文摘
使用thiazolidinedione (TZD)治疗II型糖尿病患者已被证明有助于降低血糖水平。然而,最近的调查表明,可能有潜在的健康问题,包括患膀胱癌的风险以及在cardiovasculature并发症。服用tzd是PPAR核受体的配体γ,和激活导致脂质吸收和胰岛素敏感,这两个过程至关重要的糖尿病患者身体不能有效利用胰岛素。多项研究表明,PPARγ服用tzd /降低igf - 1水平,从而减少癌的肿瘤生长如胰腺、结肠、肝脏和前列腺癌。然而,其他研究已经阐明的潜力受体作为uroepithelial癌的生物标志物,尤其是由于其刺激对膀胱癌细胞迁移的影响。此外,PPARγ可以提供肿瘤促进微环境的从头合成为膀胱癌发展所需的营养。在本文中,我们仔细检查TZD类药物对PPAR及其影响γ在病人的研究以及额外的分子因素积极的调节器,如蛋白质磷酸酶5 (PP5),这可能对膀胱癌症治疗有相当大的影响。
1。介绍
主要类型的膀胱癌诊断个体在美国是移行细胞癌(移行细胞)1]。膀胱癌是第四个最常见的癌症发现男性在美国和一个重要的死亡原因在全世界范围内(2,3]。仅在2015年,美国癌症协会预测74000新诊断病例和16000人死于膀胱癌在美国(4]。膀胱癌的原因似乎是多因子的;两个外生环境和内源性分子因素可能在癌症发展中发挥作用5,6]。环境因素如吸烟和职业暴露于化学致癌物是在顶部的风险因素;然而,家族史和遗传也增加了对膀胱致癌作用[7]。此外,证据表明糖尿病与增加患膀胱癌的风险(8]。II型糖尿病的成人和儿童不断上升。在2014年全国糖尿病统计报告,美国疾病控制和预防中心估计有2910万人(占总数的9.3%)被诊断为糖尿病在美国(9]。在世界范围内,约有3.82亿的成年人在2013年被诊断出患有糖尿病(10),与II型糖尿病占将近90 - 95%的糖尿病人(11]。
已经有越来越多的证据表明,治疗糖尿病药服用tzd与患膀胱癌的风险以及其他并发症如cardiovasculature (CVD)事件。服用tzd如吡格列酮和罗格列酮,是合成配体的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)用于治疗治疗II型糖尿病患者诊断(12,13]。这些配体结合PPARγ并通过归纳在代谢中发挥作用的基因控制葡萄糖和脂质吸收(13]。通过一系列的代谢途径,PPARγ也激活脂肪形成,这是一个过程,将preadipocyte干细胞转变为完全成熟脂肪细胞(14]。最终,这一过程会降低胰岛素抵抗通过协助葡萄糖吸收(15]。可能,PPARγ信号在膀胱癌细胞可能会提供一个肿瘤微环境,允许脂肪从头合成的增加肿瘤质量和能量使用。然而,PPAR的角色γ在膀胱细胞是未知的。
PPARγ表示在白色和棕色脂肪组织以及膀胱(16,17]。更值得注意的是,高水平的PPARγ有选择地表达的变移上皮输尿管和膀胱,膀胱癌的地方通常出现。PPARα是PPAR的另一个成员的家庭,输尿管和膀胱上皮细胞中表达,但在一个显著的低水平PPAR相比呢γ(17]。尽管两个受体之间的显著差异,但也被描绘一定程度的证据在膀胱上皮受体之间的串扰。合成配体的结合,称为“双作用受体激动剂”,包括PPARα和PPARγ受体激动剂,已被证明在啮齿动物有致癌的影响,主要影响膀胱上皮细胞(18]。在这次审查中,我们讨论了PPAR的函数γ和TZD的影响治疗膀胱和(在较小程度上的PPAR的角色α。
2。PPARγ函数
的PPARγ人类基因位于3号染色体上,或者拼接产生两种主要蛋白质;然而,选择启动子的使用提供了四种不同的成绩单(19,20.]。成绩单PPAR的mrnaγ1,PPARγ3,PPARγ4结果我们称之为PPAR相同的蛋白质产品γ1。PPAR mRNA的蛋白质产品γ2是PPAR的媲美γ1;然而,产品包含30个额外的氨基酸位于北半球2终端区域(综述(20.))(21]。不足为奇的是,细胞的种类有不同的表达水平;PPARγ1表示在几乎所有细胞,而PPARγ2主要在脂肪细胞中表达22]。然而,它是PPAR未知是否有差异γ1和PPARγ2在膀胱癌细胞表达水平。PPARγ还参与调节炎症过程(23]。有证据表明,显示了PPARγ系统性炎症激活内皮细胞减少(24]。虽然脂肪细胞和胰岛素敏感性的作用很好理解,PPAR的影响γ激活在其他细胞类型包括膀胱癌尚不清楚。
PPARs属于核受体的配体依赖性转录因子是总科(22]。当一个配体结合的同种型PPAR家族受体被激活,把对DNA结合监管区域,然后结合类维生素a X受体(rxr)形成形成(图1)。因此,这些作为各种基因的转录激活物形成绑定到特定PPAR响应元素(ppr) [13]。PPARs, PPARγ发现在脂肪组织表达水平最高。一旦服用tzd的脂肪细胞激活或天然配体,如必需脂肪酸和类花生酸(25),PPARγ脂联素和瘦素的分泌。这些发病调节胰岛素周组织活动来维持体内葡萄糖的敏感性。此外,PPARγ调节基因参与脂肪酸运输、释放,通过增加相关基因的表达和存储在集群的区别等脂肪酸进口36 (CD36)和脂肪细胞蛋白2 (aP2) [21,26];因此,PPARγ在脂质和碳水化合物代谢有重要作用。
服用tzd一直是一个常见的治疗方法来治疗II型糖尿病患者。服用tzd用于治疗高血糖和胰岛素抵抗,降低空腹血糖和胰岛素、糖化血红蛋白水平(27]。以前,多达20%的抗糖尿病的药物服用tzd规定在美国是(28]。服用tzd过去,它已被证明是有效的治疗作为二线治疗二甲双胍后,当前一线代理在II型糖尿病27,29日]。他们是PPAR的高亲和性合成受体激动剂γ(12],PPARγ激活影响脂质代谢,最终提高脂质存储和促进脂肪组织胰岛素敏感性,肝脏和肌肉(16,23]。服用tzd尽管有很多好处,也能引起体重增加糖尿病患者长期治疗(30.),从激活脂肪形成和脂肪细胞的扩张。TZD类,罗格列酮和吡格列酮是最普遍地使用药物在临床的设置(31日]。研究报告的不良健康影响这些药物,包括可能患膀胱癌的风险或心血管事件(12,32,33]。然而,有一个难题PPAR的影响γ及其配体在癌症。一些癌症显示增长与PPAR减少γ激活和TZD troglitazone如在乳房癌、肾、肝脏、结肠、胰腺、前列腺(34- - - - - -39),以及在非小细胞肺癌40和ACTH-secreting垂体腺瘤41]。然而,大多数的抗生长性能troglitazone和不使用噻唑烷二酮类药物吡格列酮或罗格列酮。罗格列酮可降低患乳腺癌的风险(42),甲状腺癌(43),和nonmelanoma皮肤癌44]。另一方面,吡格列酮似乎是中性或略(可能不显著)与各种癌症包括膀胱癌(45],卵巢癌[46],口腔癌[47],肾癌[48),甲状腺癌(49]。具体服用tzd和分析他们的行为对经济增长和迁移是重要的对于理解影响他们可能在一个特定的癌症。
一些显示使用噻唑烷二酮类药物降低水平的血液中胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1),这是一个已知的生长因子,可能诱发癌症50]。等离子体水平的IGF - 1和IGF结合蛋白质3 (IGFBP-3)已被证明是一个与膀胱癌风险(51]。现在还不知道如何PPARγ影响IGF - 1的表达、IGFBP-3或IGF受体(IGFR)膀胱或差异TZD类药物。吡格列酮的使用,而不是罗格列酮,与膀胱癌的风险增加有关在以人群为基础的队列研究,表明风险TZD特定的而不是一个特定的类(52]。调查的后果troglitazone、罗格列酮和吡格列酮在uroepithelial胰岛素样生长因子系统癌可能揭示药物之间的区别。
3所示。服用tzd和膀胱癌
临时纵向队列研究使用Kaiser Permanente北加利福尼亚注册表分析的样本量193099糖尿病患者,观察吡格列酮治疗之间的相关性和膀胱癌12]。吡格列酮治疗剂量和持续时间的增加显示膀胱癌发病率上升,30%的患者患膀胱癌的风险在吡格列酮治疗后12 - 24个月。此外,患者的风险增加到50%吡格列酮治疗2年以上(12]。然而,在10年的随访,统计意义不存在而有数值调整的风险增加78% (0.93 - -3.4,95% CI)患者吡格列酮治疗1.5 - 4年(53]。此外,萧等人显示当前用户的罗格列酮和吡格列酮增加膀胱癌发病的风险(32]。吡格列酮与罹患膀胱癌之间的相关性与前面的凯撒队列研究是一致的。然而,罗格列酮的使用并没有增加患膀胱癌的风险在任何分析(52),但它与增加心血管事件的风险(54]。不过,罗格列酮并不是增加膀胱癌风险(55]。
吡格列酮可能是唯一TZD提高膀胱癌病例,结果从国家健康保险研究数据库(NHIRD)组织还提供了一个与uroepithelial癌(32]。通过NHIRD研究,结果表明:增加曝光时间,罗格列酮和吡格列酮与增加患膀胱癌的风险。无论在吡格列酮或罗格列酮治疗的患者,患膀胱癌的风险最高的是糖尿病患者接触时间最长的治疗。NHIRD队列显示的优势比在吡格列酮治疗糖尿病患者中患膀胱癌的风险暴露组为1.45(< 1年),1.74(1 - 2年)和2.93(2年以上)27]。同样,优势比罗格列酮治疗的患者是0.98(< 1年),1.78(1 - 2年),和2.00(2年以上)31日]。吡格列酮或罗格列酮治疗持续时间的增加与增加患膀胱癌的风险,风险最高的糖尿病患者在治疗2年或以上32]。然而,这种观察服用tzd可能只适用于特定,并不是所有人29日),似乎有一个较弱的膀胱癌和罗格列酮之间的联系。
有一些辩论协会的服用tzd与膀胱癌。两个荟萃分析显示只有中度到没有患膀胱癌的风险。Monami等人发现恶性肿瘤(不管位置)的总体风险降低了TZD治疗(56]。然而,有一个数值,但不显著,增加患膀胱癌的风险开发的吡格列酮治疗(2.05 Mantel-Haenszel优势比,从罗格列酮治疗(0.91),但没有联系,)。有趣的是,相关的优势比是一个很大的置信区间,0.84 - -5.02,作者将这归因于小样本大小,三个研究中,由于不完整的披露潜在的偏见的负面结果。此外,第二Bosetti等人进行的荟萃分析显示,只有适度增加患膀胱癌的风险当服用tzd接受不到两年的时间(相对危险度1.20,可信区间1.07 - -1.34)(57]。有一个温和的风险增加治疗超过两年(相对危险度1.42,可信区间1.17 - -1.72),这导致作者声称短期服用tzd(不到两年)治疗II型糖尿病可能值得适度患膀胱癌的风险。
4所示。PPARγ和膀胱癌
提供一个近距离观察PPAR的影响γ膀胱细胞进程,杨等人分析了样本的良性膀胱和膀胱癌粘膜样品荧光原位杂交(FISH)测定PPAR的表达式γ样本,作者发现31%(8/21)的膀胱癌粘膜样本和4.3%(1/23样品)的良性膀胱样本显示放大(58]。此外,PPAR的较低水平γ放大检测相比,non-muscle-invasive膀胱癌样本muscle-invasive样本(分别为16.7%和46.7%,分别地。)58]。杨等人也观察到不同的细胞迁移和入侵PPAR在各种膀胱癌细胞系γ表达式。5637年膀胱癌细胞系有相当高的PPAR的信使rna和蛋白质表达γ相对于其他诸如UMUC-3膀胱癌细胞系。此外,5637年癌症细胞系细胞迁移和入侵显示高于UMUC-3细胞系(58]。另一项研究表明,表达了PPAR膀胱癌T24细胞线γ和高水平的核受体糖皮质激素受体β(GRβ),它还显示迁移率高于低PPAR UMUC-3细胞γ和GRβ表达式[59]。这些结果表明,PPARγ可能是膀胱癌侵略性的潜在生物标志物,在高水平的受体表达与较高的癌症细胞迁移和入侵。
罗格列酮治疗已被证明对5637和UMUC-3癌细胞有不同的影响58]。5637年膀胱癌细胞显示显著增强细胞迁移和入侵与罗格列酮治疗。另一方面,有最小的细胞迁移和入侵UMUC-3细胞,和罗格列酮的影响不大。的差异PPAR的水平γ表达两个癌症细胞系可能占这个观察,PPAR已经大大高于5637细胞系γ表达比UMUC-3细胞系(58]。Lubet等人进行了一系列的实验使用罗格列酮和hydroxybutyl(丁)亚硝胺(OH-BBN),这是一种已知的致癌物诱发膀胱癌症的老鼠(13]。有趣的是,老鼠用罗格列酮治疗膀胱癌的发病率为100%,而对照组治疗膀胱癌的发病率57%。也有增加PPAR的水平γ表达式的罗格列酮治疗不治疗相比。此外,老鼠被暴露于OH-BBN和剂量最高的罗格列酮治疗膀胱癌的发病率最高。老鼠在罗格列酮治疗早期癌症发作更大的膀胱肿瘤大小,罗格列酮剂量依赖性反应存在和膀胱癌症发病率。服用tzd不得有影响的早期阶段,但可以促进癌症进程的后期膀胱癌(13]。然而,重要的是要注意,在人类罗格列酮没有更高的风险,但这是观察吡格列酮。无论如何,减少PPARγ表达式可能改变膀胱癌迁移和入侵的能力。因此,调节PPAR的水平γ表达式的膀胱针对膀胱癌的可能影响,特别是关于转移和癌细胞的发展。
5。一个独立的通过PPAR微环境γ
一般来说,在膀胱肿瘤的发展是依赖于复杂的因素与宿主相互作用分子的周边微环境(60,61年]。此外,有一定水平的信号交互微环境能够诱导的恶性转化细胞,如促进血管生成的因素,不正常的发展和扩散。Neoangiogenesis或新血管的形成从先前存在的血管,肿瘤生长所需,血管内皮生长因子(VEGF)已被证明发挥重要作用在膀胱癌proangiogenic因素进展(62年]。VEGF-A是主要的proangiogenic因素有助于维持足够的氧气和养分供应水平日益增长的脂肪组织和被PPAR积极监管γ(63年]。尿液中VEGF的水平发现和膀胱组织中显著升高患者诊断为膀胱癌相比,癌症患者(64年]。此外,它已被证明,VEGF-A在膀胱肿瘤和调节浸润性膀胱癌患者[65年]。可能被PPAR VEGF-A也可能增强γ在膀胱肿瘤组织因此通过血管生成增强肿瘤的生长和迁移。然而,具体服用tzd可能增强VEGF-A或者PPARγ在膀胱诱发VEGF-A尚未确定。
为了无限期继续扩散,癌细胞需要分子因素,增加葡萄糖的吸收和糖酵解的能量。利率升高糖酵解产生大量的乳酸,和这个途径提高脂肪生成脂肪酸合酶(FAS)。FAS的关键酶参与从头合成脂肪酸的脂类存储,和高表达水平往往有限与脂肪生成的组织活动,如脂肪组织和肝脏(66年]。然而,它已被证明,FAS在许多人类癌症中,包括膀胱癌症,其表达水平与肿瘤恶化[呈正相关67年]。类似于FAS,脂肪酸结合蛋白(FABPs)参与脂质代谢,促进脂肪的转移,包括存储、脂滴在各种细胞膜和隔间68年- - - - - -70年]。Adipocyte-type FABP (A-FABP),也称为脂肪细胞蛋白2 (aP2)和脂肪酸结合蛋白4 (FABP4),结合长链脂肪酸和PPARγ受体激动剂(69年]。这些配体结合并激活A-FABPs细胞溶质,然后A-FABPs转移PPAR的配体γ进入细胞核开车脂肪形成的活动(71年]。不像FAS,低表达水平的A-FABP与人类膀胱移行细胞癌的进展。当比较特定类型的膀胱肿瘤组织,A-FABP主要是检测到细胞在起源和没有侵入性乳头状移行细胞癌(72年]。证据显示轻度膀胱肿瘤有较高水平的A-FABP相比高档膀胱肿瘤(73年]。另一方面,高表达的A-FABP一直在观察舌鳞状细胞癌(70年]。不同的组织类型,如膀胱和舌头,可能部分占A-FABP表达的影响的差异。
代谢变化可能发生在nonadipose组织当他们收到脂肪酸释放的肥厚性不正常的脂肪组织,通常出现在肥胖和2型糖尿病患者(74年]。Nonadipose组织没有配备足够的细胞机制,过多的脂质沉积。因此,脂质在这些组织的过载引起的一系列lipotoxicity瀑特异性毒性反应和结果,这是lipid-induced代谢组织损伤和死亡75年]。从毒素Glucuronidation对膀胱排毒很重要76年),可以调节不同脂肪酸积累。而骨骼肌和肝脏等组织,已知很容易lipotoxicity [77年所知甚少,对膀胱的脂质积累的影响。据推测,功能障碍发生在大多数健康nonadipose组织;然而,这种观察可能不完全适用于膀胱组织。
是可能的,在膀胱组织中脂质积累修改代谢功能的方式强烈上调PPARγ和提高脂质吸收,类似于脂肪组织。最终,足够大量的游离脂肪酸(远期运费协议)将出现在膀胱异位脂肪堆积,和膀胱可能不再需要A-FABP进口额外的细胞外远期运费协议,但将大量利用FAS脂质生产。远期运费协议绑定PPARγ和其他PPAR亚型和激活转录活动。其他代谢途径特异表达,包括那些涉及糖酵解(78年),会导致新陈代谢开关由癌基因和肿瘤抑制基因有利于肿瘤生长和扮演一个角色在膀胱致癌作用。在一起,这些观察是一致的证据显示A-FABP表达水平较低和较高的表达水平的FAS浸润性膀胱癌的形式。水平的提高PPARγ活动可能改变细胞的微环境,使膀胱内自主合成营养物质通过脂质积累和血管生成。然而,更多的研究需要进行理解PPAR的角色γ在膀胱癌。
6。双作用PPAR激动剂的影响
尽管证据显示PPARγ作为主要的PPAR在膀胱上皮,PPARα也被发现被表达在兔子和人类膀胱上皮。PPARα是一类合成配体激活称为一类(即。,fenofibrate) and is predominantly expressed in the liver, heart, brain, skeletal muscle, and kidney. Also, endogenous ligands such as fatty acids can bind PPARα增加转录活动。最近,胆红素作为内生PPAR也显示功能α受体激动剂直接绑定(25)和减少PPAR的mRNA表达γ。一旦激活,PPARα调节基因编码线粒体和过氧化物酶病β氧化,降低血脂异常。此外,PPAR激活α函数来阻碍肝脏脂肪酸合成通过抑制FAS和SREBP1因此降低血脂水平(21,79年,80年]。双重受体激动剂类药物,PPAR激活α和PPARγ,从而防治糖尿病和代谢综合征患者中诊断出患有两种情况下(81年]。这种双重受体激动剂的例子包括ragaglitazar muraglitazar,这将是利益的肥胖和糖尿病的治疗。然而,muraglitazar已被证明在雄性老鼠引起胆囊腺瘤,ragaglitazar已被证实能诱发膀胱和肾盂肿瘤在雄性和雌性大鼠(82年]。
值得注意的是,某些PPAR的组合α和PPARγ合成双作用受体激动剂可能对啮齿动物有致癌影响,特别是针对膀胱上皮。在最近的一项研究中,Egerod等人发现,PPAR鼠膀胱上皮细胞表达γ和PPARα通过相声链接,包括早期的增长response-1 (Egr-1)因素18]。Egr-1是一个转录因子,已被证明在膀胱癌中扮演一个角色在不同的物种,包括人类[83年]。当PPAR激动剂单独使用,只有稍微增加Egr-1表达大鼠膀胱上皮细胞(18]。高Egr-1感应是PPAR依赖于coactivationα和PPARγ通过各自的合成配体非诺贝特和罗格列酮。在一起,非诺贝特和罗格列酮似乎发挥积极互动的膀胱上皮细胞,移植高Egr-1表达式。然而,这种良性互动不是观察到其他组织,如肝脏,哪里有高表达水平的Egr-1和缺乏致癌的双作用受体激动剂对大鼠的影响(18]。
它也表明ragaglitazar治疗有致癌影响大鼠膀胱上皮和包括感应Egr-1 [82年,84年]。重要的是,PPAR的非诺贝特α受体激动剂没有诱发膀胱癌。PPARα受体激动剂有不同的结构,安妥明(85年),已被证明弱增强BBN-induced膀胱致癌作用[86年]。然而,第二个报告表明,安妥明不致癌87年]。这些研究的差异可能来自安妥明可能有脱靶效应或通过与PPAR可能的弱相互作用γ。此外,而是一个独特的特征PPAR膀胱上皮细胞表达高水平的α和PPARγ。而背后的确切机制PPAR激动剂和膀胱癌的相互作用仍然是未知的,这些研究提供进一步的洞察PPAR激活的相关性,特别是在膀胱癌的发展。
7所示。PP5, PPAR的正面调制器γ
PPARγ活动由112年丝氨酸磷酸化,抑制,目前,只有一个磷酸酶蛋白磷酸酶5 (PP5),已经被证明可以直接绑定到受体(26]。PP5属于PPP-family组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶(88年,89年]。证据表明,PP5激活需要绑定的tetratricopeptide重复(TPR)域的热休克蛋白90(一半)女伴复杂26,89年)(图2)。PP5是PPAR的积极的调制器γ与PP5 proadipogenic活动的存在,描述为“prolipogenic磷酸酶”[26]。经脂肪形成的刺激激活罗格列酮,PP5招募积极调节PPAR的活动γ通过脱去磷酸PPARγ在丝氨酸残- 112 (26,90年]。一旦脱去磷酸,PPARγ变得活跃和调节基因在代谢过程中,如脂肪形成。PP5不仅是一个潜在的目标在肥胖的治疗26),但它也可能提供一个有效的膀胱癌治疗干预。其他的研究表明,PP5在肿瘤发生过程中发挥作用。PP5 mRNA水平显著升高恶性腹水肝癌大鼠(91年]。PP5的蛋白质含量增加也被观察到在人类肿瘤乳腺组织和与促进乳腺癌发展(92年]。还不知道PP5之间存在类似的联系和人类膀胱癌。PP5表达和肿瘤发生机制尚未确定,但它可能调节PPARγ在膀胱上皮类似于脂肪,PPAR的高水平γ也与膀胱癌有关。如果PP5 PPAR的正面调制器γ在膀胱上皮细胞,然后减少PP5表达式可以作为一个替代治疗目标阻碍膀胱癌症恶化。然而,这些研究尚未进行。
8。结论
长期TZD治疗可能会增加患膀胱癌的风险,尤其是吡格列酮。罗格列酮似乎并没有对膀胱的长期影响。长时间和更高的PPARγ活动水平与膀胱癌的发病率较高,可能由于PPAR的下游效应γ调节新陈代谢。除了发病率,PPARγ活动增加膀胱癌细胞迁移和入侵。进一步了解的角色在膀胱PPARs及其受体激动剂可能会发现额外的膀胱癌症治疗策略。以前,并没有研究与PPAR PP5之间的交互γ在膀胱上皮细胞和癌症发展。这将是治疗的重要性来确定PP5和PPAR之间存在相同的关系γ在膀胱上皮细胞的脂肪组织的存在TZD疗法。胆红素可能提供治疗潜力,因为它激活PPARα和抑制PPARγ,非诺贝特尚未与膀胱癌相关。在未来,PPAR疗法这一目标γ,或者PP5,可能是有用的在膀胱癌症治疗,尤其是糖尿病患者需要长期的健康管理。
信息披露
内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作得到了托莱多大学deArce-Memorial捐赠基金(特里·d·希德Jr .)。研究报告在这个出版也支持由国家心脏,肺和血液研究所的美国国立卫生研究院的奖号。K01HL125445(特里·d·希德Jr .)和L32MD009154(特里·d·希德Jr .)。