通过PPAR IL-15介导线粒体活动δ-Dependent-PPARα独立在骨骼肌细胞机制

文摘

代谢过程的分子介质,增加能量消耗,已经成为治疗肥胖的一个焦点。从骨骼肌细胞因子分泌的发现(日),称为“myokines,”由于他们受到关注积极的对代谢过程的影响。Interleukin-15 (IL-15)是一个myokine,有许多积极的代谢影响,监管机构与线粒体的PPAR家族。在这里,我们旨在确定PPAR的重要性α和/或PPARδIL-15信号的目标。继C2C12细胞分化了6天,每隔一天使用IL-15 (100 ng / mL), PPARαPPAR抑制剂(gw - 6471)δ抑制剂(gsk - 3787),或IL-15和抑制剂。IL-15增加线粒体活性和诱导PPARα,PPARδ,PGC1α,PGC1β,UCP2和Nrf1表达式。没有抑制PPAR的效果α结合IL-15,前面提到的mRNA水平PGC1除外β和Nrf1。然而,随着PPARδ抑制,IL-15未能诱导PGC1的表达水平α,PGC1β,UCP2和Nrf1。此外,PPAR的抑制δ废除IL-15柠檬酸合成酶活性,诱导增加ATP生产,整体线粒体活动。对线粒体生物起源IL-15没有影响。我们的数据表明,PPARδ活动所需的有益的代谢影响IL-15 SKM的信号。

1。介绍

肥胖已成为现代流行,在全世界发病率和严重程度都在增长。肥胖是可预防的死亡的主要原因之一,有超过三分之一的美国人超重或肥胖(1,2]。目前的治疗肥胖包括卡路里限制饮食和体育锻炼,但维持长期减肥已经被证明是一个挑战对于许多[3]。治疗肥胖的主要是增加代谢率,特别是通过诱导骨骼肌线粒体活动(日)。日被认为是身体的最大器官和行为进行身体运动通过ATP的生成,主要通过线粒体呼吸(4]。最近,日行吸引了关注由于其新发现的细胞因子释放的能力,称为“myokines”,进入流通,增加整体能量消耗(5- - - - - -9]。许多myokines (FGF-21 Irisin BDNF5,白细胞介素- 6,和interleukin-15)循环增加体育锻炼后,由于他们的潜力减少肥胖(9- - - - - -11]。然而,下游效应器myokine表明积极影响代谢的仍然是难以捉摸的。在这方面,研究旨在阐明myokine信号通路,为潜在的治疗和/或预防肥胖、代谢研究的前沿。

Interleukin-15 (IL-15)被认为是myokine和确认增加线粒体活动,导致整体减少肥胖(12- - - - - -15]。历史上,IL-15被广泛研究的激活自然杀伤(NK)细胞抗癌潜力和消炎作用[11,16]。有趣的是,在人类和啮齿动物的研究中,有证据表明,循环水平IL-15增加锻炼后,虽然这有点争议的概念(17- - - - - -21]。它是假定IL-15行为增加葡萄糖摄取,脂肪酸氧化和线粒体活动和脂解作用减少肥胖14,22- - - - - -25]。尽管证据表明IL-15具有积极的代谢影响,其直接下游信号通路在很大程度上仍未知。许多转录监管机构,负责诱导线粒体动力学,与IL-15,如过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)、过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1α(PGC1α),和沉默的交配类型信息监管2同族体(SIRT1) [26- - - - - -29日]。

PPARs是重要的转录监管机构与众多有益的代谢影响,如诱导线粒体生物起源和脂肪酸氧化30.,31日]。在三个亚型,PPARα氧化组织中高度表达,如肝脏、心脏,我日行纤维类型,而PPARδ似乎无所不在地表达和行为诱导线粒体和脂质代谢活动(30.,32,33]。两个PPARα和δ已经提出促进诱导线粒体活动在许多细胞类型和有作为潜在antiobesogenic因素受到关注30.,34- - - - - -37]。PPARγ脂肪组织中高度表达,棕色和白色的,它在脂肪生成和脂肪形成中扮演不可或缺的一部分38]。抗糖尿病药类,结合并激活PPAR thiazolidinediones,行为γ清除循环脂质恢复胰岛素敏感性(39]。人们对于积极的代谢影响PPARs但是现在还不知道如果myokines,如IL-15法案上调他们的转录活动(30.,36]。有趣的是,PPARδ表达水平在日[IL-15信号密切相关26,28]。然而,IL-15和PPAR之间的直接关系δ转录活性,调节线粒体流程,尚未牢固确立。另一方面,有报道称,增加PPAR IL-15行为α在脂肪组织表达水平29日关于一个IL-15-PPAR),但所知甚少α在日的关系。综上所述,很明显,IL-15和PPAR之间的关系α和/或δ退出,但这些关系的深度诱导代谢,从而,减少肥胖症是未知的。

在这里,我们旨在确定PPAR的必要性α和/或δ作为下游介质IL-15新陈代谢有益的行动日线粒体活动。在这里,我们表明,PPARδ需要独立于PPAR IL-15诱导线粒体介导的活动α在日行细胞。

2。方法

2.1。试剂

C2C12细胞获得σ(# 91031101)随着杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM;# D6429)、胎牛血清(的边后卫;# F0926)、马血清(# H1270)和胰岛素(# I9278)。重组IL-15是从GenScript (# Z03309-50)和gw - 6471(# 11697)和葛兰素史克- 3787(# 15219)从开曼群岛的化学物质。试剂盒(# 15596),SYBR绿色(# A25742)和上标很逆转录工具包(# 11754050)从ThermoFisher购买。线粒体染料,水红色,来自圣克鲁斯生物技术(SC - # 301164)。男性C57BL6小鼠保持在12:12光暗周期和随意吃普通食物和水。后腓肠肌肌肉得到了安乐死。所有动物程序批准的机构查普曼大学动物保健和使用委员会。

2.2。C2C12细胞培养

鼠标不灭的,日行成纤维细胞系C2C12,在DMEM培养,并配以10%的边后卫,1% penicillin-streptomycin (10000 U /毫升),和0.1%的两性霉素b细胞达到80%融合时,他们被诱导分化成成熟的肌管通过补充与2%马血清DMEM和1μM胰岛素6天。证实了肌管形成可视化使用倒置显微镜。在诱导分化,细胞治疗每隔一天,6天,与车辆控制(DMSO) IL-15 (100 ng / mL), 10μ米的PPARα抑制剂(gw - 6471), 1μ米的PPARδ抑制剂(gsk - 3787), IL-15 + gw - 6471, IL-15 + gsk - 3787,或IL-15 + gw - 6471 + gsk - 3787。

2.3。西方墨点法

西方墨点法进行如前所述[40]。短暂,C2C12细胞细胞溶解在缓冲补充修改里帕与蛋白酶抑制剂(皮尔斯)。大约20μ克蛋白质从细胞匀浆准备在4 - 12%梯度凝胶分离通过sds - page (GenScript)。蛋白质被转移到Immobilon-P聚乙二烯二氟化物(PVDF)膜和屏蔽5% BSA Tween-TBS 1小时。膜被孵化(4°C)在Tween-TBS 5% BSA抗体对PPAR (1: 1000)α,PPARδ,或者GAPDH(σ)。隔夜孵化后,膜被探索二次抗体(GenScript, 1: 2000;或热,1:10000)。屁股被清洗和受到增强化学发光(皮尔斯)。膜被剥夺了在0.5 M氢氧化钠和探测总蛋白质和随后GAPDH(σ)被用作加载控制。

2.4。RNA提取和反转录

标准RNA隔离程序进行日之后的细胞治疗协议,如前所述[41,42]。鼠标腓肠肌肌肉被用来验证- 2受体表达。简单地说,细胞或肌肉组织细胞溶解试剂盒试剂和氯仿是添加到单独的DNA和蛋白质的RNA分数。RNA是沉淀的明确的阶段Trizol-chloroform混合物,紧随其后的是离心12000×g在4°C,异丙醇。RNA颗粒用75%乙醇和离心机在7500 g×5分钟,在4°C,小球被风干。使用RNAse-free水,颗粒resuspended和RNA纯度和浓度是量化使用NanoDrop分光光度计。反转录的RNA cDNA进行2μ使用上标逆转录酶很工具包g的RNA。

2.5。线粒体DNA的评估

IL-15治疗协议后,使用miniprep DNA基因组DNA是孤立隔离设备(σ)。简单地说,5×10⁶悬浮细胞的裂解缓冲,涨跌互现与核糖核酸酶和蛋白酶K和孵化在70°C 10分钟。乙醇添加,然后匀浆被转移到绑定列和受到一系列的洗涤。列被风干,DNA被筛选了。DNA浓度和纯度进行评估使用NanoDrop分光光度计(热)。进行实时qPCR和线粒体DNA标记比较相对于核编码的标记(18岁)和相应的序列是显示在表中1。

2.6。实时定量聚合酶链反应

实时qPCR进行互补,在96孔板中使用SYBR绿色。引物是显示在表中1。GAPDH是作为内部控制和ddCT方法被用来计算基因表达水平。

2.7。活细胞线粒体激活试验

IL-15治疗协议后,如上所述,活细胞染色用染料,成为隐藏在活跃的线粒体(42]。细胞然后用磷酸盐缓冲福尔马林固定和DAPI被用作核染色。荧光水平评估用倒置的蔡司显微镜和图像捕获使用Axiovision相机。相对和绝对荧光水平计算使用图像软件。测量纠正细胞荧光占总变异的肌管的大小。

2.8。柠檬酸合酶和ATP化验

柠檬酸合成酶(CS)活动测量使用先前描述的协议做了一些调整(42- - - - - -44]。评估CS活动,C2C12细胞溶解产物被添加到一个包含100个96孔板μM 5、5′-dithio-bis (2-nitrobenzoic酸)和250年μM乙酰辅酶a。开始反应,500年μ米草酰乙酸是补充道。微型板块读者的反应是监控5分钟的ABS 405。具体活动是按照每分钟吸光率除以硫醇盐消光系数和表达μ克蛋白质。ATP测定细胞溶解产物在96孔板中使用荧光工具包(σ)和归一化总蛋白。

2.9。统计分析

数据提出了均值±SEM和计算都使用GraphPad棱镜6。单向方差分析计算,以确定与费雪的多重比较事后分析。比较两组学生的以及执行。一个0.05水平被用来确定统计学意义。

3所示。结果

3.1。IL-15诱导骨骼肌细胞中线粒体的活动

验证总线粒体通过IL-15信号激活,线粒体活动试验进行分析相对另活细胞线粒体活动,如红染色(图所示1(一))。根据荧光信号的量化,IL-15刺激线粒体活动44% SKM细胞(;图1 (b))。PPAR IL-15治疗刺激增长α和PPARδ蛋白表达水平(图1 (c))。IL-2R验证IL-15受体γ(45),是出现在鼠标腓肠肌和C2C12细胞C2C12细胞信使rna含量测定(图1 (d))。IL-15诱导PPAR的信使rna表达水平α(4倍)和PPARδ(2倍),以及它们的代数余子式PGC1α(100%)和PGC1β相比(40%),控制细胞(;图2(一个))。由于IL-15诱导线粒体活动的能力,线粒体解偶联protein-2 (UCP2) mRNA表达水平增加了50% (,图2 (b))。PPARs额外因素与转录相关活动,核呼吸因子1 (Nrf1),信使rna水平增加(30%)与IL-15治疗(;图2 (b))。然而,IL-15未能改变SIRT1的表达水平的日行细胞(;图2 (b))。为了确定IL-15刺激增加线粒体相关因素或活动是由于增加生源论,我们评估mtDNA Tfam mRNA表达水平。IL-15没有影响mtDNA内容或Tfam表达水平(;数据3(一个)和3 (b))。

3.2。的参与PPARs IL-15信号

来验证PPAR的效率α抑制剂,GW,我们证实了PPAR的减少α信使rna表达水平57%相比,车辆控制单元(;图4(一))。PPARδmRNA水平进行评估,以确定GW的特异性和PPAR没有减少α抑制(;图4 (b))。尽管PPARα被抑制,PGC1 IL-15的刺激效应α和UCP2信使rna表达水平维护(;图4 (c))。相反,在PGC1 IL-15诱导增加β并与PPAR Nrf1 mRNA水平废除α抑制车辆相比,控制细胞(;图4 (c))。接下来,PPARδmRNA水平证实减少60%,车辆控制细胞相比,其抑制剂(GSK) (;图5(一个))。相反的PPARδ抑制剂对PPAR没有影响α信使rna水平,证实葛兰素史克的特异性(;图5 (b))。与PPARα实验中,PPAR的抑制δ信号导致的损失IL-15诱导增加PGC1α,PGC1β相比,UCP2和Nrf1车辆控制单元(,图5 (c))。

3.3。PPARδ需要IL-15介导线粒体活动的增加

SKM细胞,IL-15刺激CS活动增加43%,车辆细胞相比,(),这些刺激效应和PPAR被淘汰δ抑制(;图6(一))。同样,ATP含量升高与IL-15治疗和PPAR (30%)δ抑制废除这些效应(;图6 (b))。IL-15诱导增加mRNA水平的细胞色素C氧化酶(Cox)亚型5 b, 7 a1, 8 b PPAR依赖δ活动(;图6 (c))。线粒体活动评估直接住SKM细胞和IL-15诱导线粒体活动的增加仍然升高(53%)、车辆控制细胞相比,PPARα抑制(;数据7(一)和7 (b))。然而,PPAR的抑制δ预防IL-15诱导增加线粒体活动的影响(;数据7(一)和7 (b))。进一步巩固PPARδ-dependent-PPARα独立IL-15介导信号、线粒体活动被废除IL-15 PPAR刺激的存在α和PPARδ抑制剂(;数据7(一)和7 (b))。

4所示。讨论

数据从这个研究固化的观念IL-15直接参与调停SKM细胞线粒体活动。重要的是,我们的数据表明PPARδ需要激活IL-15信号进行其对线粒体的刺激影响活动。此外,根据我们的研究,我们已经排除了PPARα作为一个潜在的调制器IL-15诱导线粒体活动。然而,我们有证据IL-15-PPAR的一个角色α在调解PGC1信号关系β和Nrf1表达水平。很明显,PPARδ需要IL-15诱导表达SKM细胞线粒体监管机构和活动。

与其他报道在脂肪组织25),治疗IL-15 SKM细胞线粒体相关流程增加,表明CS和ATP生产的活动增加。我们的数据确认其他报告显示IL-15能够诱导活动克雷布斯循环的关键因素,CS,日行从老鼠25]。它被假定IL-15行为减少肥胖症的一个途径是通过增加脂类分解和脂肪细胞线粒体活动的能力(25]。此外,IL-15被证明能增加线粒体的活动流程,如脂肪酸氧化(24,46]。这里显示,首次IL-15行为直接提高整体生活SKM细胞线粒体活动。另一方面,它没有出现IL-15诱发增加线粒体生物起源的C2C12细胞的mtDNA和Tfam评估。同样,在目前的研究中,活动的CS, ATP生产,考克斯完全依赖PPAR同种型表达式δ活动与SKM IL-15刺激细胞。此外,它曾被证实IL-15增加表达水平功能增加线粒体活动的关键因素和生物转化在白色和褐色脂肪组织以及在日22,26,27,29日,47]。我们的结果与这些发现,PPARα,PPARδ,PGC1α,PGC1β,UCP2和Nrf1 IL-15刺激表达水平均升高。相反,我们的数据不支持IL-15刺激线粒体生物起源的概念,这是在继鼠标(与之前报道的数据协议48]。与其他研究不同,我们的治疗IL-15未能增加SIRT1表达水平(27,28]。这里我们使用一个在体外模型来研究的影响IL-15 SKM细胞和其他报告链接IL-15 SIRT1在转基因小鼠模型进行了overexpressing IL-15 [27,28]。因此,这是一个可能性,IL-15诱导SIRT1表达水平是二级直接继IL-15信号通路的激活。另一方面,它不能排除SIRT1的活动是由IL-15,我们只有mRNA表达水平评估。综上所述,很明显,PPARδ需要IL-15诱导线粒体相关影响因素和活动。

在这里,我们的数据点IL-15和PPAR之间的联系δ在日行细胞,但PPARα活动参与没有充分评估在日24,26- - - - - -28]。PPARα与IL-15有关信号在脂肪组织,有鉴于此,我们试图阐明潜在IL-15-PPAR吗α在C2C12细胞的关系29日]。有趣的是,IL-15诱导PPARα表达水平的近4倍,而PPARδ表达诱导只有2倍,这表明PPARα可能是一个更直接的IL-15信号的目标。然而,PPAR的抑制α,PGC1α和UCP2 mRNA表达水平与IL-15维持治疗。相反,Nrf1 mRNA表达水平与IL-15模棱两可的车辆控制细胞PPAR时治疗α被抑制。Nrf1已被证明是直接由PPAR监管α,比PPAR更大的亲和力δ,这也许可以解释表达水平的降低与IL-15治疗和PPARα抑制(49]。此外,PGC1β表达水平在统计学上没有不同于车辆控制细胞IL-15和PPARα抑制剂。另一方面,PPARα抑制,IL-15线粒体活动的刺激作用是维护。虽然我们展示IL-15-PPAR之间潜在的联系α介导的增加一些线粒体相关的因素,这些关系并没有转化为功能分析、线粒体等活动。应该注意的是,除了车辆控制(DMSO)抑制剂的研究产生了改变基线mRNA表达水平相比没有DMSO mRNA水平。进一步,我们的数据取决于PPARs药理抑制剂。基因可拆卸的研究将为我们的数据提供额外的支持。然而,IL-15诱导增加线粒体的功能活动是继相关成熟完全分化的细胞。因此,基因可拆卸的研究方法论的限制不允许重复完全分化细胞的治疗。

虽然我们的数据表明,PPARα活动不需要IL-15 SKM细胞,介导线粒体活动我们明确表明PPARδ活动是一个需求。实际上,主线粒体监管者,PGC1α和PGC1βPPAR,信使rna表达水平均降低δ抑制结合IL-15刺激。两个PGC1α和PGC1β负责许多有益的锻炼对线粒体的影响过程和生物起源和信号与PPARs [50,51]。此外,PGC1α负责调节线粒体解偶联,通过UCP2和我们的数据是支持这个途径,指出的减少和抑制PPAR UCP2的表达吗δIL-15治疗(52]。IL-15诱导PPAR的重要性δ激活的调节线粒体活动进一步支持的减少和PPAR Nrf1 mRNA表达水平δ抑制和IL-15治疗。在这方面,不仅直接通过PPAR IL-15信号δ而且其影响启动主代谢调节通路,包括UCP2和Nrf1下游目标。

5。结论

人们普遍认为PPARs发挥重要作用在调节线粒体过程中预防和/或治疗代谢紊乱(30.,32,34,53,54]。我们提供的证据PPAR的要求δ作为一个直接的目标IL-15信号进行线粒体继过程。此外,我们的数据表明PPARα没有必要的有利影响IL-15信号在日激活线粒体。尽管我们已经表明PPAR的重要性δ在IL-15信号,信号直接下游- 2受体在日仍然未知。因此,研究IL-15 IL-2R目标的影响如Akt和Jak / STAT通路在日是必需的。为了定义IL-15信号和PPARs进一步的复杂关系在活的有机体内的研究是必要的。总的来说,了解玩家参与IL-15信号将产生潜在的治疗肥胖及其相关疾病。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢博士LeBris奎因提供知识输入和泰纳库姆托和布雷迪斯莱特的技术援助。研究报告的出版得到了美国大学运动医学研究基金会和查普曼大学教师发展奖项。

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