咖啡酸苯乙基酯调节PPAR在抑制细胞脂肪细胞的水平

文摘

肥厚性肥胖抑制活化的过氧物酶体摘要受体(PPARγγ),被认为是完全分化的关键中介和胰岛素敏感的脂肪细胞的表型。我们检查了咖啡酸苯乙基酯的影响(角)、蜂胶隔绝,一只蜜蜂蜂巢产品,脂肪干细胞(对asc)脂肪细胞谱系分化。最后,我们测试了在胰岛素抵抗脂肪细胞角的影响。量化的石油红色O-stained细胞显示,脂滴下降后角治疗以及激进的氧物种的形成。另外,暴露的ASC高葡萄糖水平降低脂联素和促炎细胞因子mRNA水平增加,由Cape-mediated逆转增加胰岛素敏感性。角治疗导致甘油三酯合成降低,增加机会。接触对asc的脂多糖(LPS)诱导PPAR的减少γ,增加脂类分解的il - 6水平与一个著名的刺激;角部分减毒LPS-mediated效果。这些观察结果揭示PPAR的主要角色γ在脂肪细胞功能和ASC分化。现在有大量的功能性食品和营养食品产品的兴趣,观察到的斗篷在胰岛素抵抗相关疾病的治疗价值应该考虑。

1。介绍

白色脂肪组织是由不同的细胞类型,包括preadipocytes成熟脂肪细胞、成纤维细胞、周、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、内皮细胞、脂肪干细胞(对asc)。这些不同的细胞类型之间的平衡和他们的表达谱密切相关的维护器官代谢功能(1]。此外,脂肪组织表达许多受体,使它从传统的激素系统响应传入信号以及中枢神经系统;因此,脂肪器官介导许多生理和病理过程的控制葡萄糖代谢的因素,食欲,免疫反应,炎症反应、血管生成、血压调节和生殖功能。

脂肪细胞产生多种生物活性分子包括白细胞介素、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、抵抗素、瘦素、脂联素单核细胞化学引诱物蛋白- 1 (MCP),转化生长因子- (TGF)β胰岛素样生长因子- 1 (IGF),和c反应蛋白(CRP);管制生产这些因素参与系统性炎症过程发生在肥胖(2,3]。

肥胖是一种慢性条件定义为身体脂肪量过多;它不再被认为是一个化妆品的问题但一些代谢疾病的危险因素(4- - - - - -6]特别是内脏脂肪组织与许多临床疾病如高血压、高血糖、胰岛素抵抗、内皮功能障碍、高血脂和高胆固醇水平(7- - - - - -10]。

不受控制的肥大的脂肪组织巨噬细胞的浸润,著名的促炎细胞因子的来源,如肿瘤坏死因子-αil - 6,可以阻止脂肪细胞中的胰岛素信号,提供一个潜在的炎症和胰岛素抵抗之间的联系(11,12]。脂肪组织增长涉及新脂肪细胞前体细胞的形成,进一步导致脂肪细胞大小的增加。此外,脂肪组织扩张与脂肪细胞功能障碍和增加炎症过程相关联。

从纤维母preadipocytes未分化为成熟脂肪细胞的转变构成了脂肪细胞生命周期,和治疗,调节脂肪细胞的大小和数目可能提供一个更好的治疗方法治疗肥胖症。

当前肥胖研究的关注发现植物活性成分有能力抑制间充质干细胞(msc)的分化和preadipocytes肥厚性脂肪细胞。最近的研究报告说,咖啡酸苯乙基酯(角)、蜂胶隔绝,一只蜜蜂蜂巢产品,抑制3 t3-l1小鼠细胞分化成脂肪细胞(13,14]。

此外,它已经完全证明了角块的生产活性氧和黄嘌呤氧化酶(XO)系统并减少丙二醛水平二级多不饱和脂肪酸氧化(15]。角抑制环氧酶,抑制脂肪氧合酶的活性,防止脂质过氧化(16,17]。角是一个强有力的和特定抑制剂激活核转录因子NF -κB TNF -α(18]。

尽管一些数据证明角抑制小鼠preadipocyte分化,其抗炎作用对asc在人类脂肪细胞的分化和肥厚性脂肪细胞是不知道。本研究的目的是探讨分子机制的斗篷,一个强大的抗氧化剂,防止脂肪形成,也恢复发炎成熟脂肪细胞的功能。

2。材料和方法

2.1。脂肪干细胞隔离和文化

皮下脂肪组织样本来自健康的病人接受腹部整形手术(男,23岁,98公斤合著);提供的主题包含在研究之前他的书面同意。由于这是一个前置审判,这是进行合法表示可以接受我方的同意意大利政府(Legge 675/1996和DL 196/2003,艺术。40。艺术32配置犬di Deontologia》)。

脂肪组织碎剪刀和解剖刀成不到3毫米块对asc和隔离进行如前所述[19]。简而言之,与相同体积的PBS温柔颤抖后,混合物分离为两个阶段。上阶段(含有干细胞,脂肪细胞和血液)和PBS保持酶的分离与洗涤后0.075%胶原酶(I型)/ PBS 1 h在37°C和温和的颤抖。分离组织当时与同等体积的混合DMEM (GIBCO-BRL、日本)补充10%的边后卫和孵化在室温下10分钟。当时的解决方案分为两个阶段。较低的阶段是在1500转离心5分钟20°C。细胞颗粒在160毫米NH resuspended₄Cl消除红细胞,通过40μ米网过滤到一个新的管。同等体积的细胞被resuspended DMEM / 10%的边后卫然后离心机。隔离导致获得7.7×10⁶贴壁细胞的脂肪组织的主要文化从5克(约1.0×10⁵4.6×10⁶/ 1 g)经过7到10天的文化。细胞悬浮在DMEM /镀的边后卫10%浓度的1 - 5×10⁶细胞/ 75厘米²。

2.2。对asc检测细胞标记流式细胞仪分析

对asc的表型是评估通过流式细胞术分析(FC500贝克曼库尔特)。对asc视为一个同质的成纤维细胞的细胞群。流仪分析通道4显示细胞为阴性细胞CD34、CD45和CD105和CD90阳性细胞。

2.3。人类对asc成脂肪细胞的分化

对asc镀(段落4 - 5)是75厘米²的密度瓶1到2×10⁴细胞在DMEM培养7天10%的边后卫。与脂肪形成的媒介中取代了,额外的细胞培养14或21天。

脂肪形成的媒体(Lonza、巴塞尔、SW)由完成培养基与DMEM-high补充葡萄糖,10% (v / v)的边后卫,10μg / mL胰岛素,0.5毫米地塞米松(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼),0.5毫米isobutylmethylxanthine (Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼)和0.1毫米消炎痛(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼)。媒体改变了每3天。我们的初步结果对asc演示之间没有显著差异在细胞生存能力5,10,25岁μM的斗篷。在我们的实验中对asc人类被培养的角(10μ米)是管理每3天在第一组实验中,第二组实验角添加一次分化的最后3天在同一浓度。此外,ASC-derived脂肪细胞被培养去媒体和有限合伙人增加了6小时之前收集细胞的剂量1 ng / mL。

2.4。ROS测量

ROS的确定是由使用荧光探针2′,7′二氯荧光素二乙酸(DCFH-DA)。荧光(对应于氧化自由基物种2′,7′二氯荧光素(DCF))是监控spectrofluorometrically(励磁,λ= 488海里;发射,λ= 525海里)。为每个样本的总蛋白质含量是评价,和结果报告为荧光强度增加(IFM)。

2.5。油红O染色

油红O染色进行使用0.21% 100%异丙醇(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)。短暂,脂肪细胞被固定在10%甲醛、沾油红O 10分钟,冲洗和60%异丙醇(Sigma-Aldrich)和油红O被添加100%异丙醇10分钟,筛选了与光密度(OD)为490 nm, 0.5秒阅读。核是沾NucBlue(生活技术,纽约)。脂滴积累使用倒了多通道导致荧光显微镜(evo,生活技术,纽约)。

2.6。RNA提取和存在

RNA被试剂盒提取试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。第一链cDNA然后合成与应用生物系统(福斯特城、钙、美国)逆转录试剂。

7900年定量实时PCR进行ht快速实时PCR系统应用生物系统公司使用SYBR绿色PCR MasterMix(技术)。使用的引物序列如表所示1。特定PCR产品被检测到的SYBR荧光绿色,双链DNA绑定染料。相对mRNA表达水平阈值计算的周期(Ct)每个PCR产品的价值和使用比较规范化与GAPDH方法。

2.7。统计分析

统计学意义(实验组)的差异是由费舍尔多重比较的方法分析。比较治疗组,零假设测试通过单因素方差分析(方差分析)为多个组或未配对以及两组,并给出了数据为平均值±标准错误(SE)。

3所示。结果

3.1。确定对asc表面标记表达式

对asc是来自人类脂肪组织和培养在adipocyte-induced媒介。确认的ASC表型是由积极的存在标记流式细胞仪测量:97.4%的细胞为阳性CD105(图1 (b))和91.5%的细胞阳性CD90(图1 (c))。此外,CD34(图的比例低1(一))、造血干细胞标记和淋巴细胞CD45标记(图1 (d)对asc),表明没有显著污染的淋巴细胞和造血干细胞。

3.2。时间序列的脂肪形成的标记表达式

调查可能调节对asc的分化的信号,我们首先进行了一次课程研究关注天0,7日,18日和21的脂肪形成。

PPAR的mRNA水平γ,CEBPα,FABP4 DLK1 SREBP-1c ME1, SCD, FAS分化后增加了几倍。然而,经过21天的分化mRNA水平明显下降相比,18天分化脂肪细胞(数字2和3)。

同样,脂联素表达降低瘦素在21天的分化的脂肪细胞和肿瘤坏死因子α在21天之后显著增加(图3)。

脂滴的增加反映了增加甘油三酯积累的结果增加DGAT1 mRNA水平(图的水平3 (c))。

3.3。脂肪形成和ROS生产角的影响

在另一组实验中,我们检查了角对脂质积累的影响在14天之后,使用标准培养条件通过测量油红O-stained脂滴区域(图4(一))。量化的石油红色O-stained细胞显示,脂滴下降后角治疗。这个结果是强烈支持的减少ROS形成诱导分化(图14天后角4 (b))。除此之外,抗氧化酶的表达HO-1角的存在显著增加(图14天之后4 (c)),这与我们之前的结果显示减少脂肪生成是相一致的。进一步检查的机制调节角我们测量PPAR的脂肪形成的细胞分化γ,CEBPα和脂肪细胞的脂联素mRNA水平。见数据4 (d)- - - - - -4 (f),PPARγ和CEBPα显著水平()增加成熟脂肪细胞ASC-derived脂肪细胞的分化(14天),相反,脂联素水平下降(在第14天)。PPAR的增加γ和CEBPα信使rna在preadipocytes(7天)和成熟脂肪细胞被斗篷预防治疗。相比之下,显著增加角ASC-derived脂肪细胞中脂联素()(图4 (f))。

3.4。角对脂肪细胞的功能活动的影响

调查的影响角的功能完全分化的脂肪细胞,我们测量几个脂肪形成的标记。对asc孤立的皮下脂肪组织捐赠者受到角只有最后三天的分化。我们的结果表明,油红O染色法是降低角治疗后比治疗ASCs-derived脂肪细胞(图5)。治疗轻微DGAT1 mRNA水平降低和角调节HO-1的水平,脂联素,IRS1, PPARγ,CEBPα,FABP4 DLK1 SIRT1, SREBP-1c ME1、南加利福尼亚和FAS相比,细胞处理汽车解决方案(图6(一))。此外,我们检查标记的PPAR等机会α和PPARδ信使rna,表明治疗角增加mRNA水平(图6(一))。相比之下,瘦素,NFB, il - 1β,引发ICAM-1和肿瘤坏死因子α水平相对较低的细胞治疗角(图6 (b))。

3.5。角对LPS刺激脂肪细胞的影响

分析有限合伙人在炎症和葡萄糖代谢的影响完全分化的脂肪细胞,我们治疗细胞与有限合伙人(1 ng / mL) 6小时。

我们的结果表明,油红O染色量化减少有限合伙人治疗后比治疗ASCs-derived脂肪细胞(图7(一))。与获得的数据协议,有限合伙人治疗PPAR明显减少γDGAT1显著增加FAS和il - 6 mRNA水平(数字7 (b)- - - - - -7 (e))。相比之下,在有限合伙人和斗篷,PPARγ和DGAT1水平提高而il - 6 mRNA水平降低。细胞暴露于有限合伙人和角显示没有显著增加的FAS mRNA相比,有限合伙人单独治疗。

这些观察表明,有限合伙人引起诱导胰岛素抵抗,炎症,和甘油三酯储存在脂肪细胞的脂解作用。

4所示。讨论

皮下脂肪组织(坐)是最大的人类脂肪组织仓库但其扩大的能力是有限的,当超过其存储容量,脂肪存储在其他新陈代谢更有害异位脂肪仓库,如肝脏、心肌、骨骼肌(20.- - - - - -22]。

多项临床研究表明,肥厚性,而非增生性肥胖与胰岛素抵抗和血脂异常23,24]。

本研究文档小说潜在功能性脂肪形成,似乎发挥核心作用提供脂肪组织胰岛素敏感性和功能和在预防胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展。

对asc -患者的脂肪组织中分离,不同于小鼠永生化细胞系3 t3,是文化的主要表现与临床价值很高的多功能特性适合组织工程和再生医学应用。

调查Cape人类脂肪细胞分化的影响,对asc孤立的皮下脂肪组织捐赠者受到角添加到分化培养基为14天。对asc积累脂滴后暴露在分化培养基;然而,符合之前的报道小鼠细胞,脂肪细胞的分化,在角的存在,降低了比未经处理的细胞(14]。评估是否减少了脂肪细胞的分化引起的角可以解释为改变激活典型的成熟脂肪细胞的关键标志,PPARγ,CEBPα,脂联素水平进行调查。数据2和3表明,角PPAR变弱γ和CEBPα信使rna,增加脂联素的水平。后者与insulin-sensitizing代表一种激素,抗炎,抗凋亡功能发布的功能组织。应该注意的是,最初角的存在降低,然后增加了记录的脂联素水平相比,未经处理的细胞。初始角对脂联素的影响与对asc相当不分化的不产生脂联素。同意Shin et al。25),延迟细胞周期进展在细胞分化诱导角可能是由于减少活性氧的抗氧化活性反映了形成和增加,14天后,HO-1 mRNA水平。HO-1催化血红素降解的病原反应步骤,导致一氧化碳的形成,铁,胆绿素(26]。HO-1代表氧化的主要内生调制器,炎症和细胞毒性压力,表现出vasoregulatory属性(27- - - - - -32]。Upregulation HO-1的肥胖肥胖降低,增加脂联素水平(33,34]。鉴于防止脂肪生成角的作用,最后角的显示数据展示一个新的函数的规定分化脂肪细胞胰岛素抵抗后一个广泛接触高葡萄糖。

研究基因的激活程序导致脂肪细胞的表型,信使rna表达水平的基因参与葡萄糖和脂类代谢进行了评估。

对asc的皮下脂肪组织分析了基线,7天,18天,诱导脂肪细胞的分化后21天。

良好的代谢调节需要平衡控制能力的脂肪组织存储和脂质代谢,对基质的类型和数量。

经过21天的分化,脂肪酸合成相比显著减少18所反映的减少,如天,FAS,组织,和SCD mRNA水平。在同一时间点,脂肪细胞显示减少的机会,证明了双重的PPAR的减少α(数据没有显示)和一个高度显著增加甘油三酯水平增加DGAT1如图所示的mRNA水平。

脂肪细胞增大由于甘油三酯积累的增加与增加促炎细胞因子肿瘤坏死因子的水平α脂联素的降低,增加胰岛素抵抗。它已经表明,肥厚性肥胖,通过低度炎症,可以驱动胰岛素抵抗和2型糖尿病(35]。

另一方面,小而不是肥厚性脂肪细胞被认为是健康的,功能和胰岛素敏感组织能产生脂联素(36,37]。

preadipocyte因子- 1的表达(DLK1)在分化有所下降,但角治疗预防和差别其对这些显著增加了mRNA水平。

这是一个有趣的发现,因为由这个基因编码的蛋白质已被证明在preadipocytes[抑制成熟和脂质合成38]。

之前报道,PPARγ代表的主基因调节脂肪细胞的承诺及其激活导致改善胰岛素敏感性(39,40]。根据这些证据,我们调查了在PPAR角的影响γ信使rna水平。获得的数据表明,治疗恢复角完全分化的脂肪细胞的功能如图所示PPAR的显著增加γ,IRS1脂联素和瘦素的相应减少,肿瘤坏死因子α,引发IL-1b il - 6、ICAM-1和NFB的水平。促炎环境抑制脂肪形成和脂肪细胞的胰岛素反应(35]。

改善胰岛素敏感性,角引起的治疗,恢复了转录因子的活动SREBP-1c和合成脂肪酸的能力。值得注意的是在21天观察到的瘦素水平升高可能代表一种适应性反应的脂联素水平下降。瘦素和脂联素都是抗炎细胞因子释放的脂肪组织,但有不同的目标和时间。只有健康,不发炎的脂肪细胞产生脂联素,瘦素的选择了成熟的肥厚性脂肪细胞,为我们展示了在我们的结果。

瘦素水平的增加生理刺激下丘脑特定信号级联,导致几个orexigenic神经肽的抑制,同时刺激几个使食欲减退的肽。肥胖病人有高血浆瘦素浓度与脂肪组织的大小有关,但高瘦素生产(即不产生预期的响应。,减少食物的摄入和能量消耗的增加)。

这一现象表明,肥胖患者瘦素抵抗内源性的影响(41]。如图所示,拉斯帝格等。42),观察瘦素抵抗可能归因于增加胰岛素抵抗的肥胖病人。

在过量底物存在时,组织必须应对防止有害的脂质积累,在其他组织产生的胰岛素抵抗。在分子水平上,脂肪细胞能合成和氧化脂肪酸积累甘油三酸酯。白色脂肪组织的脂肪储存的主要生理作用是脂质能源供应时所需的其他组织;这是通过一个高度监管的途径,即水解甘油三酯储存在脂肪细胞,和脂肪酸是交付给等离子体。治疗恢复失去的平衡角脂肪酸合成、甘油三酯合成、脂类分解和机会。一个潜在的球员SIRT1[炎症和胰岛素抵抗之间的关系43- - - - - -45]。这是一个著名的NAD的家庭成员⁺端依赖酶脱去乙酰基赖氨酸残留物等各种蛋白质NF -κB (46]。有趣的是,它最近报道,PPARδ激活能增加sirt - 1基因的表达(47]。抑制sirt - 1基因表达下调PPAR -α基因和减少脂肪酸β氧化(48]。本研究的结果表明,角治疗增加机会就是明证sirt - 1基因的显著增加,PPARα,PPARδ信使rna,减少脂质积累就是明证DGAT1水平的降低。DGAT1酶表达主要在脂肪细胞和催化甘油三酯合成的关键的最后一步49]。

脂多糖(LPS)在肥胖相关炎症中扮演关键角色50,51]。

因此目前的实验进行评估LPS-induced人类ASC-derived成熟脂肪细胞对脂质代谢的影响。

有限合伙人已经报道诱导核因子-B (NFB)信号通过Toll-like-receptors (trl)巨噬细胞和preadipocytes与胰岛素抵抗[52]。然而,LPS诱导炎症和胰岛素抵抗的机制在人类ASC-derived脂肪细胞需要进一步调查。

PPAR的mRNA水平γ和DGAT1减毒而,正如所料,il - 6水平增加了有限合伙人的待遇。我们的结果是同意涌et al .,发布的数据显示,LPS抑制PPARγ活动和刺激脂解作用[53]。过多的脂解作用有助于高循环水平的脂肪酸和血脂异常与胰岛素抵抗相关的发展在代谢综合征(54];封锁脂肪酸释放可能是治疗感兴趣的。我们证明,通过与LPS诱导急性炎症,开普治疗恢复胰岛素敏感性,减少炎症,稍微增加甘油三酯的存储。

我们的在体外结果支持另一种认识坐在脂肪形成一个活跃的和额外的解释和监管机制参与预防异位网站和甘油三酯积累相关的胰岛素抵抗。

这是行之有效的,并不是所有的肥胖患者胰岛素抵抗和反之亦然(55]。的作用机制抗糖尿病的化合物,比如thiazolidinediones (TZD),这些配体依赖的能力降低肝脏脂质含量与相应增加皮下脂肪质量。TZD的上下文中,这引起PPAR效果关键取决于他们的能力γ和脂联素水平(56,57]。总之,我们的数据提供了直接的证据,角治疗恢复脂肪细胞通过增加脂联素和PPAR的功能γ导致促炎因子的减少(图8)。

缩写

ASC:	脂肪干细胞
PPARγ:	过氧物酶体proliferator-activated受体γ
CEBPα:	CCAAT /增强子结合蛋白α
FABP4:	脂肪酸结合蛋白4
SREBP-1c:	固醇调节元件结合转录因子1
组织:	苹果酸脱氢酶
的化合物:	Stearoyl-Coa desaturase-1
FAS:	脂肪酸合酶
SIRT1:	Sirtuin蛋白1
IRS1:	胰岛素受体底物1
ICAM1:	细胞间粘附分子1
肿瘤坏死因子α:	肿瘤坏死因子α。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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