 98、ET1表达式。支持这一假说,PPAR的激活γ与特定的受体激动剂(如罗格列酮)恢复mir - 98表达主要在缺氧小鼠和人类肺动脉内皮细胞(PAECs);然而是否PPARγmir - 98直接监管机构没有评估(103年]。
脂肪细胞分化和功能。PPARγ受体激动剂(罗格列酮和吡格列酮)调制27个不同的microrna的表达在人类皮下和内脏脂肪细胞。其中,mir - 329, mir - 145,和mir - 339 - 5 - p,基于预测生物信息学分析、代谢(如胰岛素信号)和增殖(例如,Wnt /β连环蛋白信号)途径17,134年]。有趣的是,mir - 329和mir - 145包含一个PPRE启动子和两个microrna也绑定到PPARγ3′UTR,因此建议的存在正反馈循环机制调节这些microrna的表达和PPARγ(17]。在人体皮下脂肪细胞和牛preadipocytes, PPARγ还诱发mir - 378的表达,它位于PPAR的第一个内含子γcoactivator-1β(PGC1β)[98年,134年,137年]。最后,潜在的microrna的列表,直接由PPAR监管γ和参与3 t3-l1脂肪分化,被跨越数据集包含假定的PPAR的micrornaγ结合位点数据集的microrna 3 t3-l1分化期间改变。这项研究的作者发现mir - 103 - 1, mir - 182 / mir - 96 / mir - 183, mir - 205,作为潜在的PPAR mir - 378γ监管microrna的表达3 t3-l1进一步诱导细胞接受罗格列酮治疗。芯片分析还显示,这些microrna是直接由PPAR监管γ通过PPRE出现在其宿主基因(PanK3和PGC1β)[138年]。
炎症。暴露的骨髓中巨噬细胞(BMDMs) Th2刺激(即。,IL-4) triggers the expression of miR-223 through a direct binding of PPARγ在ppr pre - mir - 223的启动子。这种效应被PPAR进一步加强γ受体激动剂(即。,PPAR吡格列酮)和抑制γ拮抗剂(即。GW9662)。自从PPARγ端依赖M2激活抑制在BMDMs mir - 223基因敲除小鼠,这些数据表明,mir - 223及其目标基因(例如,Rasa1和真正的)是关键效应器的巨噬细胞极化133年]。
纤维化。是否PPARγ可以通过miRNAs-dependent控制纤维化过程机制并不完善,但一项研究支持这个概念。事实上,Dharap et al .,报道称,mir - 145,其中包含一个PPAR响应元件在启动子(17,96年),增加rosiglitazone-treated肥厚性瘢痕成纤维细胞(HSFDs),从而导致的直接减少SMAD3表达和胶原蛋白的合成131年]。
致癌作用。PPAR的直接影响γ通过绑定在特定的microrna的表达启动子的PPRE展示了三种不同类型的癌症细胞系。在肝癌HepG2细胞,mir - 122强烈诱导细胞中DNA甲基化和组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗通过PPAR的直接绑定γ/ RXRα在pre - mir - 122启动子(139年]。在卵巢癌细胞(即。,Ovcar3, CaOv3, and Skov3 cells), PPARγ也直接调节转录mir - 125 b和沉默的mir - 125 PPAR的生长抑制能力受损γ受体激动剂(130年]。最后,mir - 145,它是结直肠癌细胞中表达下调(Caco2, Sw480 HCT116、和HT29)和结直肠肿瘤组织,由PPAR诱导γ受体激动剂(即。,rosiglitazone)通过直接绑定PPARγ在启动子编码PPRE pre - mir - 145 (96年,131年]。
6。miRNAs-Based治疗目标PPARs表达式/活动
针对组织microrna与药理化合物可能代表小说和有价值的替代治疗方法PPAR受体激动剂或拮抗剂10- - - - - -13]。不同的方法已经开发在体内调节microrna的表达。特别感兴趣的是化学改性合成寡核苷酸抑制或模仿内生microrna的亲和力增加显示他们的目标和伟大的血清的稳定。目前,这些寡核苷酸承担修改的2′,3′-安置核酸核糖骨干。例如,antagomiRs (3′-cholesterol-conjugated 2′我寡核苷酸与终端phosphorothioate修改),修改反义寡核苷酸(AMO) (2′-O-methoxyethyl phosphorothioate修改反义寡核苷酸或2′-fluoro-modified反义寡核苷酸),或锁核酸(放大器)代表microrna表达/活动的强有力的抑制剂。这些合成核苷酸通常由静脉注射口头,希望很快有好的效率(140年,141年]。当由静脉注射可以大致达到每个组织但会积聚在特定的器官,如肝脏或肾脏(26]。特殊配方,如脂质体或polyethylenimine-formulated纳米颗粒作为microrna的人们已经开发改善组织分布、循环时间、间隙miRNAs-like化合物(26,142年,143年]。特别感兴趣的,微泡(MVs)显示代表效率和功能microrna的交付工具是在动物和mir - 130 b的情况(144年,145年]。其他替代方法针对特定组织也包含寡核苷酸等发展成脂质体或oleic-based纳米颗粒,哪个目标优先肝脏(142年]。最后,病毒与特定的取向,例如adenoassociated病毒(AAV),已用于动物模型稳定表达或抑制特定的microrna在特定组织中,可能代表了一个有趣的替代化学改性核苷酸(26]。重要的是,超出正常水平的循环microrna刺激toll样受体因此促进炎症和支持发展的代谢和心血管疾病等慢性疾病以及癌症。有趣的是,化学改性合成寡核苷酸,尤其是修改2′核糖的位置,有能力减少,但不能完全避免,这样意想不到的免疫反应(26,146年]。
microrna的抑制剂在临床前测试的一些研究啮齿动物和灵长目动物的各种疾病(例如,mir - 155在炎性疾病,心脏重塑mir - 208)包括代谢疾病(例如,miR-103/107 2型糖尿病和肥胖)(26]。然而,只有其中的一些,例如,mir - 122抑制剂(Miravirsen)治疗丙肝病毒感染,目前正在进行人类临床试验(26,147年- - - - - -149年]。不幸的是,没有一个microrna已知的潜在目标PPAR亚型在人类临床试验。只为miR-33和miR-21进行临床前研究26),直接PPAR目标α(数据2- - - - - -3)。在非洲绿猴,抑制mir-33a / b与特定antagomiRs肝ABCA1的表达增加,从而导致增加HDL(高密度脂蛋白)和减少VLDL(低密度脂蛋白)和甘油三酯(等离子体水平150年]。抑制小鼠miR-21反义寡核苷酸的预防肝脂质积累在动物喂肥的饮食(151年]。
合成核苷酸的(前)临床使用模拟内源性microrna是欠发达microrna抑制剂相比,目前只测试miR-34模仿核苷酸治疗某些癌症(26,152年]。MRX34, liposome-formulated miR-34 mimic-based药物目前在第一阶段研究黑色素瘤患者。这个miR-34模拟取得了积极的结果作为monotherapeutic代理肾细胞癌患者,肢端的黑色素瘤、肝细胞癌(http://www.mirnatherapeutics.com/pipeline/mirna-pipeline.html)[26]。然而,其他体内研究表明miR-34a / c也可以激活肝星状细胞,促进纤维发生针对PPARy和压抑RXRα和Sirt152,109年]。等microrna miR-27或miR-9,还能调节不同的表达式/活动PPARs亚型在不同的组织。因此,尽管miRNAs-based疗法是有前途的,潜在的多效性的影响的系统性管理药理microrna抑制剂或模仿也呼吁谨慎的治疗,因为他们可能会使用,如PPARs受体激动剂/拮抗剂、冲突和不必要的副作用。
7所示。结论
异常PPARs信号发展的关键作用和各种疾病的进展包括代谢疾病、炎症和癌症现在得到很好的证实。然而,microrna导致变化的机制和程度PPARs physiopathological条件表达式和/或活动目前仍知之甚少,代表一个重要发展领域的研究。相反,这一事实PPARs可以推动特定的microrna的表达,这可能目标反过来数百种不同的mrna,还打开了一个新的维度对我们理解的生理和病理作用PPARs亚型。鉴于PPARs的组织和多向性的动作在不同的细胞过程描述,很可能转录后的调控PPARs和相关代数余子式的microrna是组织和知识。此外,简单的认为只有改变细胞内水平的microrna影响靶基因的表达可能是不正确的。事实上越来越多的证据表明,microrna的活性和生物利用度是关键因素也应该考虑在这些监管机制。这个概念进一步支持的新兴长非编码rna的作用[31日)和rna结合蛋白,干扰活动/特定microrna的表达[153年,154年他们的目标基因)和监管。因此需要进一步的研究来加深我们对miRNAs-based转录后的监管机制控制PPARs表达式和活动。
缩写
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| ApoA: | Apolipoprotein-A |
| 蝙蝠: | 褐色脂肪组织 |
| CD36: | 集群的区别36 |
| 脂肪: | 脂肪酸移位酶 |
| C / EBPα: | CCAAT / enhancer-binding蛋白质α |
| 秀丽隐杆线虫: | 秀丽隐杆线虫 |
| cox - 2: | Cyclooxygenase-2 |
| 儿童权利公约: | 结直肠癌 |
| 分子: | 营反应元件结合蛋白 |
| 心血管疾病: | 心血管疾病 |
| 窝: | Diethylnitrosamine |
| DGCR8: | 迪格奥尔格综合征染色体区域8 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| FABP: | 脂肪酸结合蛋白 |
| Glut4: | 葡萄糖转运4 |
| 肝细胞癌: | 肝细胞癌 |
| 丙肝病毒和乙肝病毒: | 丙型肝炎病毒/ B |
| HFD: | 高脂肪饮食 |
| HSC: | 肝星状细胞 |
| IRS-1/2: | 胰岛素受体substrates-1/2 |
| lncRNA: | 长非编码RNA |
| LPL: | 脂蛋白脂肪酶 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| LRH-1: | 肝脏受体homolog-1 |
| MCP-1: | 单核细胞化学引诱物蛋白1 |
| microrna的: | 微 |
| 硕士: | 间充质干细胞 |
| 非酒精性脂肪肝: | 非酒精性脂肪肝病 |
| 纳什: | 非酒精性脂肪肝炎 |
| NCOR: | 核受体辅阻遏物 |
| ncRNA: | 非编码RNA |
| NFB: | 核因子-B |
| PGE2: | 前列腺素E2 |
| PGC1: | 过氧物酶体proliferator-activated受体γcoactivator-1 |
| PPAR: | 过氧物酶体proliferator-activated受体 |
| PPRE: | 过氧物酶体扩散者响应元件 |
| Prdm16: | 公关domain-containing 16 |
| RISC: | RNA-induced沉默复杂 |
| ROS: | 活性氧 |
| RXR: | Retinoid-X-Receptor |
| 核: | 小干扰RNA |
| Sirt1: | Sirtuin蛋白1 |
| SMRT: | 沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体 |
| sncRNA: | 小非编码RNA |
| STAT1: | 信号传感器和转录激活1 |
| 2型糖尿病: | 2型糖尿病 |
| TARP2: | t细胞受体gamma-chain恒定区 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| TZD: | Thiazolidinedione |
| UCP-1: | 解偶联蛋白1 |
| UTR: | 翻译区 |
| VCAM: | 血管细胞粘附蛋白 |
| 窟: | 白色脂肪组织。 |
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
多萝西娅Portius和西里尔Sobolewski平等的贡献。
确认
工作Foti瑞士国家科学基金会支持的实验室(批准号。310030 - 152618年和crsii3 - 160717),瑞士癌症研究基金会(批准号kf - 3246 - 08 - 2013),波& Kerstin Hjelt糖尿病基金会,国旗基金会,基金会Romande倒说是关于糖尿病和EFSD /莉莉欧洲糖尿病研究项目。