PPARα活动和心肌细胞代谢的相关性和结构在特发性扩张型心肌病心力衰竭进展

文摘

本研究旨在定义PPAR之间的关系表达和metabolic-structural在高频进展与DCM心脏表型特征。组织endomyocardial活检样本分成三个小组根据LVEF(45 - 50%,(我);(2)30 - 40%,;(3)< 30%,;和控制(供心,> 60%,))。的PPARmRNA表达在失败的心低组(I),高集团(II),和类似的控制集团(III)。有类似脂肪/ CD36的表达变化和CPT-1信使rna与连续过度GLUT-4 mRNA和显著增加PDK-4 mRNA在集团(II)。此外,重要的心肌细胞结构变化与糖原累积伴随着增加PPAR的表达式。整个研究人口水平高频的脂肪/ CD36信使rna与LVEF表现出强烈的负相关趋势。总之,PPAR水平升高可能是一个逆重构的直接原因,代谢和结构。因此,有限时间窗治疗心脏衰竭心脏代谢调节和保护心肌细胞结构。

1。介绍

各种病因的心力衰竭(HF) (1]。尽管大幅改善高频预防和管理,这种临床综合征仍然是一个主要的健康问题,因为超过50%的心衰患者在确诊后的5年内死去(2]。因此,增强了解心脏状况的差异在疾病的进展需要更精确的治疗。

人类心肌收集的常规组织病理学检查通过endomyocardial活检证明异常心肌组织的多样性,但并没有被用来建立他们的特点与代谢变化和心脏功能障碍的程度。潜在心脏重构高频与心肌细胞肥大相关进展是,结构损伤和死亡,和纤维化无论疾病病因(3一方面,与底物吸收和代谢的变化4]。大多数研究显示减少脂肪酸(FA)使用和葡萄糖氧化在失败的心5]。的吸收和使用两种基质紧密相连,由过氧物酶体coregulated proliferator-activatedα受体(PPAR)是心肌中高度表达6,7]。发现PPAR空鼠(8)和MHC-PPAR老鼠(9)表明,PPAR的缺乏或增加其水平会导致心脏肥大和扩张型心肌病(DCM)。此外,实验数据表明,overactivation PPAR与心脏功能受损(10- - - - - -13]。研究PPAR在没有人类心脏只关注终末期心力衰竭(14- - - - - -18]。

因此,为了加强我们对现象的理解与心力衰竭进展和DCM表型分析部分endomyocardial组织活检取样时拍的照片。本研究的目的是为了定义PPAR之间的时序关系表达和心肌细胞代谢和结构重构在特发性扩张型心肌病心力衰竭进展。

分析了PPAR的相变在高频,其中重要的结构性损伤和心肌细胞死亡与PPAR有关增加。

2。材料和方法

2.1。病人

连续四十特发性扩张型心肌病患者(联)和六个捐献者的心(没有移植技术原因),从数据库中所有的西里西亚医科大学(波兰),都包含在这个研究。所有组织样本得到病人或病人家属同意后签署。排除标准包括糖尿病、继发性心力衰竭(由于高血压、缺血性心脏病、初级瓣膜病,和酗酒),和家族性疾病。

DCM组定义根据左心室射血分数(LVEF):组(I)与温和LVEF减少45 - 50% ()、组(II)与适度LVEF减少30 - 40% (),集团(III)与严重降低LVEF的< 30% ()。供心(LVEF > 60%,)作为对照组。与心力衰竭患者群体的年龄是30至40年,而且只有单一受试者约50年,而在对照组的年龄是22至40年。所有心衰患者典型的治疗方案包括洋地黄、利尿剂(呋喃苯胺酸、40 - 80 mg / d和螺内酯,100 mg / d),一个血管紧张素转化酶抑制剂(卡托普利50 - 75毫克/天),阻滞剂(美托洛尔,50到100 mg / d),和一种抗心律失常的药物(胺碘酮,200 - 400 mg / d)。详细的整个研究人群的特点提出了在桌子上1。


	控制 () LVEF > 60%	集团(我) () LVEF 50 - 45%	组(2) () LVEF 44 - 30%	组(3) () LVEF < 30%

年龄(y)	32.6±10.8	34±9.39	38.8±7.87	41.13±11.83
男性/女性()	5/1	8/2	12/3	11/4
NYHA类	- - - - - -	1.22±0.44	1.6±0.57	2.10±0.47
身体质量指数	22.05±0.92	21.7±1.43	26.58±2.89	25.35±3.88
LV EF (%)	63±4	47.77±2.81	35.80±3.42	22.33±4.06
LV EDD(毫米)	51.34±3.74	53.44±1.74	65.13±7.38	71.53±6.65
LV ESD(毫米)	30±1.4	34.55±4.74	47.73±8.75	60.13±5.46
ESV(毫升)	45±8	52±4.2	124.2±44.76	188.93±49.25
产品类别(毫升)	102±13.2	105±24.8	182.86±57.9	241.8±79.15
中位数水平以上病人(pg / mL)	64.4±1.4	78.61±1.3	999.8±1625.1	1709.6±2314.3
肌酐(µmol / L)	68.9±10.2	72.01±10.5	72.22±13.09	76.46±12.5
葡萄糖(更易/ L)	5±0.40	5.03±0.45	5.02±0.40	5.51±0.91
胆固醇(更易/ L)	3.3±1.42	3.33±1.97	5.13±0.58	4.99±1.55
TG(更易/ L)	1.45±0.21	0.85±0.74	1.62±0.77	1.53±0.86
高密度脂蛋白(更易/ L)	1.2±0.81	1.05±0.84	1.39±3.14	1.40±0.56
低密度脂蛋白(更易/ L)	2.12±0.50	2.01±1.39	3.14±0.60	2.45±1.34
利尿剂	- - - - - -	1	8	14
洋地黄	- - - - - -	1	4	9
血管紧张素转换酶抑制剂	- - - - - -	2	3	3
β阻断剂	- - - - - -	3	6	5

2.2。组织病理学的形态学分析

Deparaffinized 5μ米厚的活检样本诊断原因是常规苏木精和伊红染色(他),马森的三色的(MT)和高碘酸希夫(PAS)和淀粉酶消化不是一般组织病理学描述。这些部分的图像拍摄闪电相同的条件下进行了分析通过两个独立的调查人员蒙蔽NYHA类和LVEF值。测量完成了程序(奥林巴斯)。最后,获得的数据提出了作为每组的均值±SEM。心肌细胞横截面积和纵向面积测量系统在整个组织部分。纤维化量化进行TM彩色部分的软件通过定义蓝色染色纤维领域自动分析组织总数的百分比。PAS-positive面积的百分比计算整个组织切片分析。PAS-positive得分为0的比例面积5%,1区6 - 30%,作为区域31 - 60%,2和3区> 60%。此外,PAS染色强度得分为0缺乏染色,1为弱阳性染色,2为中等阳性染色,3为强大的染色。糖原累积导致的最终得分PAS染色强度和染色面积的百分比如下:正常糖原大量的分数< 1,糖原存储1 - 4的得分低,和高糖原存储的分数≥5。

2.3。心肌细胞免疫组织化学和数值细胞密度

Deparaffinized 5μ米厚的部分安装在poly-L-lysine涂布幻灯片被封锁对内源性过氧化物酶和非特异性结合的各自主要抗体。Anti-desmin抗体(1:50,DakoCytomation)和anti-ubiquitin抗体(1:50,Abcam)被用于可视化的肌间线蛋白细胞骨架和蛋白酶体/溶酶体的强度退化评估心肌细胞损伤和退化。接下来,二级IgG抗体结合辣根过氧化物酶(想象系统合准备使用,DakoCytomation)应用。细胞核被苏木精染色。数值密度的心肌细胞病理的肌间线蛋白细胞骨架(根据功能详细描述之前(19)在每个部分计算中被确定为心肌细胞总数量的百分比。在心肌细胞肌间线蛋白模式确定的四类:正常,与普通细肌间线蛋白纤维分布(I型)、补偿模式,与肌间线蛋白表达增加,妥善安排肌间线蛋白(IIA)和病理模式,与细胞间可见肌间线蛋白总量(IIB型)或缺乏肌间线蛋白染色(III型)。

凋亡和自噬心肌细胞死亡是可视化anti-active caspase-3(1: 200年,微孔)和anti-Beclin-1(1: 500年,罗福斯生物技术)主要抗体,分别。二次探测系统是488年Alexa萤石山羊anti-rabbit(表达载体)。核与DAPI染色(1μL / 1毫升,微孔)。片进行了用共焦显微镜(阵线- 1000年,奥林巴斯)。自噬和凋亡心肌细胞表现为心肌细胞总数量的百分比。

所有染色的特异性被遗漏的验证主要抗体。所有失明的方式分析了由两个独立的调查。

2.4。超微结构与分析

活检部分常规染色对超微结构的评价和获得组织样本块加工成Epon在电子显微镜下检查(Jeol Jem 1011年)和morphometrically评估使用项目软件。心肌细胞的异常强度分级如下:收缩装置与增厚或模糊Z-bands(1级),肌原纤维损失(2级);线粒体的正常形状,数量增加,形成集群(1级),多态与本地朗讯矩阵和失去嵴线粒体数量和减少(2级);连接损失在z轴(1级)、扩张与缺席肌浆网连接(SR)结(2级);孤立的脂质滴在细胞质中(1级),大量脂滴(等级2);分散的糖原和轻微的积累在细胞核周围的区域之间的肌原纤维(1级),整个细胞质丰富的糖原(等级2)。累积超微结构病理强度计算为每个病人作为一个平均值。此外,数值密度心肌细胞超微结构的异常决心和得分为0 5%,1为6 - 30%,2为31 - 60%,3 > 60%。最后的超微结构病理评分从获得的总分计算分析和描述为没有病理评分≤2,轻微的病理评分3,温和的病理评分4,和严重的病理评分5。

2.5。定量实时聚合酶链反应

心肌总RNA提取从冰冻的心肌组织部分通过一个标准的方法。RNA的质量和数量是决定使用凝胶电泳和分光光度法(GeneQuant II RNA / DNA计算器(法玛西亚生物技术))。反转录,其次是PPAR定量聚合酶链反应(rt - pcr)脂肪/ CD36 CPT-1, GLUT4 PDK-4, Beclin-1, caspase-3 mrna,据此前报道技术(20.]。研究基因的信使rna复制数量确定的商用标准的基础上肌动蛋白(TaqMan DNA模板试剂盒,应用生物系统公司)和表达μ克的总RNA。PCR扩增子的数量确定后,每一轮的放大使用荧光染料SYBR-Green我(试剂盒)。寡核苷酸引物如表所示2。


基因	引物序列

PPARα	F: 5′-AGA-TTT-CGC-AAT-CCA-TCG-GC-3′
	R: 5′-GCG-TGG-ACT-CCG-TAA-TGA-TA-3′

脂肪/ CD36	F: 5′-GGA-AAG-TCA-CTG-CGA-CAT-GA-3′
	R: 5′-CCT-TGG-ATG-GAA-GAA-CGA-ATC-3′

CPT-1	F: 5′-GGT-GAA-CAG-CAA-CTA-TTA-TGT-C-3′
	R: 5′-ATC-CTC-TGG-AAG-TGC-ATC-3′

GLUT4	F: 5′-GCT-ACC-TCT-ACA-TCA-TCC-AGA-ATC-TC-3′
	R: 5′-CCA-GAA-ACA-TCG-GCC-CA-3′

PDK-4	F: 5′-TAC-TCC-ACT-GCA-CCA-ACG-C-3′
	R: 5′-AAT-TGG-CAA-GCC-GTA-ACC-A-3′

Beclin-1	F: 5′-TGG-ATC-ACC-CAC-TCT-GTG-AG-3′
	R: 5′-TTA-TTG-GCC-AGA-GCA-TGG-AG-3′

Caspase-3	F: 5′-AGA-ACT-GGA-CTG-TGG-CAT-TGA-G-3′
	R: 5′-GCA-TTG-TCG-GCA-TAC-TGT-TTC-AG-3′

GAPDH	F: 5′-GAA-GTA-GGT-GAT-GGG-ATT-TC-3′
	R: 5′-CAA-GCT-TCC-CGT-TCT-CAG-CC-3′

β肌动蛋白	F: 5′-TGC-CAT-CCT-AAA-AGC-CAC-3′
	R: 5′-TCA-ACT-GGT-CTC-AAG-TCA-GTG-3′

2.6。统计分析

所有数据提出了均值±标准差。用非参数方法,因为病人没有显示临床变量的正态分布(Shapiro-Wilk正常测试)。Mann-Whitney,克鲁斯卡尔-沃利斯,事后测试是用于统计显著性差异产生的mRNA评估。然后,斯皮尔曼PPAR系数计算表达式和代谢和结构参数在每一个调查小组,与高频在整个人口。组之间的差异被认为是重要的时值< 0.05。

3所示。结果

3.1。PPAR的表达在高频进展和相关的基因

我们发现PPAR减少表达与温和的心减少EF (I)组,显著增加适度的心脏功能障碍患者(第二组),与心再度下滑严重降低EF(第三组)与对照组相比(图1)。相似,心力衰竭stage-related变化观察脂肪/ CD36和CPT-1 mRNA水平组(I)和(III)。然而,只有CPT-1 mRNA水平增加集团的趋势(II)与控制。随后,有高GLUT-4 mRNA的表达在所有失败的心和高PDK-4 mRNA的表达组(II),而控制。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

图1

PPAR的变化活动和参与脂肪酸和葡萄糖代谢相关基因在人类心脏的心肌心力衰竭进展。(一)PPAR的心肌表达信使rna;(b)脂肪/ CD36信使rna;(c) CPT-1信使rna;(d) GLUT-4信使rna;(e) PDK-4 mRNA。GPDH被用作看家基因。结果提出了均值±扫描电镜;与控制;^# 与集团(我);PPAR表达心肌组织切片。(f)的形态学分析心肌细胞和PPAR人口阳性细胞核;结果提出了均值±扫描电镜;与控制;^# 与集团(我);与集团(II)。(g)代表图像显示的表达PPAR在心肌组织切片的心脏病人组(II)。

同意PPAR基因表达是沾染了anti-PPAR结果分析部分抗体显示显著增加心肌细胞与endomyocardial PPAR-positive核组织从心与适度减少LVEF(图1)。

3.2。心肌细胞肥大、结构性损伤和心肌纤维化在心力衰竭进展

心肌细胞肥大是表达的增加细胞横向和纵向方面与对照组(表中这些参数3,图2)。有一个显著增加心肌细胞的长度与直径的心力衰竭的早期阶段,而显著增加心肌细胞直径被发现与适度减少心脏功能组中。细胞肥大伴随着核增大,失去正常纹在他彩色收缩装置部分,细胞质内丰富的PAS-positive材料和外观(图2)。PAS-positive染色可见离散形式的扩散模式组LVEF的50 - 45%,强染色在大多数心肌细胞组LVEF的41 - 30%,和重新组中的扩散或不规则的染色严重降低EF(数字2 (d)- - - - - -2 (e))。的形态学分析PAS-positive区域显示最大的大量的糖原在心脏的部分组(II)。


	控制 () LVEF > 60%	集团(我) () LVEF 50 - 45%	组(2) () LVEF 41 - 30%	组(3) () LVEF < 30%

肌细胞截面积(米²]	415±48	452±83	548±94	526±127
肌细胞纵向区域(µ米²]	1294±146	1642±198	2094±458	2298±477
肌细胞变性(%)	0.28±0.1	1.25±0.9	6.72±3.5	10.23±4.6
肌间线蛋白主导模式	我	花絮	IIB	三世
肌细胞死亡
凋亡[]	0	0.03±0.004	0.05±0.008	0.02±0.001
自噬(]	0.4±0.02	1.01±0.8	3.5±2.18	7.92±2.39
糖原存储(最后得分)	正常的	低	严重的	温和的
超微结构的病理(最后得分)	没有	温和的	温和的	严重的

相对于对照组,与组(I)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

只在终末期心力衰竭(图纤维化大幅增加2)。这种现象是具有很好的积累组细胞间胶原蛋白在心肌细胞和筋膜轻度异常的EF的心;然而,与控制相比没有显著差异。纤维化与焦心肌细胞间胶原蛋白积累的心脏组(II)和继续进一步的减少EF,建议更换死细胞。增加一个小的纤维组织也观察到血管周围组织样本的心严重LVEF减少。

心肌细胞超微结构的变化与心力衰竭进展(图分级3)。轻度心肌细胞超微结构的变化出现在心中与EF轻度减少。线粒体的数量显著增加(约增加两倍体积密度与对照组相比)和低发病率扩张连接或连接密度或肌原纤维减少损失在这些特征的心。然而,收缩乐队经常被看到。相反,在集团(II)不规则分布和观察和T系统的扩大,线粒体多态和不同的大小和损害的个体,和T-tubule-SR结损失都伴随着大量的糖原在细胞质中,线粒体和大量脂滴靠近。加剧变化,如肌原纤维的逐步丧失,无组织的观察,分散和减少数量的线粒体,线粒体肿胀(图3 (d)),或线粒体嵴和脂褐质颗粒位于细胞核周围的区域,观察组(III)。在这一组超过30%的心肌细胞表现出明显的病理变化。重要的显著差异在糖原和线粒体大小和体积的累积到整个人口在心肌组织的心明显的心肌细胞线粒体组(II)与组(III)(图3)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

图3

在心力衰竭恶化心肌细胞超微结构的重构。代表图像(一)控制的心。正常的心肌细胞超微结构和椭圆形线粒体整齐的排列着。心脏(b)组(I) (LVEF 53 - 45%)。心肌细胞线粒体数量的增加各种大小安排在集群,部分缺失的收缩装置,连接扩张。(c)心集团(II) (LVEF 41 - 30%)。与失踪的伸缩装置和心肌细胞收缩带(黑色箭头),众多的多态线粒体,线粒体(白色箭头)之间的脂质滴,(d)心组(III) (LVEF < 30%)。心肌细胞收缩纤维的严重损失和收缩带(黑色箭头),分散线粒体和脂褐质颗粒(L)。(e)受损的线粒体(M)与lv心< 30%;的形态学分析的结果。(f)糖原存储。 (g) Mitochondria size. (h) Mitochondria volume density. Results as mean ± SEM;与控制;^# 与集团(我);与集团(II)。

3.3。心肌细胞变性、死亡

心肌细胞变性与肌间线蛋白细胞骨架损伤。肌间线蛋白细胞骨架异常表现的形式增加肌间线蛋白形成正确有序结构的外观(标记为IIA补偿模式)或粒状结构(病理模式标记为IIB型)或显示肌间线蛋白的丧失(病理模式标记为类型III)(数据4(一)和4 (b))。正常(模式标记为I型)或补充肌间线蛋白模式对应于轻度心肌细胞超微结构的变化,而病理模式对应于中度和重度超微结构的损伤。肌间线蛋白病态模式是可见与心力衰竭恶化心肌细胞数量的增加。此外,心肌细胞病理IIB模式的肌间线蛋白细胞骨架表明扩散anti-ubiquitin抗体染色的细胞质和细胞核(数字4 (b)和4 (c))。

(一)

(b)

(c)

图4

在心肌细胞肌间线蛋白模式失败的心。(一)肌间线蛋白表达模式的改变与心脏衰竭的程度。(b)代表图像显示不同类型的心肌组织的肌间线蛋白组患者的心脏(II):增加表达式(箭头),肌间线蛋白形成粒状集群(三角形),或肌间线蛋白消失(圆)。(c)的泛素表达连续组织切片(b)所示。

微不足道的心肌细胞死亡,自噬和凋亡,在集团(我);然而死亡的强度显著增加与减少LVEF(表3)。

3.4。PPAR之间的联系和代谢和结构异常

积极的mRNA PPAR之间的联系观察和GLUT-4只有在组(I),然而意义较弱()(图5(一个))。相比之下,我们发现PPAR的表达式之间的相关性信使rna和脂肪/ CD36和CPT-1 mRNA为整个研究人口(数字5 (b)和5 (c))。同时,有一个强大的趋势之间的负相关脂肪/ CD36和LVEF(图5 (d))。有趣的是,PPAR之间显著相关和心肌细胞变性(图5 (e)(图)和血清中位数水平以上病人水平5 (f))被发现在(2)(图组组织样本5 (e)心脏衰竭),但不是整个人口,PPAR显示链接超表达和结构损伤。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

图5

PPAR之间的联系和代谢和结构异常。分析的结果对患者组(I):(一)PPAR和GLUT-4 mRNA患者组(I)和所有的心心力衰竭:PPAR (b)和脂肪/ CD36信使rna;(c) PPAR和CPT;(d)脂肪/ CD36 mRNA和LVEF和病人组(2):PPAR (e)信使rna和细胞变性和PPAR (f)信使rna和血清中位数水平以上病人的水平。

4所示。讨论

在这项研究中,我们首次展示PPAR的可变性信使rna水平与脂肪酸和葡萄糖代谢相关基因的表达在心力衰竭进展。此外,PPAR超表达与适度减少高频LVEF表明对心肌细胞结构不适应的影响。

虽然改变了PPAR表达在没有人类的心已经被报道为终末期心力衰竭和结果,即使对于这个阶段,已经不一致,即降低(14],增加[16,17,21),或PPAR不变(表达相比,在供心22)已经被报道。在这些研究LVEF值范围的这些患者组(2)和(3)在我们的研究中。应该强调,PPAR矛盾的结果表达的实验中也发现了高频模型伴随DCM表型(例如,21,23- - - - - -25])。

PPAR的变化表达已知涉及FA和葡萄糖代谢的变化,PPAR的激活在心肌基因的表达参与FA吸收增加,线粒体PPAR氧化,而减少活动会导致增加葡萄糖摄取和使用(4]。在我们的研究中,温和的心LVEF减少(我)模式的心脏代谢基因表达建议增加葡萄糖代谢强度和FA新陈代谢下降之前一个重要的观察心肌细胞增大和心脏肥大。除了GLUT-4表达的增加,我们发现PDK-4 mRNA水平下降的倾向。在这种情况下只有微不足道的心肌细胞内的糖原累积提出一个有效的糖酵解和/或糖原的快速周转。这种代谢模式似乎适应心肌细胞死后也可以忽略不计,心肌细胞表现出补偿模式的肌间线蛋白细胞骨架和正常的超微结构。线粒体数量的增加可能是由于线粒体生物起源激活为了适应压力的能量需求条件意味着增加葡萄糖代谢的26]。这尤其可能减少线粒体脂肪酸氧化(FAO)被建议作为一种预测收缩功能障碍的发病因素(27,28]。

代谢模式与适度LVEF减少心中的特点是增加脂肪/ CD36的表达和PDK-4 mRNA伴随的倾向增加CPT-1水平和糖原和脂滴的积累在胞质池中PPAR相连基因overactivation。众所周知,PPAR可能修改的表达PDK-4磷酸化的丙酮酸脱氢酶抑制葡萄糖氧化的速率;因此产生的多余的葡萄糖内部池的形式存储在糖原(29日]。脂滴的积累在心肌细胞可以合成甘油三酯(TG)的影响依赖于足总吸收(30.由水解[]或减少FA解放31日]。甘油三酸酯池也被认定为信号因子PPAR的监管活动(32]。此外,脂质积累的毒性作用以及脂质积累之间的正相关和心脏功能障碍已经证明在人类和动物模型9,33]。此外,心肌脂质积累已经证明与线粒体解偶联,ROS生产过剩34]。观察到的FA吸收,降低葡萄糖的吸收增加集团(II)的心在我们的研究中通常与PET扫描结果一致与LVEF < 35%(在人类心中34]。此外,PPAR的事实overactivation与细胞结构异常与研究老鼠MHC-PPAR一致(9)和PPAR的使用在PPAR激动剂空鼠(8]。众所周知,直接负责细胞重建过程的一个因素在心脏衰竭的自由基的过度生产,这是伴随损伤线粒体结构(35]。因此,观察到心肌细胞线粒体异常高频组(2)这个观察是一致的。此外,糖原存储在心肌细胞已被证明是与心肌细胞凋亡(36- - - - - -38]。但是我们的调查没有证实细胞凋亡,而是建议链接与自噬死亡。强烈的自噬可能受损的线粒体中介(证明)和线粒体ROS生产过剩(证明了别人)。因此心脏FA使用可以被视为不利心脏疾病阶段。此外,PPAR可能参与促进一些结构特点负责心脏功能抑郁,尤其是当我们发现一个强大的趋势之间的负相关性脂肪/ CD36 mRNA水平和LVEF值失败的心。增加心肌细胞变性(由严重病理显示肌间线蛋白细胞骨架与超微结构的相关细胞损伤)的心与适度LVEF减少可能与糖原和脂质存储的不利影响提出在文献[33,36- - - - - -38)和符合的结果嗯et al。(2003)39]。因此,观察增加泛素的表达与受损心肌细胞肌间线蛋白细胞骨架并不奇怪。

在我们发现PPAR终末期心力衰竭mRNA水平回到发现水平在对照组,与其他调查人员公布了减少(14,15)或增加(17]。在高频阶段低脂肪酸氧化(40和降低糖酵解41已报告。在我们的研究中,心肌细胞结构损伤表现的损失肌间线蛋白细胞骨架和超微结构的病理以及脂滴的积累和糖原的损失可能对应于这些作者描述的能量代谢的变化。此外,结构性变化的大小和心肌细胞死亡可能导致左心室功能障碍。重要的结构性变化强烈关联与心衰死亡率和复发近日报道了齐藤et al。(2015)42]。

PPAR的潜在机制早期阶段的活动减少高频仍不清楚。来自文献数据这一事实可以缺氧(43),但这可能并非如此在我们的研究中,因为我们没有发现显著的心肌细胞肥大和纤维化及血管轻度患者LVEF减少的变化。因此,肥厚性途径的活化作用和压力伴随左心室扩张应该考虑,PPAR而增加表达在心力衰竭进展可能产生影响的长期肾上腺素的激活和心肌细胞内脂滴的存在,既是对进步的高频特征(32,43]。

在总结本研究的目标是展示PPAR改变在高频进展与心肌细胞代谢和结构特点相对年轻的患者与其他研究者相比,虽然严格标准进入研究限制患者的数量在每组。而且有限的组织是一个原因,我们不能进行基因蛋白表达分析参考。

总之,DCM患者和进步的高频表现出特定的PPAR心脏代谢相关表达式。这个代谢包括PPAR增加水平在一个狭窄的时间窗口与显著的心肌细胞损伤。观察到的模式的变化比调制在高频进展表明其他目标的心脏代谢作为一个整体,例如,线粒体ROS。因此这不是一个意外,FA新陈代谢调制的结果失败心中仍有争议的交付结果相反,而调制的葡萄糖代谢在人体研究表明只有短期利益(了5])。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的科学和高等教育/国家科学中心(批准1394 / B / P04/2010/39)和CMHI(格兰特M1/11)。额外的资金是由欧盟提供资源的创新经济下的欧洲区域发展基金项目(格兰特,由CMHI协调,没有。POIG.02.01.00-14-059/09)。作者还要感谢m . Kaleta博士在材料加工技术支持。

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PPAR研究

PPAR在心血管疾病

PPAR的相关性α活动和心肌细胞代谢和结构在特发性扩张型心肌病心力衰竭进展

文摘

1。介绍

2。材料和方法

2.1。病人

2.2。组织病理学的形态学分析

2.3。心肌细胞免疫组织化学和数值细胞密度

2.4。超微结构与分析

2.5。定量实时聚合酶链反应

2.6。统计分析

3所示。结果

3.1。PPAR的表达在高频进展和相关的基因

3.2。心肌细胞肥大、结构性损伤和心肌纤维化在心力衰竭进展

3.3。心肌细胞变性、死亡

3.4。PPAR之间的联系和代谢和结构异常

4所示。讨论

利益冲突

确认

引用

版权

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PPAR在心血管疾病

PPAR的相关性α活动和心肌细胞代谢和结构在特发性扩张型心肌病心力衰竭进展

文摘

1。介绍

2。材料和方法

2.1。病人

2.2。组织病理学的形态学分析

2.3。心肌细胞免疫组织化学和数值细胞密度

2.4。超微结构与分析

2.5。定量实时聚合酶链反应

2.6。统计分析

3所示。结果

3.1。PPAR的表达 在高频进展和相关的基因

3.2。心肌细胞肥大、结构性损伤和心肌纤维化在心力衰竭进展

3.3。心肌细胞变性、死亡

3.4。PPAR之间的联系 和代谢和结构异常

4所示。讨论

利益冲突

确认

引用

版权

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3.4。PPAR之间的联系和代谢和结构异常