文摘
肥胖和代谢疾病的患病率(dyslipidaemia,如2型糖尿病和心血管疾病)增加了在过去的十年中,工业化国家和发展中国家。这也正好与我们类似的观察增加癌症的患病率。这些疾病的病因学是非常复杂的,涉及到遗传、营养和环境因素。很多证据显示中央的角色由过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)在这些疾病的发展。由于他们的配体在未来可能成为至关重要的靶向疗法,PPARs因此成为研究的焦点。基于证据,这个复习的目的是概述PPARs的影响,他们的行为,他们的潜在使用代谢疾病和癌症。
1。介绍
肥胖和代谢疾病的患病率(例如,2型糖尿病(T2DM)病人体内,dyslipidaemia,和心血管疾病)增加了在过去的十年中,工业化国家和发展中国家。同时,我们观察到类似癌症的患病率增加。这些疾病的病因学是非常复杂的,涉及到遗传、营养和环境因素。有很多证据表明,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)扮演了一个重要的部分在这些疾病的进展1,2]。
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是一群ligand-activated核激素受体(NRs),现有在类固醇受体总科,其中包括甲状腺激素的受体类维生素a, 1, 25-dihydroxyvitamin D3,类固醇激素(3]。绑定后的受体激动剂(天然或合成)在细胞质中,PPARs与类维生素a酸受体二聚化(RNR或NR2B),把核,随后绑定到特定的DNA区域称为过氧物酶体扩散国的反应元素(ppr)。他们激活众多基因的转录机制中发挥作用与葡萄糖和脂类代谢,身体能源生产、炎症、细胞周期阻滞,细胞凋亡、DNA损伤反应(4,5]。
目前,我们知道的三种不同类型的PPARs (PPARα,PPARβ/δ,PPARγ),现在的许多不同的特性,比如组织分布,配体特异性和影响。PPARs之间的主要差异是由于它们的结构;尽管80%的dna结合域相同,配体结合域是不同的。PPARs取决于他们不同的配体的生物效应和存在的几种蛋白质作为辅活化因子或辅阻遏物和运营的存在可能改变基因的表达(6]。关于这一点,最近的证据表明,E6-associated蛋白(E6-AP)是一种E3泛素连接酶影响的活动其他关系:特别是,E6-AP能够抑制PPAR的ligand-independent转录活动α和PPARβ,对PPAR的边际影响γ,PPAR的基底mRNA水平下降α目标基因(7]。同样,小鼠双2分钟(MDM2), E3泛素连接酶,被认定为PPARα相互作用蛋白质调节PPAR的转录活动α和PPARβ/δ,但不是PPARγ(8]。
2。PPARα在代谢疾病
PPARα表达大量的肝脏,骨骼肌,心脏,肠道粘膜,和棕色脂肪组织,在那里进行脂肪酸代谢的重要作用,以及葡萄糖和脂类代谢9]PPARα激活诱导基因的表达参与脂质和脂蛋白代谢(载脂蛋白基因A1、A2和A5),在脂肪酸氧化(acyl-coenzyme氧化酶和肉碱palmitoyltransferases I和II),减饱和的脂肪酰coa (delta-6-desaturase)、高密度脂蛋白(HDL)代谢(磷脂转运蛋白)和酮合成(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA合成酶2)(10]。激活PPARα也可以刺激纤维母细胞生长因子基因的表达21 (FGF21)和angiopoietin-like蛋白基因4 (ANGPLT4)。为了应对PPARα激活,FGF21在肝脏的生产开始,激活白色脂肪组织脂类分解为了提供nonadipose组织与脂肪酸在肝脏以及控制酮生成与脂肪酸(获取能量的目的11]。在与这些数据部分协议,发现增加FGF21表达式在PPAR的肝脏β/δ零老鼠和在小鼠原发性肝细胞受体是撞倒了小干扰RNA (siRNA),这与提高蛋白质含量增加有关heme-regulated真核翻译起始因子2α(eIF2α)激酶(HRI) [12]。最近的研究表明,生理波动脂蛋白脂肪酶(LPL)活动是由ANGPLT4以及减少脂肪LPL活性观察间隔期间禁食(13]。PPAR的自然和药理配体α分别是,产生的ω- 3脂肪酸饮食(如亚麻,α亚麻,γ亚麻酸、花生四烯酸)和fibrate,通常用作有效的降血脂药制剂(14]。在肝脏,PPARα活化的扮演的角色脂质传感器,通常由于脂肪酸和导致增加燃烧的能量,减少脂肪储存,和脂肪变性的预防;相反,当PPARα感应是无效的或者当脂肪酸浓度下降(遗传、有毒或代谢的原因),这将导致减少能源燃烧和由此产生的lipotoxicity促进肝脂肪变性和肝病(15]。这些数据被证实在肝脏和全身脂肪酸体内平衡障碍最近被证明在hepatocyte-specific PPARα基因敲除小鼠模型。结果包括肝脂质积累(非酒精性脂肪肝疾病,NAFLD)和高胆固醇血症在老化(16]。此外,老鼠有条件地表达人类的PPARδ展示了明显的减肥和提升GW501516处理(PPAR时肝脂肪变性δ受体激动剂)与野生型小鼠相比17]。一类是PPAR疲软α配体;他们减少甘油三酸酯(30 - 50%)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平通过脂质吸收,增加脂蛋白lipase-mediated脂解作用,和β-氧化;此外,一类还诱导适度增加高密度脂蛋白胆固醇水平(5 - 20%),二次载脂蛋白-ⅰ/ A-II合成的转录诱导肝细胞(18]。这样,他们减少脂肪酸的系统可用性以及脂肪酸吸收在肌肉19),因此导致一类减少动脉硬化进展和心血管事件。他们还增加胰岛素敏感和降低血糖水平。
PPARα激活的ω- 3脂肪酸会导致抗炎效应,导致在所有概率的抑制自己的氧化由于核转录因子的激活kappa-light-chain-enhancers激活B细胞(NF -κB)。PPARα也起着关键作用的中介palmitoylethanolamide的抗炎作用,自然的棕榈酸酰胺,ethanolamide [20.]。最近,一位PPARα受体激动剂(k - 877)显示高水平的证明效力和选择性最佳的影响[动脉粥21]。此外,最近的一项研究表明,他汀类药物,通常用作降胆固醇药物,导致大脑中生成表达式的增加,由于其绑定到一个特定的PPARα域独立于甲羟戊酸途径。与阿尔茨海默病小鼠模型,使用辛伐他汀导致增加neutrophin表达式,以及改善记忆和学习(22]。
3所示。PPAR的作用/在代谢疾病
PPARβ/δ表示无所不在地,特别是在组织新陈代谢活跃,如肝脏、骨骼和心脏肌肉,脂肪组织和巨噬细胞。其参与脂肪酸的氧化是至关重要的,它可以提高脂质和胆固醇概要文件。它起着核心作用的脂肪酸氧化以及改善血脂和胆固醇概要文件,这样可以减少肥胖,防止肥胖的发展(23,24]。它还调节血液葡萄糖水平。在一些动物研究,PPARβ/δ作为监管机构的脂肪消耗;这个受体的缺乏导致肥胖,而PPAR的激活β/δ相反的结果在抵抗这种情况25]。在心脏,PPAR高级膳食脂肪的存在β/δ降低脂质积累和提高葡萄糖代谢,因此在糖尿病心肌病似乎有用,因为它可以保护心脏对缺血再灌注损伤(26]。鉴于所有这些原因,PPARβ/δ受体激动剂(GW501516 GW0742, l - 165041)可能成为一个潜在的目标治疗代谢紊乱。然而,负面影响,特别是对于PPARγ受体激动剂,也观察到临床实验的PPAR激动剂的使用,甚至一些批准药物(27]。
最近,人们发现GW501516极大地增加脂肪酸氧化,降低甘油三酸酯量在VLDL-loaded泡沫细胞,表明PPAR的关键作用β/δ在调节巨噬细胞脂质过载28]。有趣的是,PPAR -δ受体激动剂GW501516减少吸收VLDL VLDL和表达的受体信使rna和蛋白质水平的监管microrna - 100在人类脐静脉内皮细胞(29日]。确认人类的发现,从小鼠模型表明,PPAR明确数据β/δ有缺陷的老鼠与果糖葡萄糖耐受不良加剧,这导致巨噬细胞浸润,炎症,增强CD36 mRNA和蛋白水平,和激活c-Jun n端激酶途径的白色脂肪组织;迷人地,这些被PPAR部分预防效果β/δ活化剂GW501516 [30.]。此外,局部应用polymer-encapsulated GW501516被发现有治疗伤口愈合的活动,通过刺激谷胱甘肽过氧化物酶1 (GPx1)和过氧化氢酶表达成纤维细胞:事实上,GPx1和过氧化氢酶清除过多的H2O2积累在糖尿病伤口的床上,防止H2O2全身的细胞外基质改性和促进角化细胞迁移31日]。此外,PPARδ在伤口愈合中扮演关键角色通过促进fibroblast-to-myofibroblast通过转化生长因子(TGF)——分化β根据最近的调查结果(/ Smad3信号:32),GW501516-activated PPARδ增加人类皮肤成纤维细胞的迁移和收缩特性,移植myofibroblast标记如胶原蛋白I、纤粘连蛋白的表达,与相应的表达上皮钙粘蛋白标志。
关于GW0742,它最近被证明可以扭转引起的肺组织损伤弹性蛋白酶在emphysema-model老鼠和改善呼吸功能在小鼠模型:特别是,GW0742增加表面活性剂的体内表达蛋白A和D,这被称为肺泡II型上皮细胞标记,减少肺部肺泡壁之间的平均距离,以及改善组织倒电容,用力呼气量的比值在第0.05年代用力肺活量(33]。此外,最近的证据表明,GW0742政府在高脂饮食的老鼠防止增加体重,心脏和肾脏肥大、和脂肪积累:即,它可以防止在等离子体的空腹血糖水平的增加,葡萄糖耐量试验,稳态模型评估胰岛素抵抗,和甘油三酸酯;从分子的角度来看,它增加蛋白激酶B(一种蛋白激酶)和内皮一氧化氮合酶磷酸化,抑制caveolin-1 /内皮一氧化氮合酶的增加互动,ethidium荧光,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶1,toll样受体4,肿瘤坏死因子-α白细胞介素- 6的表达,和我κBα磷酸化(34]。
关于PPARβ受体激动剂l - 165041,它是证明诱导血管内皮生长因子(VEGF) (121), VEGF(165),和VEGF(189)表达在HPV(人乳头瘤病毒)积极的海拉细胞:考虑到HPV相关肿瘤之间内在联系的子宫颈癌和VEGF水平,可能是PPARβ介导的通路可能发挥关键作用在这种类型的癌症的发展35]。确认这些数据,发现l - 165041抑制VEGF-stimulated血管生成抑制细胞周期进展PPAR的独立δ:特别是,它减少了内皮细胞的数量在S期和细胞周期调控蛋白的表达水平,如细胞周期蛋白,细胞周期素E,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 2,到(36]。此外,最近的一次体外研究发现,l - 165041显著抑制高glucose-induced白细胞介素- 6和TNF -α生产、先进的糖化结束产品表达的受体和NF -κ293年人类胚胎肾B易位(HEK)细胞;此外,它增加超氧化物歧化酶表达和变弱凋亡在HEK和系膜细胞37]。
4所示。PPAR/在代谢疾病
双重PPARα/δ受体激动剂(gft - 505 elafibranor)似乎可能在非酒精性脂肪肝的治疗有益。2013年,Staels et al。38显示在GFT505保护肝脏免受脂肪变性的小鼠模型,炎症和纤维化。这种受体激动剂也能提高肝脏标记,降低肝脂质积累,抑制促炎(il - 1、TNFα)和profibrotic(转化生长因子β,金属蛋白酶2组织抑制剂,胶原蛋白I型,α1和胶原蛋白I型,α2)PPAR的基因表达α依赖和独立的机制(38]。在与这些数据部分协议,最近发现,胆绿素还原酶可防止肝脂肪变性,抑制糖原合成酶激酶3β(GSK3β)加强丝氨酸磷酸化,抑制其活动:特别是GSK3βPPAR的磷酸化丝氨酸73α营业额,进而增加泛素化和蛋白质,以及减少活动(39]。
在第二阶段试验(持续时间8周)涉及22个肥胖男性与血脂异常,前驱糖尿病,或2型糖尿病,GFT505空腹血浆甘油三酯,降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇,改善胰岛素敏感性和外围肝和肝酶浓度胰岛素敏感性(40]。的肝脏特异性作用GFT505无论是PPAR提出的事实α或PPARδ目标基因诱导的骨骼肌。最近,它是证明Elafibranor能够改善严重的组织学特征和温和的非酒精性脂肪肝(NASH)和提供了一个良好的安全性41]。
5。PPARγ在代谢疾病
PPARγ是第一个被克隆和研究深度,由于它的目标类的抗糖尿病的药物称为thiazolidinediones (TZD)。目前,我们知道的PPAR的三个亚型γ:PPARγ1和PPARγ3表示在肝脏、肠、脾;PPARγ2目前只有白色和棕色脂肪组织。激活PPARγ导致许多基因的表达,对于脂肪形成,能量平衡,胰岛素敏感性,脂质和糖代谢,炎症(42]。在脂肪细胞,PPARγ为了让脂肪组织发展是必要的。PPARγ2是一个有效的转录激活剂和触发响应营养摄入和肥胖(43]。事实上,老鼠PPAR的剥夺γ2(肥胖小鼠POKO)提出了更高水平的脂肪堆积在脂肪细胞与正常相比,肥胖老鼠的饮食(44]。根据这些数据,PPARγ2是至关重要的防止lipotoxicity通过促进脂肪组织的扩张和lipid-buffering产能增加肝脏,肌肉,和胰腺β细胞。的增殖反应β胰岛素抵抗也被PPAR的肽γ(45]。在脂肪细胞,激活PPARγ导致平衡和足够adipocytokine分泌脂联素和瘦素,调节胰岛素的行为当介绍到外围组织(如肝脏、骨骼肌)。因此,PPARγ导致整个身体改善胰岛素敏感性,此外保护nonadipose组织反对过度血脂水平(46]。激活PPARγ诱导基因的表达,调节释放,运输和储存的脂肪酸,如LPL基因和脂肪酸转运CD36 [44]。PPARγ还发现在内皮细胞和血管平滑肌细胞,它似乎是一个重要的因素在炎症和动脉粥样硬化(47]。多不饱和脂肪酸是PPAR的天然配体γ;他们增加葡萄糖摄取和胰岛素敏感性,但他们没有许多对脂肪细胞分化的影响48]。正如前面提到的,服用tzd(吡格列酮,罗格列酮)是PPAR的合成受体激动剂γ并广泛用于治疗2型糖尿病。服用tzd也称为胰岛素敏化,间接引起更高的刺激葡萄糖摄取的脂肪细胞,肝细胞,和骨骼肌;他们还减少游离脂肪酸水平和增加脂肪储存在脂肪细胞中。在肝脏,服用tzd降低空腹血浆葡萄糖水平通过增加胰岛素敏感性和糖质新生的抑制34]。服用tzd的肌肉,降低餐后血糖水平(49]。服用tzd的典型影响体重增加,是由于(至少部分)从内脏脂肪被重新分配仓库皮下得宝(49]。
在糖尿病患者中,两个主要类型的服用tzd吡格列酮(罗格列酮)对心血管的结果有不同的影响。根据数据的前瞻性研究中,吡格列酮相比减少了16%的心血管并发症安慰剂(50]。相反,罗格列酮与死亡率显著增加是由于心血管原因;因此,在2010年欧洲药品局退出这个分子的使用(51]。这些现有pio -和罗格列酮之间的差异很可能由于他们的不同对血脂水平的影响;事实上,吡格列酮会导致增加高密度脂蛋白胆固醇的水平,同时降低甘油三酯水平和禁食脂肪酸。罗格列酮和高密度脂蛋白胆固醇LDL胆固醇总量增加,伴随而来的负面是心血管疾病(52]。
最近,一个新的合成抗糖尿病药(SR1664)提出:服用tzd相比,它不引起体重增加。SR1664,对经典的PPAR激动剂γ273年,街区的磷酸化丝氨酸CDK5。在最近的一项研究中,CDK5缺陷小鼠(CDK5 KO)演示了一个自相矛盾的PPAR的扩充γ由蛋白激酶磷酸化丝氨酸273(细胞外signal-regulated激酶ERK),通常被CDK5镇压[53),这表明一个关键的角色在上述通路的调制。最后,正如广泛总结其他地方(54,55),表明自然PPARγ配体有不同的绑定模式受体对整个TZD受体激动剂也可以激活PPARα(作为染料木黄酮发生,biochanin sargaquinoic酸,sargahydroquinoic酸、白藜芦醇和amorphastilbol)或PPARγ二聚体的伴侣类维生素a X受体(RXR;作为neolignans发生、自由基清除和和厚朴酚)。
6。PPARα和肿瘤发生
迄今为止,许多研究分析PPARs所扮演的角色在肿瘤发生的复杂机制。并不是所有的数据都是清晰和PPARs似乎具有正面和负面两种效果,这取决于类型的肿瘤。特别是,它会导致消极监管结肠炎症和增殖。在动物模型的il - 10−−/老鼠,结肠炎是由非诺贝特的抑制,提高了PPARα表达的淋巴细胞、巨噬细胞和结肠上皮细胞,导致促炎细胞因子的生产,如interleukin-17、干扰素-γ和趋化因子(碳碳主题)配体20 (CCL20)被抑制(56]。部分协议,这些结果在老鼠模型中,这是最近发现PPAR的激活α通过非诺贝特抑制口腔癌细胞的迁移:特别是,差异蛋白质分析表明,线粒体能量代谢相关基因的表达都是调节(Atp5g3, Cyc1, Ndufa5、Ndufa10 Sdhd)或表达下调(Cox5b, Ndufa1、Ndufb7 Uqcrh),符合PPAR的关键作用α在线粒体能量代谢活化和反应(57]。此外,最近的数据表明,PPAR的选择性激活α由palmitoylethanolamide抑制colitis-associated血管生成,降低VEGF释放和新血管的形成,通过磷脂酰肌醇3-kinase / Akt /哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路58]。
在乳腺癌中,数据仍不清楚。在一些研究中,PPARα抑制乳腺癌的进展,通过NF促进癌细胞凋亡κB信号。最近,这是证明安妥明提出了一种对乳腺癌细胞化学敏感性高,可能通过抑制NF -κ降低细胞周期蛋白D1的B和ERK1/2激活,细胞周期蛋白A,细胞周期素E和诱发proapoptotic P21水平(59]。相比之下,在其他的研究中PPARα促进乳腺癌进展通过释放白三烯B4,激活PPARα在B细胞,诱导B细胞的分化和转移(60]。
尽管PPAR的事实α显然徒tumor-dependent的方式(61年),最近的证据表明,其超表达增强肿瘤细胞化疗敏感性,而沉默PPARα这个事件减少。在这方面,它是可能诱发细胞凋亡破坏b细胞淋巴瘤2 (Bcl2):在总结其他国家(62年),PPARα作为E3泛素连接酶治理Bcl2蛋白质稳定性;PPARα结合BH3 Bcl2领域,随后转移K48-linked polyubiquitin lysine-22网站Bcl2导致其泛素化和。蛋白酶体依赖降解证实了这些结果,发现PPAR的异位表达α在肝癌细胞显著抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡,抑制NF -κB子活动,减少phosphor-p65、phosphor-p50 BCL2水平,增强IkBα蛋白质(63年]。
7所示。PPARγ和肿瘤发生
PPARγ或双PPARα/γ受体激动剂,在啮齿动物致癌性的研究中,经常与血管瘤或hemangiosarcoma的发展,纤维肉瘤、膀胱、肝肿瘤(64年),这表明这些类型的癌症药物特定的(65年]。
最近,提出了一种假设的机制,可以通过不同的PPAR阐明脂肪肉瘤的感应受体激动剂:在这个模型中,肿瘤发展的第一阶段开始,在此期间DNA损伤就会独立的PPAR激活。第二步、晋升、依靠PPAR和被定义为肿瘤细胞招聘、增殖和分化44]。大量的体外和体内研究证明的证据自然和合成PPAR的抗肿瘤效应γ,因为它似乎是调节在几个人类癌症。事实上,最近的数据表明,PPARγ配体在前列腺癌有抗癌效果的抗增殖和prodifferentiation效应(66年]。服用tzd看起来具有保护作用在胰腺导管腺癌的发展,通过改善胰岛素敏感性和炎症(67年]。有趣的是,最近发现PPARβ/δ扮演一个角色在调节胰腺癌细胞入侵通过调节基因通过ligand-dependent b细胞lymphoma-6的释放和激活的受体可以提供另一种治疗方法,控制迁移和转移(68年]。
尽管数据仍然是难以捉摸的,最近的证据从人类滤泡性甲状腺癌似乎是一个关键的角色搭配盒基因8 (PAX8) / PPARγ通过VEGF表达融合蛋白在促进体内血管生成(69年]。PPARγ对乳腺癌细胞癌有积极作用:它会使C-X-C趋化因子受体的表达类型4 (cxcr)基因,这是至关重要的经济增长和发展的癌症,以及转移的发展。这种机制似乎是PPARγ由GW9662依赖,因为它可以逆转,也就是说,PPARγ拮抗剂(70年]。在与这些结果部分协议,最近发现γ-tocopherol-rich生育酚减少肿瘤体积和多样性在乳腺癌雌激素使雌性老鼠,PPAR的表达增加γ及其下游基因,磷酸酶和tensin同族体(PTEN)和p2771年]。此外,它是发现体内PPARγ表达在乳腺间质脂肪细胞变弱的乳房肿瘤发生乳腺癌1 (BRCA1) upregulation和瘦素分泌减少,7,12-dimethylbenz[一]蒽(DMBA) +罗格列酮能够平均乳腺肿瘤体积减少50% (72年]。相反,杂合的或纯合子intestinal-specific PPARγ缺乏增强小肠和结肠肿瘤发生在Apc(分钟/ +)老鼠73年]。最后但并非最不重要,健壮的数据从myeloid-specific bitransgenic小鼠模型允许我们假设抗炎PPARγ在淋系细胞中发挥着关键作用在控制促炎细胞因子合成、myeloid-derived抑制细胞扩张,免疫抑制,和癌症的发展74年]。最后,最近的证据表明,PPARγ能够诱导肺癌细胞凋亡,尽管它可以抑制NR0B1,孤儿核受体的可拆卸的减少肿瘤发生的和凋亡的潜在75年]。
8。PPAR和肿瘤发生
PPAR的作用δ在致癌作用是不确定的,似乎是上下文相关的。特别是,PPARδ通过其抗炎作用,似乎前预防癌症发展;相反,在癌症的发展,PPAR的激活δ促进血管生成和肿瘤生长76年]。临床数据表明一个强大的PPAR之间的联系δ和侵略性的癌症;特别是,PPAR的负相关δ表达与生存在胃肠道癌症已经指出[77年]。此外,PPARδ需要慢性结肠炎症和colitis-associated致癌作用:具体来说,环氧合酶(COX) 2-derived前列腺素E2 (PGE2)信号介导肿瘤上皮细胞和巨噬细胞之间的串扰促进慢性炎症和肿瘤colitis-associated《创世纪》(78年]。同意什么报道在前面的章节中,高脂肪饮食与结直肠癌发病率增加,可能是因为它的许多影响干细胞和祖细胞室是由一个健壮的PPAR -δ程序,有助于肠道肿瘤发生的早期步骤(79年]。此外,最近的证据表明,高脂肪饮食修改PPARγ途径导致破坏微生物和生理生态系统在小鼠小肠80年]。
最近,PPAR的表达δ在乳腺癌的消极与患者生存。2016年,王等。81年)表明,PPARδupregulation增加过氧化氢酶的表达和Akt以这种方式在乳腺癌细胞和细胞能够在严酷的生存条件下(包括在化疗),促进发展和转移。不出意料,促炎PGE2和BRCA1肿瘤抑制基因被发现调节芳香化酶的表达(82年),此外,吡格列酮可以抑制芳香化酶表达的抑制PGE2的信号和upregulation BRCA [83年]。最后,最近的证据表明,PPARδ调节黑色素瘤细胞的迁移和入侵上调蜗牛表达:在一个优雅的体外研究中,人们发现PPAR的激活δ由GW501516显著增加高转移性A375SM细胞的迁移和入侵,但不是低转移性A375P细胞,通过移植蜗牛表达式(84年]。尽管有前景的结果,进一步的研究是必要的为了澄清PPAR通路调制的作用在癌症,也考虑到他们的至关重要调节pro -和抗炎活动(85年,86年)以及可能的相互作用与免疫系统(87年- - - - - -89年)和其他代谢因素(90年- - - - - -93年]。
9。结论
PPAR信号之间的联系,新陈代谢,和癌症存在目前代表文学最活跃的研究领域之一。正如本文所讨论的,PPARs有许多重要功能。PPARs可以被认为是肥胖的十字路口,糖尿病、炎症和癌症。这些分子是非常有趣和有能力治疗许多代谢和nonmetabolic疾病。目前,并非所有PPARs已知或完全解释的影响,特别是与肿瘤发生有关。进一步的研究需要确定一个高亲和性和较高的特异性受体激动剂,以抵消上述疾病。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。