中介角色的PPARs环境化学物质对性激素的影响

文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs) ligand-activated核受体,广泛参与各种生理功能。他们通过生殖系统广泛表达。他们的角色在性激素的代谢和功能,因此生殖障碍的病因得到极大关注。各种各样的外源性化学物质,特别是环境污染物,对生殖系统造成的不利影响通过扰乱PPAR信号通路。化学物质可以绑定到包含PPRE PPARs和调节下游基因的转录(过氧物酶体扩散国响应元素)。这将导致性类固醇代谢相关基因的表达改变,因此性激素的正常生理功能。在评估中,各种各样的环境配体进行了总结和讨论。他们的交互与三种类型的PPARs由记录各种数据资料进行分类,PPRE记者在细胞系,在硅片对接,基因沉默。审查的角色的理解将有助于PPARs生殖毒理学的环境化学物质。

1。介绍

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs) ligand-activated核受体广泛参与各种生理和病理过程(1]。家庭包含三个亚型(PPARα,PPARβ/δ,PPARγ)与不同的配体特异性、组织分布和生物功能。PPARs可检测不同车厢的生殖系统,包括下丘脑、脑垂体、睾丸、卵巢、子宫、肾上腺和乳腺。PPARs广泛参与生殖功能,如卵巢功能,怀孕,母亲和胎儿之间的通信2- - - - - -4]。性类固醇,也称为性腺的类固醇,被定义为类固醇激素与受体相互作用的雄激素,雌激素和孕激素在脊椎动物5]。性类固醇是由性腺(卵巢或睾丸)和肾上腺。进一步的转换可能发生在肝脏和脂肪等其他组织。PPARs至关重要的性激素的代谢和生理功能2,6]。

大量的污染物被排放到环境媒体快速的工业化和城市化的结果。暴露于污染物被报道是生殖健康的一大风险(7]。污染物引起不良反应的机制仍不完全清楚。然而,人们普遍认为污染物可能影响生殖功能通过干扰性激素的代谢和功能8]。污染物可以绑定到PPARs然后调节PPAR信号通路参与了生殖功能。疏水相互作用的主要驱动力污染物和PPARs之间的绑定。大多数氨基酸残基的疏水性的绑定口袋位于蛋白质结构PPARs [9]。氨基酸的序列形式的口袋是守恒的跨物种。记者细胞系的结果还表明,环境配体(BPA衍生品、邻苯二甲酸盐和PFAAs)相似PPAR的亲和力γ斑马鱼和人类的10]。

综述,PPARs之间的交互和性类固醇。各种各样的PPAR配体,特别是环境化学物质,进行了总结。外源性化学物质施加其影响的途径通过PPARs性激素的代谢和功能描述。

2。PPARs之间的交互和性类固醇

雄激素和雌激素的主要类型的性类固醇。外源性睾酮明显抑制PPAR的表达γ从布朗鳟鱼在原发性肝细胞分离11]。17β雌二醇可以调节PPAR的表达γ在人类外周血嗜酸性粒细胞(12]。此外,前兆性类固醇也与PPARs交互。例如,脱氢表雄酮(DHEA) PPAR的诱导表达升高α和PPARβ/δ在老鼠的肌肉13]。相反,PPARs性类固醇有重要影响。单核苷酸多态性(SNP) PPARs显著影响性激素的水平和与激素相关的疾病。例如,PPAR的SNPγP12A (Pro12Ala rs1801282)与妇科疾病:多囊卵巢综合征(PCOS) PCOS患者CG基因型显示低游离睾酮和其他激素比GG基因型(14]。过氧物酶体扩散(PPs)是一组化学物质通过PPARs函数。PPs可以通过调节影响内分泌的功能组织一期和二期的表达类固醇代谢酶(15),包括P450酶和17β第四-hydroxysteroid脱氢酶(16]。除了对代谢的影响,PPs也可能干扰性类固醇的生理功能。他们已报告模仿或干扰性类固醇的作用,然后诱导生殖障碍(17]。此外,性类固醇受体也报道与PPARs相互作用。例如,雌激素受体α(ERα)结合PPRE PPAR的序列γ和压制其transactivation MCF-7细胞(18]。PPAR之间的双向的相互作用发生γ和ER (19]。

PPs含有内源性和外源性化学物质的来源。内源性脂肪酸(FAs)及其衍生物类花生酸能够激活PPAR信号通路(20.]。17β雌二醇可以抑制PPAR的表达α调节基因(21]。除了这些内源性化学物质,化学物质环境媒体,药物,和其他外部来源也报道扰乱PPAR信号通路,然后影响性激素的代谢和功能。

3所示。环境化学物质作为外源性配体

大量的环境化学物质作为PPARs外源性配体。这些化学物质被广泛检测人体和收到公共卫生的广泛关注52]。PPARs一直被视为一座桥连接环境化学物质和他们的健康影响53]。化学物质可以调节PPAR信号通路和影响性类固醇分类,列出如下。他们也表所示1。

3.1。邻苯二甲酸盐

邻苯二甲酸酯被广泛报道为生殖毒物。胎儿暴露于环境相关di (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯(DEHP)降低血清类固醇激素的成年雄性老鼠和PPAR拮抗作用γ减少毒性作用[22]。在我们的研究中,PPARγ被认为在0.2 - 2转换DEHP的毒性μM主要培养子宫内膜细胞和子宫内膜腺癌细胞系(ishikawa) [23]。我们也获得一致的结果在海洋鱼类模型PPAR的表达式γ和芳香化酶都是增强鱼类胚胎接触dhcp后0.1 - 1 mg / L (24]。体内,DEHP是mono代谢(2-ethylhexyl)邻苯二甲酸二(MEHP) PPAR都将被激活α和PPARγ然后抑制芳香化酶的转录在卵巢雌二醇生产。这些已经证实在大鼠卵巢颗粒细胞模型(26)和卵巢的老鼠模型(25]。直接接触剂量的MEHP 50μ米也通过激活PPAR抑制芳香化酶的表达α或PPARγ在鼠颗粒细胞27]。由于不良健康结果常用的化合物,phthalate-alternative化合物已经出现。其中的一些化学物质也显示不同的亲和力PPARs和不同影响生殖功能根据对接研究[30.,54- - - - - -56]。例如,diisononyl邻苯二甲酸二(DINP)显示DEHP-like PPAR的亲和力α。Di (2-ethylhexyl)对苯二酸酯(DEHT) DEHP的paraisomer结构和PPAR显示了一个非常弱的亲和力α。

3.2。全氟烃基酸

全氟烃基酸(PFAAs)、全氟化碳链的特点,广泛应用于消费品和工业产品。问题出现关于人类接触和不利结果,特别是由于超长生物保留时间(57]。治疗与perfluorononanoic酸(PFNA),并酸(PFOA) perfluorodecanoic酸(PFDA) perfluoroundecanoic酸(PFUnDA)和perfluorooctane磺酸盐(卵圆孔未闭)所有PPAR剂量依赖性激活α使用PPRE记者系统(31日,33]。卵圆孔未闭和全氟辛酸及其盐类(PFOA)前两名成员在毒理学研究。我们的研究表明,卵圆孔未闭的影响(1 - 16毫克/升)的表达是不同的这三种类型的PPARs的幼虫O。melastigma(37]。全氟辛酸及其盐类(PFOA)(5毫克/公斤)暴露影响的表达PPARs组织依赖的方式在胎儿及产后cd -老鼠34]。卵圆孔未闭和全氟辛酸及其盐类(PFOA)都可以诱发PPARs-mediated转录活动由PPRE记者分析(31日,33,35,36,38,39]。这导致免疫反应等生理过程变化(58]。然而,PPARs没有一致认可的中介角色。数项研究证实,PFOA PPAR的可以独立发挥其毒性α(59,60]。值得一提的是,四个周的全氟辛酸及其盐类(PFOA)治疗(5毫克/公斤)增加酶催化的生物合成类固醇激素的表达和增强PPAR血清孕激素水平α淘汰赛雌性老鼠(61年]。除了毒理学研究中,大量的流行病学研究也揭示了全氟辛酸及其盐类(PFOA)对生殖的影响。积极或消极的协会的出版物报道C8科学委员会(62年- - - - - -64年]。不同成员PFAAs显示各种影响PPAR信号由于其不同链长度和功能组(65年,66年]。因此,其他家庭成员的毒性研究。例如,perfluorododecanoic酸(PFDoA)政府(3毫克/公斤)导致降低血清水平的17岁β雌二醇在青春期前的雌性老鼠;然而,角色的PPARs尚未验证(67年]。

3.3。双酚A (BPA)及其衍生物

BPA是广泛应用于塑料瓶,纸张和其他日常商品。由于结构相似性与17β雌二醇,BPA的雌激素的活动通过ER激活被广泛研究。除了人之外,BPA也显示人类PPAR的亲和力γ确认的数据对接和PPRE记者研究[9,42,43]。被评为犯错的亲和力γ>呃α> PPARγ。BPA接触(0 - 100μ米)导致减少芳香化酶的表达和E2在人类卵巢颗粒细胞分泌水平下降,过度的PPAR后也发生了γ(44]。相比之下,双酚a的水平范围显示对PPAR的表达无显著影响γ和芳香化酶在人类子宫内膜间质成纤维细胞(68年]。注意,低剂量效果观察毒理学的BPA。低剂量被认为是毒理学研究的剂量范围通常使用以下的化学物质(69年]。两相的U -或倒U形的剂量反应曲线一直在观察当评估双酚a的影响生殖和其他健康状况。之间的竞争结合PPARs和其它受体BPA和性激素可能导致这种低剂量效应(70年]。衍生品的BPA也可能干扰PPARs。溴化或氯化衍生物通过PPARs BPA展示他们的负面影响。四溴双酚A (TBBPA)和tetrachlorobisphenol PPAR (TCBPA)绑定关联γ的记者细胞系(40,71年]。进一步指出,TBBPA (0.01 -10μ米)也能导致芳香化酶的表达,从而提高雌激素合成PPAR的独立γ在人类绒毛膜癌JEG-3细胞(72年,73年]。

3.4。类二恶英的化学物质

二恶英及其结构式的化学物质被广泛接受作为芳基碳氢化合物的配体受体(AHR)。他们也相互作用与PPARs在硅片对接实验中证实了(47]。一个体内研究使用雄性大鼠模型显示126多氯联苯(PCB126)暴露剂量的5μ摩尔/公斤抑制PPAR的mRNA的表达α和其下游基因酰coa氧化酶(Acox1)和hydroxy-3-methylglutaryl-CoA合酶2 (Hmgcs2)在肝脏48]。在我们的研究中使用这两种细胞和小鼠模型,PCB126暴露在人类有关诱发HSD17B7的表达水平、提高了雌二醇的分泌在子宫内膜7]。分子证据证实存在的两个PPRE网站的启动子细胞色素P4501A1 (CYP1A1)。因此,直接激活PPAR CYP1A1的α气道高反应性不可能是一个新的通路连接多氯联苯和PPARs [74年,75年]。然而,强有力的证据仍然需要确认链接。

3.5。农药

很多农药显示干扰影响代谢和功能的性类固醇,如溴氰菊酯(76年]、利谷隆[77年),和灭多虫78年]。的中介功能PPARs正在研究毒性的杀虫剂。例如,一个大型体外报告基因分析与200年农药筛选研究表明,PPARs没有农药的毒性的主要角色。各种农药检测包括29有机氯,11二苯醚,56种有机磷农药,12拟除虫菊酯、氨基甲酸盐22日11酸酰胺、7三嗪,8尿素酶,44人。结果表明,只有三个(diclofop-methyl、除虫菊酯和抑)可以激活PPARα没有人可以激活PPARγ。这三种农药的受体激动剂的作用是进一步证实在小鼠79年]。在一项研究中,提出了宽ecotoxicological担忧,PPAR的mRNA水平γ诱导了DDT 100剂量的pm10吗μ米在人类间充质干细胞(49]。注意,直接证据仍然预期通过PPAR信号杀虫剂对性激素的影响。

3.6。其他污染物

有机锡化合物在环境媒体无所不在地礼物。改变内分泌功能的化合物已被报道在少年鲑鱼和人类绒毛膜癌细胞系(50,80年]。三丁基锡(TBT)可以激活所有三种类型的RXR(视黄素X受体):PPARα,PPARβ/δ,PPARγ形成由PPRE荧光素酶试验(51]。2,现在也是酸(2,4 - d)是一个可能的内分泌干扰物。治疗2,4 - d的睾酮水平降低小鼠血清和睾丸通过抑制的表达3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A合成酶1和还原酶,导致降低胆固醇水平。PPARα产生了至关重要的作用,其压制这些毒性作用减弱6]。

3.7。污染物混合物

除了个别污染物、化学混合物也显示通过PPARs生殖毒性。结合暴露在2、3、7日8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)和DEHP导致人类雌二醇降低合成颗粒细胞line-KGN。直接激活和transactivation PPARs AHR是不可或缺的部分在这个分子反应通路(81年]。化学混合物从自然中提取水也可以干扰类固醇激素的功能,PPARs作为主要监管机构(82年,83年]。在我们的研究中,cotreatment DEHP和多氯联苯提升PPAR的表达γ而不是其他类型的PPAR在小鼠肝脏84年]。

4所示。结论和观点

PPARs,尤其是亚型α和γ有重要的作用,在调节造成的毒理学结果环境配体。各种各样的环境污染影响性激素的代谢和功能展示通过扰乱PPARs信号通路。PPARs和环境化学物质之间的相互作用已经显示通过各种方法包括分子对接,PPRE记者,记录档案,和基因沉默在硅片,在体外和体内。未来的研究应包括(1)污染物的结构生物学研究晶体结构绑定到PPARs和(2)进一步评估PPARs之间的串扰和其他经典核受体ER和AHR等。这些研究将有助于揭示的角色在环境污染物的毒理学PPARs性类固醇。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(21477123和21477123)。

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