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PPAR研究
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PPAR研究/2016年/文章
特殊的问题

代谢之间的相互作用,PPAR信号通路,和癌症

把这个特殊的问题

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体积 2016年 |文章的ID 7403230 | https://doi.org/10.1155/2016/7403230

托马索·梅洛,玛丽亚Materozzi,安德里亚加利, ”PPARs和线粒体代谢:从非酒精性脂肪肝,肝细胞癌”,PPAR研究, 卷。2016年, 文章的ID7403230, 18 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/7403230

PPARs和线粒体代谢:从非酒精性脂肪肝,肝细胞癌

托马索·梅洛,1 玛丽亚Materozzi,1 和 安德里亚加利1,2

1临床胃肠病学单位、部门生物医学临床和实验科学“马里奥Serio”、佛罗伦萨大学Viale Pieraccini 6, 50129年佛罗伦萨,意大利

2Careggi大学医院,佛罗伦萨,意大利

学术编辑器:Daniele Fanale
收到了 2016年7月22日
修改后的 2016年11月08
接受 2016年11月10
发表 2016年12月27日

文摘

代谢相关的疾病,如2型糖尿病、代谢综合征,和非酒精性脂肪肝病(NAFLD),普遍存在威胁全世界带来一个很大的负担的死亡,主要原因是心血管疾病和癌症。这些疾病的发病机制是极其复杂的,多方面的,只有部分理解。作为主要的代谢器官,肝脏是中央保持整个身体精力充沛的体内平衡。在细胞水平上,线粒体代谢枢纽连接和集成所有的主要生化,荷尔蒙和炎症信号通路实现细胞的活力和生物合成的需求。在肝脏,线粒体代谢需要应对整个身体的能量调节。核受体PPARs编排脂质和糖代谢和参与多种疾病,从代谢紊乱到癌症。综述,重点是放在角色的PPARs调节肝脏线粒体代谢的生理、病理特点,从非酒精性脂肪肝,肝细胞癌。

1。介绍

肝癌是当代医学的重大挑战。它代表了第五男性最常见的癌症,在女性第九,第二肿瘤患者死亡的最常见原因。负责2012年将近746000人死亡,据估计全世界每年780000例新病例的发生率[1]。肝癌的预后非常差(总体发病率死亡率比0.95),反映出缺乏有效的治疗方法。最常见的类型的原发性肝癌肝细胞癌(HCC),占总额的85%癌症(2]。

主要危险因素包括乙肝病毒和丙肝病毒感染,最有可能酒精性肝病和非酒精性肝病(NAFLD) [2]。这些和其他慢性肝脏疾病导致肝硬化,这是发现在80 - 90%的肝癌患者(2]。非酒精性脂肪肝是现在全球最常见的肝脏疾病(3),全球约25%的发病率。非酒精性脂肪肝密切相关和其他代谢疾病如肥胖、代谢综合征和2型糖尿病(3]。事实上,肥胖和糖尿病现在明确公认的独立的危险因素的发展肝细胞癌(4,5]。非酒精性脂肪肝是组织学上分为非酒精性脂肪肝(NALF),定义为脂肪变性没有原因的存在(即二次肝脂肪累积。,alcohol consumption, steatogenic drugs, or genetic disorders), and nonalcoholic steatohepatitis (NASH), in which steatosis is complicated by inflammation and hepatocellular damage (ballooning hepatocytes), with or without fibrosis [6]。副功拜的一个相对较小的部分病人发展成纳什,一个进步的类型的肝脏疾病的潜在发展成肝硬化和肝癌。累计纳什肝硬化肝癌的发生率范围从2.4%到12.8%,虽然低于丙肝肝硬化患者,纳什的绝对负担相关的肝细胞癌是由于更高的流行病传播非酒精性脂肪肝(7]。此外,非酒精性脂肪肝从其他目的:肝癌的风险大大增加,特别是丙肝病毒和乙肝病毒。虽然绝大多数肝癌肝硬化肝脏出现,它也可以发生在noncirrhotic患者(2]。注意,大量新的肝癌病例诊断患者noncirrhotic纳什(4,8]。全球非酒精性脂肪肝患者的肝癌发生率最近估计每1000 person-year [0.443),结合代谢紊乱导致的流行病传播一个巨大的负担。最近的荟萃分析由Younossi等人提出了质疑非酒精性脂肪肝甚至可以先于代谢综合征的发病,而不仅仅是肝的表现(3]。

促进肝细胞癌发展的机制,在纳什/非酒精性脂肪肝患者是复杂的和仍然知之甚少。大量的分子机制与肥胖和相关的代谢紊乱,可能会加速肝细胞癌的发展,如脂肪炎症,lipotoxicity和胰岛素抵抗。这些和其他病理性肥胖发生的事件复杂的交互,他们的相对贡献hepatocarcinogenesis在非酒精性脂肪肝进展的不同阶段仍有待确定。

线粒体可以看作是细胞的能量中心。在能源生产,超出了他们的作用,他们发挥核心作用在协调细胞合成代谢和分解代谢的过程中,平衡细胞能量需求响应内部和外部刺激,而在几个细胞信号通路的调控。放松管制的线粒体活动是他们的一个共同特征几个人类疾病,包括癌症。由于华宝,它早就知道癌细胞进行激进的糖酵解代谢转向,不考虑氧气可用性(有氧糖酵解)[9]。然而,这种代谢重构的实际意义,其后果对癌症细胞生物学,其可塑性近年来已经开始被抓住。华宝的初始知觉效应是癌细胞主要依靠糖酵解能量生产由于有缺陷的线粒体呼吸(10]。相反,它现在清楚的是,癌细胞劫持他们对大量的线粒体代谢合成代谢过程,为了应对细胞快速增长的利率(11]。在这行看来,加剧生物合成,特别是脂类的生物合成,而不是依赖糖酵解,产生癌症的代谢特点。

过氧物酶体扩散者激活受体(PPARs)主监管机构的整个身体和肝脏的新陈代谢。尽管类似的结构,三个PPAR同形像α,β/δ,γ组织分布的差异很大,药物和内源性配体,生物效应。在过去的几十年中PPARs大规模的研究工作的重点,帮助揭露他们的贡献癌症,代谢和心血管疾病。不同的PPAR同形像调节脂质代谢的机制:(i)控制的速度通过线粒体和peroxysomal FA处置β氧化(FAO)、(2)调节通过脂肪从头合成脂类的生物合成,(3)调节FA吸收周围组织和肝脏,调节全身(iv)通过载脂蛋白脂质贩卖,(v)在复杂的监管网络互动与其他核受体(LXR FXR),辅活化因子(PGC-1α和β,如),或辅阻遏物(NCOR)参与代谢体内平衡。作为代谢器官,肝脏是主要PPARs-regulated过程涉及几乎在任何肝脏疾病。

本文总结了当前角色的概念PPARs调节肝线粒体代谢生理学和病理学,非酒精性脂肪肝肝细胞癌。

2。PPARs并在肝脏线粒体代谢

2.1。PPARα

过氧物酶体扩散者激活受体α(PPARα)是主要的PPAR同形像表现在肝脏和能源体内平衡中起着重要作用,通过调节脂质代谢和酮体的形成12]。在老鼠身上而不是人类,PPARα也控制着glycolysis-gluconeogenesis通路(13]。PPARα天然配体内源性脂质如脂肪酸(FA)及其衍生物(类花生酸,氧化磷脂)[14),而合成配体包括类降血脂药药物一类,异型生物质代理和增塑剂。

尽管足协和衍生品可以绑定并激活PPARα在肝脏,并不是所有的足总都是平等的。事实上,现在已经认识到,英足总在血液中脂肪组织(即发布的。禁食期间,或激烈的体育锻炼)作为PPAR几乎没有作用α受体激动剂(15),而优先激活PPARβ/δ来源于饮食摄入量,而脂肪酸或脂肪从头合成高效的PPARα催化剂(15- - - - - -18]。然而,PPARα绝对是所需的代谢适应禁食,因为PPAR吗α−−/老鼠,全身(19)或肝脏特异性(20.),发展与长期禁食脂肪变性。此外,PPAR的时间进程激活α在肝脏的动力学模拟循环FFA禁食期间,和肝脏转录组分析显示,禁食状态(与美联储或ref)引发了更广泛的PPARα端依赖反应,加强肝PPAR之间的功能联系α和脂肪tissue-FA处理(20.]。自激活肝PPARα需要脂肪从头合成(15,21),调整PPAR的机制α在不同的代谢活化条件仍不清楚,可能涉及到单独的PPAR池α可以激活上下文相关的方式。

此外,肝脏的脂肪组织相声PPARs通过adiponectin-induced粮农组织可能发生,这是依赖于AdipoR2亚型,需要PPARα感应(22),通过FGF21 PPAR生产主要在肝脏α端依赖的方式(20.),它既促进葡萄糖吸收和脂肪细胞的脂解作用[23),以及肝脂质处理(24]。

在肝细胞,PPARα促进多个基因的表达参与FA吸收,活化酰coa,运输到线粒体或过氧化物酶体和后续β——或者ω氧化、酮生成和脂蛋白贩卖(25,26)(图1)。


图1
肝PPARs在线粒体代谢的作用:脂肪酸氧化,昼夜NAD +依赖性的衬衫活动的控制,脂肪从头合成、糖质新生。彩色编码描述PPAR isotypes-dependency目标基因。

许多PPARα直接调节线粒体代谢调控基因。有趣的是,许多PPAR之一α调节基因在肝细胞,那些参与线粒体代谢功能,特别是在脂肪酸氧化,一直依赖于PPARα无论营养条件(20.]。PPARα目标基因也肉毒碱棕榈酰转移酶1 (CPT-1)和碱palmitoyltransferase 2 (CPT-2) [19,25),协调运输的长链脂肪酸通过线粒体膜内外分别发起的退化β氧化途径(图1)。的β由酰coa氧化周期由四个反应,催化脱氢酶(专科),enoyl-CoA水合酶,L-3-hydroxyacyl-CoA脱氢酶,和3-ketoacyl-CoA硫解酶,按顺序删除两个carbons-one乙酰辅酶a分子,直到完全转化为乙酰辅酶a酰基辅酶。的初始步骤β氧化周期是由特定长度酰coa催化脱氢酶(如ACADM,阿德莱德大学和ACADVL),都是PPARα目标基因(26]。最后三个步骤进行的线粒体三功能性的蛋白质(MTP),一个大型复杂的四个α和四个β子单元。两个亚基的表达(由基因编码的HADHA HADHB)以及MTP蛋白质3-ketoacyl-CoA硫解酶(由ACAA2编码)是由PPAR规定α(26]。

粮农组织用于生产过程中产生的乙酰辅酶a酮(乙酰乙酸盐和尸体β通过线粒体β-羟基丁酸)合成酶,另一个PPARα调节基因(27]。酮体是血液中释放,转换柠檬酸后,燃料的柠檬酸循环周组织(主要是心脏、肌肉和大脑)。

粮农组织功能和身体与OXPHOS:减少等价物由粮农组织所使用的直接电子传递链(等);此外,这两个途径很可能发生在庞大的粮农组织线粒体supercomplexes等复合物(28]。因此,粮农组织的不平衡或者其他途径等直接影响。

PPARα,以及β/δ和γ,也引发所有解偶联蛋白的表达(UCP-1 UCP-2, ucp - 3),其中UCP-2是主要在肝脏中表达的类型29日,30.]。解偶联蛋白使质子进入线粒体基质中没有生产三磷酸腺苷,从而促进能量消耗和FA氧化。

并联的角色在促进能量消耗通过FA处置,PPARα还能抑制脂肪生成的通路的感应malonyl-CoA脱羧酶降解malonyl-CoA, FA生物合成的前体和抑制剂的线粒体运输CPT-1 [31日)(图1)。

2.2。PPARβ/δ

PPARβ/δ是广泛表达,通常比PPAR在更高的水平吗α或γ。总的来说,PPARβ/δ脂质代谢作用似乎很大程度上与PPAR重叠α在大多数组织。事实上,PPARβ/δ粮农组织在刺激肌肉和心脏,后者极为依赖PPAR器官β/δ函数(32]。

几个PPARα目标基因并没有惊人的诱导PPPAR也β/δ(FABP UCP-1 UCP-2, ucp - 3脂肪/ CD36 LPL, ACS和CPT-1) (33,34)和PPAR的损失α在肌肉被PPAR有效补偿β/δ(33]。事实上,许多研究表明,PPARβ/δ超表达或激活肌肉可显著改善足总利用率作为能量来源,降低高脂血症,改善耐力,减少胰岛素分泌β肽(32,35- - - - - -37]。

然而,在肝脏PPARβ/δ似乎比PPAR扮演不同的角色α。Adenoviral-mediated PPAR的过度β/δ在肝脏增强葡萄糖利用率增加糖原存储或促进脂肪从头合成,而不是诱导粮农组织(38)(图1)。PPARβ/δ诱导的表达多个基因参与葡萄糖代谢(GLUT2,门将和丙酮酸激酶)和脂肪生成(FAS、ACC1 ACC2, SCD1, SREBP-1c,和PGC-1β)[38]。相反,糖质新生基因(PEPCK HNF-4)被PPAR抑制β/δ肝细胞中表达。重要的是,PPAR的水平α和它的目标(CPT-1、酰coa氧化酶和MCAD)未受影响;因此PPARβ/δ似乎与PPAR不重叠α在肝脏功能(38]。一致,全转录组分析和PPAR的肝脏代谢产物分析α−−/和PPARβ/δ−−/老鼠发现明显不同的角色(39]。非常有趣的是,肝脏PPARβ/δ信号PPARα并激活粮农组织在肌肉通过脂质分子电脑(18:0/18:1)在肝脏是PPAR的生产β/δ端依赖(40]。

不同的角色对PPARα和PPARβ/δ在mitochondriogenesis也开始出现。短暂的PPAR upregulationα,顺向PGC-1的感应α,有必要促进mitochondriogenesis胚胎干细胞分化的早期步骤。一个健壮的PPAR upregulationβ/δ而是需要在后期推广mitochondriogenesis细胞分化与成熟的表达hepatocytic标记(41]。

功能过氧物酶体扩散者反应元素已确定在PGC-1的远端启动子α,提供了机械PPAR-induced线粒体生物起源的基础。然而,不同的贡献PPAR PGC-1同形像α诱导细胞似乎是上下文相关的。PGC-1α是被PPAR激活α褐色脂肪组织(42)和PPARγ白色和褐色脂肪组织(42]。在骨骼肌,PPARβ/δ但不是PPARα诱导PGC-1α表达式[43,44]。

在肝脏,PCG-1α是由禁食,并联PPARα激活,促进糖质新生,一个由PPAR过程β/δ(45]。

2.3。PPARγ

PPARγ是主要的PPAR同形像表现在白色和棕色脂肪组织。的主人诱导物脂肪形成和促进葡萄糖摄取和利用新生脂肪生成的路径,因此调节全身脂质代谢和胰岛素敏感性。自然PPARγ配体是脂质分子衍生物,如不饱和FA, PGJ2,氧化低密度脂蛋白(14,46,47]而有效的合成配体包括胰岛素敏化剂类药物TZD [48]。

PPARγ诱导基因的表达调节葡萄糖敏感性(GLUT-4, IRS-1、IRS-2和PI3K),以及基因FA吸收和动员(脂肪/ CD36脂肪酸结合蛋白aP2,和脂蛋白脂肪酶)和甘油三酯合成(酰coa合成酶、甘油激酶和PEPCK) (46,49)(图1)。在肝脏,PPARγ表示在巨噬细胞、内皮细胞静止(未激活的)星状细胞和肝细胞。其复杂的肝脏生理上的动作主要是由其对巨噬细胞和内皮细胞抗炎功能,antifibrotic函数在肝星状细胞,和代谢相声肝细胞和脂肪细胞之间通过FGF家庭成员(FGF21 FGF-1)。老鼠PPAR的选择性删除γ脂肪在肝细胞发达相对不宽容,增加肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗。肝PPAR损失γ增加血TG水平和再分配给其他组织,加重胰岛素抵抗在肌肉和脂肪组织50,51]。这些模型强调肝PPAR的角色γ在维持脂质/葡萄糖体内平衡和胰岛素敏感性。

PPARγ也导致线粒体蛋白质的表达,常见的其他PPARs,如CPT-1和跟单信用证,暗示可能的重叠程度线粒体代谢调控与其他PPAR成员。可能最相关的PPAR的函数γ在线粒体生物学与PGC-1家庭成员互动。PGC-1α最初被确定为核PPAR吗γ共激活剂在线粒体发达褐色脂肪tissue-tissue [52]。自那时以来,它已成为明显PGC-1α和β控制线粒体功能和生物起源的任何方面53),全面协调大量的核受体(包括所有三个PPARs,无论何时α)和非核的受体蛋白质(54]。事实上,PPARγ能促进PGC-1的表达吗α,进而强化PPARγ活动(55]。最近,steatogenic FA诱导PPAR显示γ通过PGC-1α,表明线粒体生物起源和甘油三酯积累之间的联系(56]。

3所示。线粒体氧化应激损伤的机制

活性氧(ROS)生成的小分子活性正常的细胞代谢,参与体内平衡和信号。ROS如超氧化物阴离子 过氧化氢(H2O2)和氢氧自由基 由激进和nonradical氧物种形成的部分减少氧气。细胞ROS水平控制的抗氧化系统,如减少/氧化谷胱甘肽(GSH / GSSG) /氧化半胱氨酸(半胱氨酸/半胱氨酸),减少tioredoxin(硫氧还蛋白),酶类(插件可以)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶。

失衡的一代/中和活性氧,由生产过剩的活性氧或抗氧化防御系统的损耗,导致prooxidant定义为“氧化应激状态。“氧化应激可以直接破坏蛋白质、脂质和DNA,从而破坏大分子和细胞器,但也比拼氧化还原电路,调节许多信号通路(57]。事实上,虽然过高水平的氧化应激导致细胞凋亡,增加控制ROS作为重要的信号分子在细胞增殖和生存58]。活性氧可以通过激活生长因子信号生成的NADPH氧化酶NOX1或通过线粒体。反过来,他们可以通过氧化诱导细胞信号级联等磷酸酶PTEN或PTP激酶如Src。这导致等通路的激活一个Src / PKD1-dependent NF -κB激活机制、MAPK (Erk1/2, p38和物,和PI3K / Akt信号。异常的ROS水平诱导这些通路的放松管制,这是参与一些病理条件下,如非酒精性脂肪肝(59)、糖尿病(60),和癌症(58,61年]。

不同来源的活性氧存在于线粒体。等复杂的我和复杂二世,以及其他线粒体酶等α酮戊二酸脱氢酶、磷酸丙酮酸脱氢酶、脂肪酰coa脱氢酶,和3 -磷酸甘油脱氢酶,可以生产 作为副产品,线粒体基质中释放它。此外,H2O2由单胺氧化酶类(人物形象)位于线粒体外膜62年,63年]。因此,线粒体可以产生大量的活性氧在OXPHOS和粮农组织,特别是在减少线粒体谷胱甘肽抗氧化防御等损耗的池(64年]。

四个主要变化的直接结果是活性氧的形成:脂质、蛋白质和DNA氧化和损耗的抗氧化分子。

线粒体DNA (mtDNA)特别容易受到氧化损伤是由于缺乏保护组蛋白的情况下,不完整的DNA修复机制,靠近ROS生产站点,增加双链断裂的风险和体细胞突变与ROS增加生产65年]。自从等蛋白质编码只在mtDNA氧化损伤导致有缺陷的线粒体呼吸和第二破裂ROS生产损害线粒体膜,最终导致线粒体膜电位和激活proapoptotic通路由于ROS induced-ROS-release雪崩(64年,65年]。事实上,损耗和突变mtDNA已经描述的几种类型的肝损伤,包括纳什(66年]。

脂质过氧化脂类的过程,主要是多不饱和脂肪酸,被氧化剂如活性氧攻击。这些反应可以形成各种各样的主要和次要产品,其中丙二醛(MDA)似乎是最诱变和4-hydroxynonenal (4-HNE)最有毒的。MDA诱导突变参与癌症和其他遗传疾病。4-HNE也可以作为信号分子调节许多通路和诱导蛋白的表达,比如NF -κB Akt MAPK、物和PPARs。通过一个激进的反应发生脂质过氧化反应;因此极其有害生物膜的损伤可以迅速蔓延。

线粒体活性氧清除剂的消耗的一个关键步骤ROS-related肝病的发病机制。

在纳什的动物模型中,消耗的mGSH由于胆固醇积累发生在线粒体膜(67年],扰乱了谷胱甘肽的功能从胞质运输到线粒体。mGSH损耗和其他抗氧化系统记录在NASH患者(68年]。

ROS也可以作为第二信使在细胞信号半胱氨酸氧化蛋白质残留,导致蛋白质激活或抑制。高浓度的活性氧可以因此signal-independent方式激活通路和自给自足许多proproliferative通路高度参与癌症和纳什/非酒精性脂肪肝等肝脏疾病。

例如,它已经表明,活性氧可以直接氧化和激活复合物如inflammasomes:蛋白质平台组装的外源性或内源性危险信号,如病原体相关分子模式(pamp)和有关的分子模式(抑制)激活和放大炎症通路(69年]。inflammasomes通常包括一个传感器(NLRs规律,通常,一个适配器(ASC)和效应分子caspase-1 [70年]。一旦caspase-1招募,通过催化激活inflammasome乳沟,它可以proteolytically处理炎性细胞因子il - 1β和地震导致细胞死亡的一个特殊形式,称为pyroptosis。Pyroptosis原因释放il - 1β和放大inflammasome下游炎症反应的激活70年]。在肝脏,inflammasomes表达肝细胞以及免疫细胞,也可以由脂肪酸通过激活机制涉及线粒体ROS,减少自噬和il - 1β分泌。Inflammasomes被发现在非酒精性脂肪肝和纳什以及他们沉默降低肝损伤、脂肪变性、纤维化(69年]。有趣的是,PPAR的受体激动剂β/δ被证明减少脂肪酸诱导炎症和脂肪变性通过抑制inflammasomes [69年,71年]。

脂质过载在非酒精性脂肪肝和纳什导致线粒体功能障碍和氧化应激增加,结果从两个增加电子通量等损耗的线粒体的抗氧化防御系统(64年]。

谷胱甘肽水平降低,SOD、过氧化氢酶和蛋白质氧化,增加氧化应激增加的一个特点,在纳什的患者(68年]。一致,NASH患者的线粒体改变了形态(72年,73年),减少或线粒体dna突变的内容(66年,减少氧化磷酸化产能(74年]。氧化应激构成的一个关键驱动因素非酒精性脂肪肝进展纳什(75年]。实际上,组织氧化应激的标记,如氧化磷脂酰胆碱、本地化到脂肪/肝细胞和巨噬细胞凋亡,与脂肪变性的程度76年]。

损耗mtGSH和线粒体氧化损伤也在一些动物模型的纳什完成。有趣的是,Llacuna和他的同事们强调,线粒体损伤在不同动物模型的纳什似乎更依赖线粒体胆固醇积累(ob / ob老鼠或HFD管理),而不是只有脂肪酸/甘油三酯过载(胆碱缺乏模型)(67年]。始终,他汀类药物降低线粒体损伤ob / ob老鼠和HFD模型。

这一观点是证实了最近的一份报告强调饮食胆固醇在交付的关键作用的“第二次打击”纳什开始,在温和的膳食脂肪的上下文中管理(总卡路里来自脂肪的45%)77年]。在这项研究中,添加温和的胆固醇水平高频引发肝细胞损伤和炎症的发病通过激活inflammasomes响应,而膳食胆固醇和高频产生了纳什的表型。重要的是,增加胆固醇高频导致线粒体代谢的钝化适应高频和线粒体生物起源明显下降,影响平行PGC-1下降α和TFAM表达水平77年]。此外,肝脏炎症恢复后去除多余的膳食胆固醇、线粒体功能仍然阻碍与高架NRLP3 inflammasome蛋白质水平,表明缓慢的复苏动力从线粒体损伤。

自由的过度积累胆固醇线粒体膜出现细胞转变的标志,可能引发癌症细胞生长所需的代谢紊乱和抗细胞凋亡78年]。

4所示。PPARs和线粒体功能障碍,从非酒精性脂肪肝,肝细胞癌

4.1。PPARα

PPAR的作用α在纳什发病机制在动物模型一直被建立。

PPARα−−/老鼠MCD饮食发展更严重的纳什比WT老鼠,和王寅- 14643政府完全阻止纳什的发展WT老鼠,但不是PPAR的α−−/老鼠(79年]。PPAR的保护作用α受体激动剂王寅- 14643是意想不到的,因为作者已经预见的不利影响peroxysomal产生的氧化应激ω氧化后PPARα激活。然而,PPARα激活也导致肝脂质营业额的增加β氧化途径,防止积累时尽管peroxysomal感应(79年]。PPAR的有利影响α确认激活王寅- 14643也在严重的纳什模型与现有的纤维化(80年]。

PPARα删除在老鼠身上导致轻微,年龄和sex-dependent,脂质积累在肝脏81年]。此外,隔夜空腹导致严重低血糖,hypoketonemia,并增加等离子体自由FA水平,受损β氧化,PPAR酮生成α−−/老鼠(19]。因此,HFD喂养恶化PPAR非酒精性脂肪肝α−−/老鼠(19,82年]。最近,使用特定PPAR hepatocyticα−−/小鼠模型证实了PPAR的保护作用α在非酒精性脂肪肝MCD和短期HFD引起的。有趣的是,PPARα/玫瑰−−与衰老小鼠脂肪变性和高胆固醇血症与全身PPARα−−/老鼠但没有变胖也hyperglycaemic [20.),确认hepatocytic PPARα删除本身是一个肝脂肪变性的主要原因。

另一方面,瘦素缺乏(ob / ob)和瘦素抵抗(db / db)小鼠模型,PPARα表达式被发现降低、不变或增加(83年]。粮农组织的速度取决于研究也有很大的差异。尽管这些差异可能是由不同的研究协议,他们也可能解释在不同的PPAR的光α池,可以激活不同饮食的新陈代谢,而脂肪tissue-derived脂肪酸。

因为足总可以绑定并激活PPARα的差别,从而促进线粒体和peroxysomal粮农组织,对这些PPARα纳什的小鼠模型和患者可能违反直觉。此外,粮农组织可以增加氧化应激;因此刺激PPARα活动和粮农组织很可能加剧肝细胞的氧化损伤。然而,它应该召回,尽管线粒体是一个潜在的活性氧的主要来源,他们也很好装备的抗氧化防御系统。事实上,无论是重要的线粒体活性氧的生产发生在体内高度讨论,和内质网是目前新兴的主要来源或有毒的细胞内的活性氧64年]。当前视图是肝脏甘油三酯积累本身不会导致炎症(84年,85年]。相反,游离脂肪酸的积累,尤其是饱和脂肪酸(SFA),导致lipotoxicity,肝细胞损伤和炎症86年,87年]。炎症的发病驱动从非酒精性脂肪肝进展PPAR纳什和原因αdownregulation由肿瘤坏死因子α(88年]。此外,肿瘤坏死因子α也可以降低脂联素的水平。脂联素促进粮农组织,减弱肝脏糖质新生信号通过AdipoR2受体,促进PPARα活动(89年),取决于PPARα归纳。因此,inflammation-mediated破坏代谢相声在脂肪组织和肝脏可能占PPAR减少α活动、线粒体功能障碍和纳什(图发展2)。最近的一份报告安德和同事强调炎症相声的重要性在脂肪组织和肝脏,sex-dependent的方式,诱导的肝细胞线粒体功能障碍,纳什,肝癌发展(90年]。


图2
纳什和肝细胞线粒体代谢改变:PPARs的角色。改变PPARs表达导致线粒体代谢障碍导致抑制粮农组织、昼夜节律的影响,增加了活性氧水平,upregulation新创脂肪生成。彩色编码描述PPAR isotypes-dependency目标基因。

这一观点是符合新兴PPAR的角色α在控制炎症的12),提供了额外的理由药理PPAR的感应α在纳什治疗。

报告PPARα在人类非酒精性脂肪肝是稀缺。最近PPARs表达式在非酒精性脂肪肝患者的全面调查评估Staels”组。PPAR的表达α,PPARβ/δ,PPARγ评估在信使rna提取配对肝活检收集1年在85名患者。他们发现一个重要的PPAR减少之间的联系α表达与组织学纳什的严重性。与PPAR不存在相关性β/δ或PPARγ表达式[91年]。

的PPARα受体激动剂过氧物酶体扩散者表现出肝脏致癌的活动在长期管理的老鼠。肿瘤相关的推广活动大量过氧化物酶体增殖,产生氧化应激,抑制let-7c, microRNA压制原癌基因表达(92年]。长期肝癌发展也发现与持续的PPAR依赖α激活在转基因模型overexpressing丙肝病毒核心蛋白(93年]。然而,人类是一类抗过氧物酶体增殖,确实没有联系,至今没有发现任何癌症的风险增加(94年,95年]。

最近,PPARα−−/老鼠被发现更容易DEN-induced肝癌,和PPARα抗癌活性是由NF-kB抑制(96年]。

有趣的是,PPARα线粒体代谢的调控可能用于癌症治疗。许多癌症类型表现出高度糖酵解代谢和癌症细胞的线粒体对合成代谢和cataplerosis有强烈的承诺。由于柠檬酸中间体主要用于生物合成反应,线粒体的癌细胞往往OXPHOS匮乏和ATP生产主要依靠糖酵解。激活PPARα诱发丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4) [97年),抑制丙酮酸脱氢酶复合体,从而防止丙酮酸糖酵解进入线粒体合成乙酰辅酶a和回补。最终的结果是柠檬酸和脂肪酸合成的堵塞,需要乙酰辅酶a,减速的糖酵解速率(98年]。

激活PPARα从谷氨酰胺抑制回补,通过抑制谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶的表达,所以可能会抵消c-myc-dependent glutaminolysis激活的肿瘤(97年]。

因此,PPAR的transrepression活动α脂类的生物合成和回补其transactivation一样相关活动粮农组织的基因。PPAR的transrepression活动α通过SIRT1的确对线粒体代谢的影响,通过竞争犯错转录途径(99年]。pswlak有趣的是,和他的同事们最近表明,PPAR的transrepression活动α同时调节肝脏的炎症反应,防止从非酒精性脂肪肝过渡到纳什和纤维化,PPAR独立发生αDNA结合活性和脂质处理属性(One hundred.]。

最近的一份报告中PPAR之间建立了直接联系α借粮农组织和肝细胞增殖。CyclinD1、增殖细胞和一个典型的protooncogene,表达抑制PPAR被发现α表达式,从而减少β氧化,在正常肝细胞和肝细胞线。这个链接也被证实在部分肝切除术后肝脏,在诱导CyclinD1定时PPAR的减少α和它的目标基因(101年]。

4.2。PPARβ/δ

正如上面总结的,PPARβ/δ功能与PPAR明显重叠α在外围组织,而在肝脏功能更PPAR密切相关γ规范流程。

基因非酒精性脂肪肝(ob / ob)的小鼠模型,adenoviral PPAR的过度β/δ减少脂肪生成的程序激活SREBP-1c, SREBP-1c活化剂insig-1的差别通过对这些基因,从而改善肝脂肪变性(102年]。相反,增加激活SREBP-1c在PPAR被发现β/δ−−/与WT老鼠,美联储控制或乙醇液体饮食(103年),这表明PPARβ/δ可能发挥作用在槽SREBP-1c抑制脂肪生成的途径。

在另一项研究中,adenoviral-mediated PPAR的过度β/δ肝细胞葡萄糖利用率和改善肝脏的胰岛素敏感性。通宵禁食后,PPARβ/δoverexpressing肝脏甘油三酯和糖原含量高于野生型小鼠,而脂肪酸和胆固醇水平是相似的(38]。此外,adenoviral-mediated过度C57 / BL6 SREBP-1c诱发小鼠和PGC-1β表达式。PPARβ/δ过度保护小鼠肝脏脂肪酸过载的促进(i) FA转换成无毒MUFA和(2)FA存储成脂滴甘油三酸酯(图2)。因此,激活炎症通路的FA过载是PPAR减少β/δoverexpressing白鼠HFD虽然脂肪变性是增加(38]。治疗db / db PPAR小鼠高亲和力β/δ配体GW501516导致显著增加的基因参与脂肪酸合成和磷酸戊糖途径,促进FA在肝脏合成(在肌肉与FA氧化)104年]。

这些差异很难协调,可能与不同的小鼠模型,虽然在遗传和PPAR饮食模式β/δ已经被证明可以促进或抑制肝脏脂肪生成。此外,PPARβ/δ抑制肝FGF21表达式(105年),而PPARα是一个强有力的催化剂FGF21 [20.]。自FGF21被抑制SREBP-1c和其他几个脂肪生成的基因在肝脏106年,107年),不同的潜在相声PPAR同形像上FGF21可能导致引起上下文相关的影响。

尽管这些惊人的差异,PPAR的激活β/δ一直对肝损伤导致有益的影响。

药理激活PPARβ/δ一直在探索一些啮齿类动物和人类的研究。PPAR管理β/δ受体激动剂改善肝脂肪变性、减少胰岛素抵抗和肝脏炎症71年,108年- - - - - -111年]。一致,PPARβ/δ−−/老鼠容易发炎派生的肝损伤。

在人类中,PPARβ/δ主人公纳什治疗在临床试验目前正在接受调查。第一个证据与GW501516男人了,这证明了PPAR等于α受体激动剂GW590735在降低血浆甘油三酯水平,优于PPARα受体激动剂在降低胆固醇低密度脂蛋白、载脂蛋白B,肝脏脂肪含量和尿isoprostane [112年]。最近,PPARβ/δ受体激动剂mbx - 8025测试在181年dyslipidemic患者结合阿托伐他汀或孤独。mbx - 8025被证明是有效地降低载脂蛋白B水平,non-HDL-cholesterol,甘油三酯、游离脂肪酸和高灵敏度c反应蛋白(113年]。

PPARβ/δ借mitochondriogenesis牵连hepatic-like组织的分化从老鼠的胚胎干细胞41]。在分化的早期阶段,暂时的PPAR upregulationα观察,导致PGC-1感应α和mitochondriogenesis。相反,后期的分化阶段需要一个健壮的和持续的PPAR的表情β/δ及时与白蛋白的表达和收购高线粒体膜电位。PPARβ/δ受体激动剂L165041促进分化成hepatic-like组织被PPAR废除β/δ抑制剂GSK0660 [41]。因此,PPARβ/δ可以促进终端与收购相关肝细胞分化成熟的线粒体代谢和功能。

事实上,PPARβ/δ−−/老鼠显示延迟在部分肝切除术后肝再生,与缺乏一种蛋白激酶的激活有关,缺乏糖酵解和脂肪生成的基因,诱导和抑制E2F转录因子激活(114年]。

有趣的是,PPARβ/δ与nonproliferating肝细胞在增殖基因特征分析的核受体肝脏和肝细胞癌(115年]。作者分析了表达式的49个核受体超家族的成员在小鼠肝再生和PPARβ/δ(连同TRα和FXRβ)被发现在整个过程中始终表达下调。PPARβ/δ显著降低被发现在一个小的肝细胞对周围nontumoral组织和PPAR吗β/δ受体激动剂GW501516抑制CyclinD1 Hepa1-6细胞中表达和细胞增殖(115年]。然而,是否PPARβ/δ受体激动剂抑制肝癌细胞的生长仍有争议(116年,117年]。两个PPARβ/δ和PPARγ一直参与调停beta-catenin-Tcf / lef信号[118年]。

最近,PPARβ/δFHL2被确认为一个目标基因,肿瘤抑制基因也参与肝细胞癌(119年,120年]。

4.3。PPARγ

在改善胰岛素增敏剂的有效性TZD lipidemic概要,炎症,在T2DM病人中脂肪变性。服用tzd几个临床试验探索潜在的治疗NASH和最近了121年,122年]。

最近的一个随机对照试验的荟萃分析TZD和纳什(与罗格列酮3与吡格列酮、1)证实TZD的有效性改善脂肪变性、坏死性炎症和肝细胞膨胀(123年]。显著改善纤维化得到只有当分析只局限于吡格列酮的研究。罗格列酮未能改善坏死性炎症、膨胀和纤维化的1年期调情试验(124年),即使治疗延长了另外2年(125年]。组合治疗罗格列酮与二甲双胍或洛沙坦没有单独提高组织学端点与罗格列酮(126年]。最近的一份报告表明,罗格列酮政府可能对肝脏脂肪变性产生相反的结果,这取决于肝脏PPARγ表达水平:RGZ恶化PPAR的脂肪变性γoverexpressing老鼠HFD和保护老鼠PPAR较低γ表达水平(121年,127年]。

PPARγ确实是明显在肥胖病人的肝脏,非酒精性脂肪肝和非酒精及其表达积极与血浆胰岛素,HOMA-IR, SREBP1-c mRNA水平和反向与脂联素(128年]。高PPARγPPAR的水平,特别是γ2、促进脂肪从头合成和肝脏脂肪变性和HFD有关喂养小鼠(129年- - - - - -131年]。然而如上召回,PPAR的感应γ通过TZD、特别是吡格列酮改善脂肪变性和纳什。这种差异可以解释光的PPAR的双重性质γ目标基因,它既包括新创脂质合成和线粒体基因的基因促进粮农组织(132年]。此外,吡格列酮还结合并激活PPARα效力较低(133年),这可能解释其更好的性能比罗格列酮改善脂肪变性。从力学上看,PPAR的感应γ在脂肪变性肝细胞可以作为一种保护机制,降低肝脏FFA水平通过存储它们有毒甘油三酯(更少134年,135年]。因此,prosteatotic PPAR的行动γ(136年可能不是完全有害的。然而,甘油三酯积累过剩最终导致肝细胞膨胀和坏死性炎症,促进过渡到纳什。

PPAR的作用γ在肝细胞癌仍然有争议。大量的文献PPARγ使用TZD和癌症的产生,最终被证明有几个抗癌也独立于PPAR的多效性的影响γ(137年- - - - - -140年]。

我们和其他人研究了PPAR的角色γ在老鼠hepatocarcinogenesis窝藏PPAR的肝细胞特定的删除γ基因(PPARγ/玫瑰−−老鼠)。Yu和同事们发现增加DEN-induced肝癌小鼠缺乏PPAR之一γ等位基因,从而表明PPAR的抑癌作用γ(141年]。此外,RGZ减少肝癌发展DEN-treated WT老鼠而不是PPARγ+ /−老鼠(141年]。使用转基因与乙型肝炎病毒有关的肝癌模型,我们发现RGZ或PGZ有效减少肝细胞癌发病142年]。引人注目的是,TZD导致PPAR更有效的治疗γ/玫瑰−−老鼠老鼠比WT (142年),强调(i) TZD抗癌活性是PPAR的独立γ;(2)PPARγ表达减少TZD活动;因此在这个模型中PPARγ可能的支持,而不是抑制肿瘤的生长。

主调节器的脂肪形成的差异化,PPARγ被描述为促进分化程序在多种肿瘤细胞类型(143年,144年],诱导细胞循环逮捕[145年),细胞凋亡/女性[146年- - - - - -148年,抑制EMT (149年,150年),血管生成(151年),和转移(152年]。

然而,一些证据也支持这个概念,这个核受体可能支持多种癌症类型的增长。冲突的结果已报告在乳腺癌模型。最近,燕麦属等人表明,乳腺癌的增长被PPAR抑制γ超表达上皮癌细胞,但被PPARγ超表达在癌症相关的基质(153年]。作者确定PPAR的肿瘤的促进作用γ代谢的气孔和上皮癌细胞之间的共生关系,在癌症相关成纤维细胞提供了癌症细胞线粒体代谢中间体(153年]。此外,增加脂肪从头合成,PPAR提拔的γ是现在公认的癌症细胞的代谢特点154年),包括肝细胞癌(155年- - - - - -159年)(图2)。事实上,脂肪从头合成是一种蛋白激酶的激活下游/ mTOR途径,最常见的一种信号通路改变癌症。迫使Akt激活/ mTOR诱发肝癌(160年,161年),这一过程至少部分介导的激活的FASN [155年,156年]。一致,失活FASN最近被证明完全抑制Akt-driven小鼠肝细胞癌(158年]。重要的是,FASN并不致癌本身。然而,当mTOR / PI3K / Akt途径变得活跃,脂肪从头合成的诱导是一个必要的支持癌症细胞生长。重要的是,PPARγ直接转录mTORC1[的目标162年]。此外,在零老鼠PPAR PTENγ发现直接诱导糖酵解的关键基因的表达香港和致癌PKM2,诱导肝细胞脂肪变性,肥大和增生163年]。

因此,PPARγ可以抑制或促进肝癌发展取决于代谢环境,细胞类型表达,涉及致癌信号通路,和饮食或药物治疗。但是在概念上非常有吸引力的探索治疗潜在干扰肿瘤细胞脂质处理能力,通过线粒体FA的调制,酮生成,和脂肪生成,一个集成的抗癌方法。

5。PPARs和生理调节线粒体代谢

许多我们的新陈代谢和生理过程都受生物钟,内生时间跟踪系统,协调日常节奏的休息,活动,摄食行为,能源利用和存储。尽管昼夜节律是内生他们应对外部的刺激,包括光、温度和氧化还原循环(164年]。昼夜监管协调的视交叉上核的大脑,但大多数周边器官包含他们自己的独立的心脏起搏器(165年]。在细胞水平上这些振荡是由转录与染色质重塑变化相关的反馈回路,mRNA加工,蛋白质周转和活动(166年- - - - - -169年]。主要因素包括BMAL1和时钟控制昼夜节律性细胞(“催化剂”)和克丽丝和珀耳斯(“抑制剂”)。影响肝脏的组织,他们控制大约10%的转录组(170年),影响代谢途径通过修改关键酶和转运蛋白的表达或活动参与脂质,葡萄糖,线粒体氧化代谢。相反地,胞内代谢物和转录因子调节时钟活动在应对能源的地位。

生理失调的脂质代谢、活性氧的生产和细胞循环控制与各种病理条件包括代谢综合症、糖尿病、慢性肝脏疾病和癌症(171年- - - - - -173年]。

5.1。时钟和脂质代谢:PPARs监管和线粒体功能

细胞的氧化还原状态似乎也扮演了重要的角色在新陈代谢的韵律性,尤其是在线粒体。NAD +水平振动和直接控制的时钟转录因子上调NAD的病原反应酶+生物合成,NAMPT(烟酰胺phosphoribosyl转移酶)。在线粒体NAD +激活SIRT3,内在的重要调节器线粒体功能包括粮农组织。在细胞质中NAD +激活SIRT1,经营着一个小反馈调节时钟和Bmal。小鼠昼夜节律中断导致mtFAO缺陷和减少OCR主要通过放松管制的NAD +依赖性SIRT3活动(174年,175年)(图2)。

多个基因参与脂类代谢(如如,HMGCoAR和FAS)被PPAR调制α并显示在PPAR的昼夜波动αko小鼠(176年,177年]。

PPARα直接转录BMAL1的目标和时钟178年- - - - - -180年)和啮齿动物的肝脏运作一个反馈回路绑定BMAL1 REV-ERBα基因启动子。BMAL1-KO和CLOCK-mutant老鼠显示废除PPARα振荡和减少肝脏中表达,而PPARαPER3 ko小鼠显示改变振荡和BMAL1 [181年]。此外,PPAR管理α受体激动剂非诺贝特的表达上调Bmal1在小鼠肝脏(180年]。

脂肪酸是PPARα催化剂,直接绑定到转录因子。有趣的是,肝脂肪酸也产生生理的方式通过酰coa thioesterases (acot)和脂蛋白脂酶(lpl)。

这两个酶的表达家庭显示昼夜节律性;它是由PPAR监管α并通过WY14643事实上可以诱导。此外,沉默的成员acot Cyp4a10和Cyp4a14差别导致对这些PPARa目标(182年- - - - - -186年]。

另一个时钟控制基因,Nocturnin, PPAR结合γ调节其转录活性(187年],PPARγ系统失活导致小鼠受损的韵律性规范的生物钟基因在肝脏和脂肪组织188年]。PGC-1α也有节奏地表达小鼠肝脏和肌肉,移植BMAL1生理因素,时钟,REV-ERBα(189年,通过控制Bmal1转录调节昼夜节律振荡的长度REV-ERB-dependent的方式。老鼠缺乏PGC-1α显示不正常的昼夜节律和改变代谢基因的表达(189年]。有趣的是,失去了生理调控还在老鼠缺乏PGC-1β,但这导致明显减少活动在黑暗的周期,而不是活跃PGC-1αKO小鼠(190年)(图2)。

PPAR的肝脏特异性删除δ小鼠显示参与颞监管几个脂肪生成的基因,如脂肪酸合酶(FAS)和乙酰辅酶a羧化酶1和乙酰辅酶a羧化酶2 (40]。BMAL1也诱发REV-ERB的表达α核受体,会使BMAL1本身、操作一个负面的反馈,和移植的肝脏特异性microRNA的表达:mir - 122 (191年]。mir - 122也参与了小鼠肝脏的脂质代谢(192年)和PPARδ被证明是一个目标,表明PPAR吗δ在肝的生理调节过程中发挥作用(193年]。

线粒体的生理调节新陈代谢仍处于早期。使用MS-based蛋白质组学方法,病原的表达在线粒体酶和代谢产物定量评估一整天(194年]。许多关键的线粒体酶参与碳水化合物和脂质代谢被发现清晨高峰时期,受PER2/3蛋白质。线粒体呼吸显示一个振荡行为,一天几次达到顶峰。在老鼠KO Per2/3以及在那些喂食HFD, OXPHOS一起时期蛋白质失去了振荡,振荡(194年]。

5.2。生理干扰肝脏疾病

现在清楚的是,昼夜节律基本在肝脏生理及其破坏中观察到许多肝脏病理条件下,如纳什、非酒精性脂肪肝,ALD和肝细胞癌(110年,172年,195年- - - - - -198年]。

小鼠模型的纳什发现HFD诱发磁化率发展纳什通过不同步的时钟基因表达和细胞氧化还原状态的改变,伴随着减少sirtuin蛋白丰度(197年]。HFD老鼠就足以引起胰岛素分泌的昼夜波动的损失199年]。相反,BMAL1整个body-KO老鼠和老鼠Clock-mutant显示肝脂肪变性、肥胖、hypoinsulinemia,增加葡萄糖耐受不良(200年]。

HFD-fed老鼠的肝脏中发现的分子改变包括损失的振荡或相位超前的韵律性的许多基因参与脂质和线粒体代谢(如NAMPT acetyl-coenzyme合成酶,鸟氨酸脱羧酶1)并获得其他基因如PPAR的振荡γ和它的目标201年]。这种转录改变依靠振荡的变化和染色质PPAR的招聘γ这也引起的振荡Cidec(细胞死亡活化剂CIDE-3) [201年),一种蛋白质,它是大幅提升肝脏的肥胖ob / ob老鼠[202年]。特定的PPAR GW9662管理γ拮抗剂,PPAR HFD-fed动物产生减少γ全身Cidec表达式(201年]。另一个已知的PPAR的表达γ目标,丙酮酸羧化酶(图形文件),肝脏糖质新生的重要调节器,显著升高和节奏HFD-fed小鼠的肝脏201年]。与HFD Nocturnin-KO白鼠,肝脏PPARγ振荡被废除,伴随着减少许多基因的表达与脂质代谢和抗肝脂肪变性(203年]。

越来越多的证据支持的重要性破坏各种类型癌症的昼夜节律。具体来说,在肝细胞癌患者中,生物钟基因的低表达癌组织中可观察到,而不是良性肝组织,肿瘤与肿瘤大小和等级(204年]。大量的机制可以解释生理控制肝癌。例如,发现老鼠窝接触与生理干扰有关,表明肝脏时钟参与致癌作用[196年]。时钟蛋白质的突变和多态性筛选以评估与HCC的协会。有趣的是,一个功能多态性PER3最近相关的死亡风险较低在肝癌患者肝动脉化疗栓塞治疗205年]。

6。观点和结论

现在清楚的是,表达式或活化的核受体,包括PPARs,不足以预测它们的生物产量。核受体激活的净效应在给定细胞实际上取决于辅活化因子的背景下,辅阻遏物,二聚作用事件,可用性内生/合成配体,转译后的修改,竞争,与其他关系和交互。这导致部分选择性PPAR激动剂发展的调节器(SPPARMs),第二代的PPAR激动剂能够选择性地激活下游靶基因特定的子集PPAR同形像。

k - 877是SPPARαM目前正在测试在dyslipidemic患者脂质降低活动展览高于一类和有一个良好的风险206年,207年]。SPPAR int - 131γ米,有强有力的血糖降低的效果不与TZD有关副作用208年]。

PPAR调制的一种不同的方法是同时激活,与不同的效力,一个以上的同形像:双重PPAR激动剂或pan-agonists目前正在接受调查。双重PPARα/δ受体激动剂gft - 505被证明是有效地降低血浆甘油三酯水平,提高胰岛素敏感性,增加脂蛋白胆固醇在肥胖病人209年,210年),展示出了有前景的结果在小鼠模型的纳什(211年]。最近一个阶段2多中心随机对照试验,招收274名受试者在组织学证明了纳什,表明GFT505产生剂量依赖性组织学改善患者的纳什(212年]。

我们获得的知识代谢生理调控和破坏的疾病,一个完整的新领域的干预开始出现。的振幅和相位调制PPARs昼夜监管可以被利用来驱动复杂的代谢重构纳什和癌症的线粒体代谢模型。最后,上述方法的集成与癌症的代谢和遗传分析前景的新的治疗方法,可以有选择性地针对肝癌的燃料需求。

缩写

ACAA2: 乙酰辅酶a酰基转移酶2
ACADM: 碳链具体酰coa脱氢酶
阿德莱德大学: 酰coa脱氢酶
ACADVL: 非常具体的长链酰coa脱氢酶
ACC1 ACC2: 乙酰辅酶a羧化酶1和乙酰辅酶a羧化酶2
ACS: Acetyl-coenzyme一合成酶
AdipoR2: 脂联素受体2
MAL1: 芳基碳氢化合物核translocator-like受体蛋白1
CPT-1 CPT-2: 肉毒碱棕榈酰转移酶1和肉毒碱棕榈酰转移酶2
抑制: 有关分子模式
ERRalpha: 雌激素受体α有关
等: 电子传递链
粮农组织: 脂肪酸氧化
FAS: 脂肪酸合酶
脂肪/ CD36: 脂肪酸移位酶
FHL2: 四个半LIM域蛋白2
FXR: Farnesoid X受体
GK: 甘油激酶
GLUT2: 葡萄糖转运蛋白2
GLUT-4: 过剩运输车4
HADHA HADHB: 三功能性的酶亚基α和β
研究: 心肌脂肪酸结合蛋白
HMGCoAR: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA还原酶
HNF-4: 肝细胞的核因子4α
IRS-1 IRS-2: 胰岛素受体底物1和胰岛素受体底物2
物: 小君n端激酶
LC-FA: 长链脂肪酸
LPL: 脂蛋白脂肪酶
LXR: 肝X受体
米/或: 中/短链脂肪酸
MAPK: 增殖蛋白激酶1
背景: 蛋氨酸和胆碱缺乏饮食
MDA: 丙二醛
MTP: 线粒体三功能性的蛋白质
MUFA: 单不饱和脂肪酸
NAD +: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NAMPT: 烟酰胺phosphoribosyltransferase
NCOR: 核受体辅阻遏物1
NF -κB: 核因子NF-kappa-B
pamp: 病原体相关分子模式
PDK4: 丙酮酸脱氢酶激酶4
PEPCK: 磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase
PGC-1α/β: 过氧物酶体扩散者激活受体γ共激活剂1α/β
PI3K: 磷脂酰肌醇3-kinase
PKM2: 丙酮酸激酶平方米
PTEN: 磷脂酰肌醇3、4、5-trisphosphate 3-phosphatase dual-specificity蛋白质磷酸酶
REV-ERBa: 核受体亚科1 D组的成员
SCD1: 酰coa desaturase 1
国家林业局: 饱和脂肪酸
sirt - 1基因andSIRT-3: NAD-dependent蛋白脱乙酰酶sirtuin-1 andNAD-dependent蛋白脱乙酰酶sirtuin-3
SOD: 超氧化物歧化酶
TRα: 甲状腺激素受体α(TR-alpha)
UCP-1 UCP-2, ucp - 3: 线粒体解偶联蛋白3
4-HNE: 4-hydroxynonenal。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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