文摘

我们调查是否非诺贝特,二甲双胍,他们的组合生成心脏保护大鼠2型糖尿病模型(T2D)和急性心肌梗塞(AMI)。糖尿病——(DB)大鼠体外实验获得14天的车辆,非诺贝特,二甲双胍,或它们的组合和后立即进行了心肌缺血/再灌注(I / R)。非诺贝特+二甲双胍心脏保护DBI / R模型,生成报告为冠状血管阻力下降,DBI / R-Vehicle相比,小梗塞大小,增加心脏的工作。subchronic非诺贝特治疗+二甲双胍增加,与DBI / R-Vehicle相比,总抗氧化能力、manganese-dependent超氧化物歧化酶活性(MnSOD)、三磷酸鸟苷cyclohydrolase我(GTPCH-I)表达式,四氢生物蝶呤:dihydrobiopterin (BH₄:黑洞₂)比,内皮一氧化氮合酶(以挪士)活动,一氧化氮(NO)生物利用度,减少诱导NOS(间接宾语)活动。这些发现表明,PPARα激活的非诺贝特+二甲双胍,在低剂量,心脏保护在老鼠模型中生成T2D AMI和可能代表一种新的治疗策略限制I / R损伤T2D患者。

1。介绍

2型糖尿病(T2D)是一种慢性代谢紊乱所导致的缺陷在胰岛素分泌和胰岛素的行动。基础利率升高肝葡萄糖生产存在高胰岛素血症是空腹高血糖的主要原因;饭后、抑制肝葡萄糖生产受损和胰岛素的insulin-mediated葡萄糖摄取减少肌肉几乎同样有助于餐后高血糖(1]。糖尿病患者血管并发症以更快的速度发展与非糖尿病患者相比,个人,和心血管风险增加了十倍2]。据估计,超过50%的糖尿病患者死于心血管事件,最有可能的冠状动脉疾病(3]。心血管疾病的发展T2D多因子的;一些机制包括葡萄糖本身以及葡萄糖依赖的机制,如晚期糖化终产物的形成(年龄)4),激活血管活性的激素系统,例如,肾素-血管紧张素系统(RAS) (5),并增加氧化应激(4]。

在生理条件下,血管,一氧化氮(NO)是主要由内皮一氧化氮合酶(以挪士),满足通过血管,抗血栓,antiatherosclerotic函数(6]。然而,在病理条件下,如T2D [7)和急性心肌梗死(AMI) (8),脉管系统中没有生物利用度降低,以挪士变成了非耦合生产超氧化物阴离子而不是没有(6]。主要原因为以挪士解偶联可能缺乏的NOS代数余子式四氢生物蝶呤(BH₄)[9]。在病理条件下,与氧化应激增加,超氧化物阴离子和过氧亚硝基可以氧化BH₄,导致黑洞₄不足(10]。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)属于一个亚核受体参与葡萄糖和脂质代谢;该集团包括三个同形像由不同的基因编码:PPARα,PPARβ/δ,PPARγ(11]。PPARα是第一个被发现,它会导致细胞过氧物酶体增殖在啮齿动物肝脏12),给这个受体家族的名字。PPARα高度表达的心脏、肝、肾、肠、和棕色脂肪组织,所有这些特点是脂肪酸分解代谢率升高(11]。最近,在我们实验室,我们观察到,PPAR的刺激α与安妥明恢复以挪士功能,减少氧化应激在高血压大鼠模型二次主动脉缩窄(AoCo) [13]。此外,它已被观察到,PPARα配体,包括一类,减少心肌缺血/再灌注(I / R)损伤在糖尿病和非糖尿病的动物;这个心脏保护可能是通过抗炎机制介导和通过激活phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate 3-kinase (PI3K) /蛋白激酶B(一种蛋白激酶)/不通路8,14,15]。最近,Barreto-Torres et al。16]表明,二甲双胍,T2D的广泛使用的抗糖尿病药,发挥心脏保护在大鼠心肌I / R损伤通过PPAR的激活α。

因此,这项工作的目的是为了测试是否PPARα催化剂非诺贝特和二甲双胍和/或其组合发挥抗氧化作用,保护生产导致心脏保护。我们也旨在评估治疗的有效性产生心脏保护T2D和AMI大鼠模型。

2。材料和方法

所有动物程序依照联邦法规进行了动物实验和护理(农业部、SAGARPA笔名动物园- 062 - 1999,墨西哥)。协议实验动物伦理委员会批准的机构(CICUAL、协议502 - 12),根据实验动物保健和使用指南。

2.1。动物

新生儿雄性Wistar鼠(3 - 4天)被分成2组。控制——(CT)老鼠收到0.1柠檬酸缓冲,pH值4.5(车辆),腹腔内(i.p。);老鼠和糖尿病——(DB)收到一个链脲霉素(STZ)剂量在车辆(70毫克/公斤,i.p)。每周测量体重和血糖水平在8周。血液从毛细管葡萄糖测定的尾巴收集禁食和nonfasted老鼠使用一个(Accu-Chek活跃,Glucotrend,罗氏®)。STZ政府八周后,我们进行了一次口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素分泌决定(这些测试进行了14小时的空腹)。在这个阶段,从实验动物组随机细分subchronic之一(14天)口服治疗:(a)车辆(氯化钠0.9%),(b)非诺贝特(100毫克/公斤),(c)二甲双胍(100毫克/公斤),(d)二甲双胍(300毫克/公斤),或(e)非诺贝特(50毫克/公斤)+二甲双胍(50毫克/公斤)。在治疗结束时,老鼠被分配到sham-operation或心肌缺血再灌注的30分钟紧随其后的是120分钟。

2.2。急性心肌梗死大鼠

最后subchronic治疗,老鼠与结合盐酸氯胺酮麻醉(80毫克/公斤,坜)和甲苯噻嗪盐酸盐(10毫克/公斤,i.m.)。动物被插管和人工通风(50中风/分钟,8 - 10毫升/公斤潮汐卷)。开胸左肋间进行公开的心;随后心肌缺血是引起阻塞的冠状动脉左前降枝(小伙子),6 - 0丝绸通过心肌组织缝合。缺血30分钟后,阻塞被释放和心肌reperfused 120分钟。控制动物(sham-operation)治疗以类似的方式,除了小伙子领带。

2.3。测定梗死大小

再灌注后120分钟,小伙子是reoccluded和1.5毫升的2%伊文思蓝染料注入右心房通过左颈静脉概述缺血性心肌(区域风险)。老鼠被安乐死,心中被迅速切除。心被冻结在−20°C 1小时然后横截面进行2毫米厚度。片是孵化与2、3、去除盐酸在磷酸缓冲1% (0.1 M, pH值7.4)15分钟在37°C区分可行的心肌坏死。在10%福尔马林隔夜孵化后,两边的切片进行扫描和重量。心肌坏死的程度和区域风险是由平面几何(图片J)。

2.4。体外心脏功能评估

subchronic治疗和虚假的或I / R后,CT的心——DB-rats切除,迅速通过升主动脉插管逆行到Langendorff系统,和灌注Krebs-Henseleit缓冲区(37°C)饱和O为95%₂/ 5%股份有限公司₂在12毫升/分钟恒定的流量。Krebs-Henseleit缓冲区包括以下(毫米):117.8氯化钠,1.2不₂阿宝₄·H₂氯化钾EDTA啊,0.027,6.0,1.6 CaCl₂h·2₂啊,1.2 MgSO₄h·7₂啊,25 NaHCO₃葡萄糖的pH值5.55,7.4。乳胶气球,连接到一个压力传感器(斯坦森7320年,斯坦森仪器,Inc . Hato雷伊,波多黎各),是通过一个切口插入左心室在左心房。在气球填Krebs-Henseleit缓冲10毫米汞柱稳定的舒张压。这个气球的功能是测量左心室压力(LVP)。冠状动脉灌注压(PP)是通过压力传感器测量(古尔德P23ID,古尔德仪器,克利夫兰,OH)在左右口的水平。心率保持恒定的刺激与心外膜心室起搏器(Grass-SIU5、草仪器有限公司),达到312次/分钟(5赫兹)。心稳定30分钟和后血流动力学参数监控使用电脑采集数据系统(草79 d,草仪器有限公司、昆西,MA):冠状血管阻力(表格)获得计算比率PP(毫米汞柱)和流量(毫升/分钟)和机械工作得到的产物LVP(毫米汞柱)×心率(次/分钟)。

2.5。免疫印迹

30毫克的蛋白质从不同的实验组,每组心肌缺血区域是十二烷基硫酸钠/聚丙烯酰胺凝胶上分离,转移到聚乙二烯二氟化物膜,然后用8%的脱脂牛奶阻塞磷酸盐pH值7.4。一夜之间,细胞膜被孵化与特定的PPAR抗体在4°Cα圣克鲁斯生物技术(1:1000年,圣克鲁斯,CA)、三磷酸鸟苷cyclohydrolase我(GTPCH-I)(1: 1000年,圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA),以挪士(1:5000年,圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA),或β肌动蛋白(1:20000,微孔,达姆施塔特,蒙古包)。膜是孵化1 h与相应的二次抗体室温:山羊anti-mouse(1: 15000年,杰克逊ImmunoResearch, PA,美国),山羊anti-mouse(1: 5000年,杰克逊ImmunoResearch),驴抗体(1:5000年,杰克逊ImmunoResearch, PA,美国),或山羊anti-mouse(1: 40000年,杰克逊ImmunoResearch, PA,美国)。墨迹洗和可视化使用一种化学发光工具包(止动剂西方,微孔,妈,美国)。乐队被发现使用ChemiDoc XRS +系统(美国BIO-RAD)。乐队被测密度术采用量化图像实验室5.0软件。结果表示为任意单元(AU)的蛋白质和之间的比率β肌动蛋白。

2.6。总抗氧化能力的测定

血清总抗氧化能力(TAC)是决定之前报道的Ibarra-Lara et al。17]。简单地说,在一个96孔板35μL血清与145年被放置μL 0.1磷酸盐缓冲剂pH值7.5和200年代均质在500 rpm。100年后,μL(稀释血清被转移到相邻的,混合着50μL CuCl₂0.01,和200年代均质在500 rpm。最后,50μL bathocuproine 0.01 M添加和混合(500转/ 200年代)。样本在490 nm励磁和190海里排放。TAC表示为μ铜的摩尔/升^{2 +}减少到铜⁺。

2.7。超氧化物歧化酶活性

超氧化物歧化酶(SOD)活性由Flohe和不能描述的方法18]。不同的实验组,每组的心肌缺血区域均质组成的缓冲20毫米碳酸氢钠,0.02% Triton x - 100, pH值10.2。二十μL澄清上层清液的均质样品添加到2.85毫升的反应混合物包含10μM细胞色素C, 10μ叠氮化钠,100μM黄嘌呤,1毫米EDTA在20毫米碳酸氢钠,特里同x - 100 0.02%, pH值10.2。通过添加黄嘌呤氧化酶试验是发起。混合物是均质和吸光度确定spectrophotometrically在550海里每30秒3分钟。锰超氧化物歧化酶的活性(MnSOD)以相同的方式作为总SOD活性,但反应是孵化50μL KCN(1毫米)抑制铜/ ZnSOD。之间的差异总SOD和MnSOD代表铜/ ZnSOD活动。结果表示为SOD单位/毫克的蛋白质。一个单位的草皮被定义为的酶抑制细胞色素c还原率50%,在指定的条件下。

2.8。确定黑洞₄和黑洞₂生产

黑洞的产生₄和黑洞₂之前报道的决心Cervantes-Perez et al。13]。短暂心肌缺血区域不同实验小组分析毛细管区带电泳(CZE、P / ACE最小检测量毛细管电泳系统、贝克曼库尔特,Inc .富勒顿、钙、美国)来测量黑洞₄和黑洞₂同时进行。毛细管电泳分离是通过使用Sep-Pak®Aminopropyl (NH2)经典的墨盒。样品分离是由30 kV申请10分钟和UV测定230海里。数据表示为pmol黑洞₄或黑洞₂每毫克的湿纸巾。

2.9。NOS活性测定

号活动的量化测量根据Ibarra-Lara et al。17]。涉及的技术转换的基础L - (³H]精氨酸在没有和L - [³H]瓜氨酸,在适当的酶辅助因子。

2.10。量化的生物样本

没有生产在心肌缺血区域使用描述的技术从不同的实验小组评估由Tenorio和del Valle格里斯和修改19]。

2.11。统计分析

结果表示为平均值±标准平均误差(SEM)。实验数据采用双向方差分析检查邓肯的紧随其后事后测试。统计学意义是。所有分析都使用统计软件包西格玛情节version 12.0(美国加利福尼亚州圣何塞)。

3所示。结果

3.1。T2D模型

毛细管葡萄糖决心在禁食和nonfasted老鼠。在禁食条件下没有观察到毛细血管血糖的变化在CT -或DB-rats(图1(一)),而在nonfasting条件,DB-rats较CT显示高血糖组。关于体重,DB-rats CT-rats相比(图显示低体重1 (b))。在8周,DB-rats显示葡萄糖负荷后葡萄糖耐量(图1 (c))和胰岛素分泌较低较CT组(图1 (d))。

Subchronic治疗(14天)在CT-rats促进体重下降(图2(一个))。DB-rats没有药理治疗体重(图修改2(一个))。二甲双胍(300毫克/公斤)和非诺贝特的组合(50毫克/公斤)+二甲双胍(50毫克/公斤)在DB-rats促进葡萄糖的使用,降低高血糖(图观察2 (b))。然而,没有药物治疗(非诺贝特、二甲双胍或它们的组合)降低葡萄糖耐受不良(图2 (c))。

3.2。血液动力学

我们观察到,I / R增加表格(图3(一个)(图)和减少心脏的工作3 (b))在CT - DB-rats;表格是高DBI比CTI / R / R老鼠老鼠。非诺贝特和二甲双胍(100和300毫克/公斤)减少表格和增加心脏工作DBI和CTI / R / R老鼠。有趣的是,组合施加合作观察表格降低,增加心脏工作相比,控制。

3.3。梗塞大小

没有观察到的区域风险的变化在不同组(数字4(一)和4 (b)),这表明小伙子的结扎一直在同一个地方执行。即便如此,梗塞面积更大的老鼠比CTI DBI / R / R处理车辆。所有治疗促进心脏保护在CTI / R大鼠观察减少梗塞大小与vehicle-treated CTI / R组。的治疗,心脏保护也对,DBI / R与DBI / R-Vehicle组。有趣的是,心脏保护与高剂量治疗的结合产生的个体治疗(图4 (c))。

3.4。PPARα表达式

我们的结果表明,I / R PPAR下降α表达式在CT -和DB-rats。DBI / R、非诺贝特和二甲双胍(100和300毫克/公斤)恢复PPARα表达式值控制。在没有修改PPAR CTI / R治疗α表达式。尽管DBSH-rats无统计差异被发现,增加PPAR的一个明确的趋势α表达式中观察到非诺贝特和二甲双胍(100和300毫克/公斤)治疗大鼠(数字5(一个)和5 (b))。

3.5。总抗氧化能力

如图6,I / R和DB降低了TAC;这个事件是阻止非诺贝特和二甲双胍CTI / R。非缺血型DB-rats而言,治疗并不影响TAC。治疗的结合增加了TAC在I / R, DBSH和DBI / R组相比,控制的价值观。

3.6。SOD活性

对铜/ ZnSOD活动、二甲双胍(100和300毫克/公斤)促进增长只有在DBI / R老鼠相比DBI / R-Vehicle组(图7(一))。在DB-rats, MnSOD活动减少骗局——我/ R-subjected老鼠处理车辆CTSH-Vehicle相比。非诺贝特(100毫克/公斤)增加DBSH MnSOD活动和DBI / R老鼠相比处理车辆。而二甲双胍(100毫克/公斤)增强MnSOD活动只有在DBI / R条件下,二甲双胍(300毫克/公斤)它还改善CTI / R和DBI / R条件。有趣的是,治疗的结合增加了MnSOD活动在每个实验组(图7 (b))。

3.7。GTPCH-I表达和黑洞₂,黑洞₄生产

CTI GTPCH-I减少/ R的表达与CTSH-Vehicle相比。在DBSH-rats,没有治疗显著改变GTPCH-I的表达。非诺贝特和二甲双胍(100和300毫克/公斤)增加GTPCH-I表达CTI / R和DBI / R组。有趣的是,治疗的结合(比单独服用低剂量)增加GTPCH-I表达式CTI / R和DBI(图/ R组8(一个))。由于高相关性的黑洞₄作为以挪士的代数余子式生产不,我们测量黑洞₄:黑洞₂比率。如图8 (b),I / R和DB BH有所下降₄:黑洞₂比率。在DBSH-rats,没有治疗大幅修改了黑洞₄:黑洞₂比率。然而,非诺贝特和二甲双胍(100和300毫克/公斤),以及非诺贝特和二甲双胍,增加黑洞₄:黑洞₂比在CTI / R和DBI(图/ R组8 (b))。

3.8。以挪士表达和NOS活性

我们的数据显示,以挪士表达式仍然是组间的可比性,无论治疗(图9(一个))。内皮细胞NOS活性降低左心室缺血区的响应I / R和DB。非诺贝特和二甲双胍(100和300毫克/公斤)以挪士活动增加CTI / R和DBI / R的老鼠。DBSH,没有治疗明显修改以挪士活动。非诺贝特+二甲双胍的管理改善的活动以挪士使值更接近的控制(图9 (c))。伊诺以来在许多病理生理条件起着重要的作用,例如,I / R和DB,我们测量了它的活动。我们的结果表明,I / R和DB伊诺活动增加,非诺贝特能够防止在DB伊诺活动的增加,和二甲双胍治疗的结合使伊诺的激活I / R和DB集团(图9 (d))。

3.9。没有生产

数据显示,没有生产减少左心室在I / R和DB条件下大鼠。非诺贝特,二甲双胍(100和300毫克/公斤),和他们结合防止没有减少CTI / R和DBI / R组。然而,没有一个治疗明显没有生产在DBSH-rats(图修改9 (b))。

4所示。讨论

我们证明了非诺贝特、二甲双胍和治疗的结合,在低剂量,心脏保护的实验模型生成T2D受I / R。药理治疗预防表格的增加,心输出量减少,减少梗塞大小;这些影响是PPAR的最有可能通过激活α提升抗氧化效果的保护没有生物利用度因此改善内皮功能。

它已经表明,PPARα表达式是由慢性糖尿病表达下调压力(20.)和缺氧诱导因子- 1 (HIF-1) (21]。据报道,我们观察到,在DBSH和DBI / R, PPAR的表达α减少与CTSH-Vehicle组。有趣的是,在非诺贝特和metformin-treated DBSH-rats有明显提高PPAR的倾向α表达与DBSH-Vehicle相比。治疗没有修改PPAR的结合α表达DBI / R组相比vehicle-treated老鼠。这种缺乏刺激蛋白表达可能是由于低剂量;然而这是足以促进心血管效应。

T2D与增加的心血管疾病率,增加了心肌梗死的风险(2]。T2D展示几个异常患者左心室功能受损的心脏收缩性,包括减少中风体积,舒张压升高,缩短喷射时间,延长preejection时期(22]。有趣的是,在新生儿streptozotocin-treated鼠(n-STZ)模型中,心脏性能影响的程度似乎依赖STZ治疗的持续时间。谢弗et al。23)表明,4个月似乎没有机械功能障碍;然而,在8 - 12个月糖尿病心显示明显抑郁的心脏功能,观察主动脉输出量减少,降低心室压力,减少心脏的工作。对心血管血流动力学,我们没有观察到变化的表格和心脏在10周大DBSH-rats工作,可能由于动物的年龄和慢性的病理DB-rats。然而,缺血性侮辱之后,DBI / R老鼠表现出增强的表格,降低心脏工作,增加梗死大小比非糖尿病的老鼠像T2D患者急性心肌梗塞后经验更不利的结果与非糖尿病患者相比(24]。我们的研究表明,PPARα催化剂非诺贝特和二甲双胍治疗的结合心脏保护防止生成表格和减少心输出量的增加以及减少梗塞大小。我们的研究是第一个研究表明非诺贝特的组合和二甲双胍,在低剂量,可能产生心脏保护PPAR的激活α。

药理刺激PPARα引发广泛的影响。据报道,PPARα受体激动剂对刺激的敏感性增加葡萄糖摄取大量动物胰岛素抵抗模型和学位体外人类肌肉细胞研究[25]。然而,Rieusset et al。26)报道,在人类受试者T2D没有差别在subchronic非诺贝特治疗后胰岛素敏感性与控制。我们的结果同意Rieusset,因为没有证据表明降低高血糖或DB-rats改善葡萄糖耐量,与选择性PPAR subchronic治疗后α受体激动剂(非诺贝特)与CT-rats相比,观察,表明cardioprotector效应不是由于血糖降低的效果。此外,二甲双胍,T2D的一线药物治疗管理,据报道,改善血糖控制(27),剂量为100毫克/公斤,没有改善葡萄糖耐量DB -与CT-rats相比。在我们的研究中,subchronic治疗非诺贝特和二甲双胍,在低剂量,降低高血糖但不改善葡萄糖耐量DB-rats与CT-rats相比,很可能由PPAR产生影响α。

尽管非诺贝特的影响是通过激活PPAR经典介导α几项研究已经证明了PPARα独立的影响。同样,非诺贝特能够发挥抗炎(28,29日],antifibrotic [30.],antihyperthrophic [31日],proapoptotic [32PPAR)的影响α独立的方式。同样,与几个分子靶点包括二甲双胍能够交互激活的再灌注损伤抢救激酶(风险)途径33),通过增加AMPK活化(34)或通过腺苷受体刺激(35),他们两人的行动抑制线粒体渗透性转换孔注射(mPTP药物)在再灌注发挥心脏保护。

我们建议,非诺贝特和二甲双胍激活PPARα产生心脏保护在n-STZ对I / R损伤模型,通过一个机制,包括减少氧化应激和提高生物利用度。我们我们的假设基于安妥明当前和先前的数据报告,降低氧化应激,提高生物利用度,并提高超微结构和心室血流动力学无心肌缺血大鼠(17]。此外,大量研究证明心血管效应的I / R中T2D和非糖尿病的模型(8,36,37]。广泛报道,不具有许多的生理属性,如血管舒张、抑制氧化应激,血小板聚集,白细胞趋化性,和细胞凋亡,这使它成为一个强大的cardioprotective-signaling分子(9,10]。在病理条件下,如T2D [7]和AMI [8),脉管系统中没有生物利用度降低,以挪士变成了非耦合生产超氧化物阴离子而不是没有,增加氧化应激,导致内皮功能障碍(6]。按照文献,我们发现,在AMI (I / R)和T2D,参数如没有生物利用度,MnSOD活动,和总抗氧化能力下降。我们还表明,非诺贝特+二甲双胍阻止这些变化在CTI / R和DBI / R。关于生物利用度的增加不,这很可能是由于以挪士活动增加,因为我们观察这个参数的提高,观察以挪士的表情没有变化,以前的数据表明,PPARα刺激促进以挪士磷酸化在Ser11777]。

内皮细胞NOS严格要求黑洞₄为了耦合和无10]。有缺陷的黑洞₄水平在几个在体外和在活的有机体内模型与低没有生产(38]。因此,黑洞₄的可用性是一个关键因素以挪士规定在一些疾病(如动脉粥样硬化),这是一个理性的治疗目标恢复NO-mediated内皮功能,降低疾病进展(39]。在我们的调查中,我们观察到黑洞₄:黑洞₂比例减少CTI / R和DBI / R, PPAR的受体激动剂治疗α(非诺贝特+二甲双胍)促进了黑洞的增加₄:黑洞₂在这些条件下比。

生物合成的黑洞₄发生主要是通过新创通路(38]。黑洞的合成₄通过这个途径是GTPCH-I发起的行动,这是速率控制酶。Cai et al。40)表明,人类主动脉内皮细胞的转染GTPCH-I明显增强BH₄水平,总以挪士活动增加,增加的数量dimerised以挪士,和没有合成增加。多项研究表明,糖尿病减少黑洞₄生物利用度增加26 s GTPCH-I[蛋白酶体依赖降解41]。相比之下,cardiomyocyte-specific GTPCH-I基因的超表达恢复缺血预处理的效果减少心肌I / R损伤期间高血糖通过增加生物利用度的黑洞₄和没有42]。我们测量了在活的有机体内GTPCH-I表达式,表明,在I / R和DB的条件下,酶的表达减少,结合治疗促进更高GTPCH-1表达式,进一步支持刘et al。43)报告显示,在HUVECs,非诺贝特增加GTPCH-I表达式以浓度依赖方式。

在临床水平,非诺贝特、二甲双胍和/或它们的组合已经被用来治疗脂质和葡萄糖代谢的改变(44],研究影响早期患者淋巴细胞细胞因子释放葡萄糖代谢异常(45),并探讨对凝固的影响和糖耐量受损患者纤维蛋白溶解46]。在临床上广泛使用,我们的数据允许我们显示,非诺贝特+二甲双胍生产的治疗效果可以发挥cardioprotector T2D患者的影响。

5。结论

在我们的研究中我们证明了非诺贝特+二甲双胍,在低剂量,生成心脏保护T2D的大鼠模型,通过PPAR AMI最有可能α激活。这些发现可能代表一种新的治疗策略限制I / R损伤T2D患者。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢米格尔天使Rosas-Lezama和穆索尔卡伦塞万提斯的技术援助。维克多·雨果Oidor-Chan收到CONACyT博士奖学金(232874)(Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologia、墨西哥)。这项工作是由CONACyT拨款222720到艾丽西亚Sanchez-Mendoza。