治疗行动Thiazolidinediones的阿尔茨海默氏症

文摘

阿尔茨海默病(AD)是一种多因子的大脑代谢紊乱的特点是蛋白质总量,突触失败,和认知障碍。在大脑的广告是常见的观察积累淀粉样β蛋白(形成的老年斑β)肽和神经原纤维缠结组成的修改τ蛋白,导致细胞损伤和进步的神经退化。目前,没有有效的治疗广告;然而一些研究显示,治疗与过氧物酶体扩散激活receptor-gamma (PPARγ)受体激动剂称为thiazolidinedione药物噻唑烷二酮类),如罗格列酮和吡格列酮,减弱神经退化和提高认知在小鼠模型和轻度到中度AD患者。此外,在动物模型上的研究表明服用tzd抑制神经炎症,促进淀粉样蛋白-β斑块间隙,增强线粒体功能,提高突触可塑性,而且,最近,减弱τhyperphosphorylation。如何服用tzd可能提高或降低这些病理广告的迹象,这些药物的机制和涉及通路工作仍有待回答的问题。然而,在本文中,我们将讨论几个细胞目标,服用tzd的表演与神经退化。

1。介绍

广告是一种最常见的神经退行性疾病,影响全球老年人口(1]。临床上,广告被认为是一种进步和神经退行性疾病,导致恶化的内存,判断,推理的病人(2]。此外,这种疾病是一种复杂的疾病造成的copathogenic等成分的基因之间的相互作用,表观遗传和环境因素3]。从遗传的角度来看,广告可分为两种类型,家庭情况(时尚)与常染色体显性遗传和早发性代表近约4 - 8%的广告案例和零星的阿尔茨海默氏症(SAD)明显较低或没有家族事业,通常出现在后来发病年龄(4]。虽然零星的广告是最常见的疾病,发病机制不清楚。

神经病理特征的广告是错误折叠蛋白质的积累在衰老的大脑2,3]。这些聚合形成淀粉样β蛋白(Aβ的形式)和蛋白质磷酸化τintraneuronal神经原纤维缠结(非功能性测试)2,3]。这些错误折叠蛋白聚集导致氧化和炎症损伤,进而可能导致能量衰竭和突触功能障碍(2,5]。然而,最近的一些研究表明,广告可能是退化性代谢性疾病,引起的相关生理变化如糖尿病、高胆固醇血症和代谢综合征(MS) (6,7]。为例,研究了病人和临床前研究表明显著损伤大脑胰岛素反应,葡萄糖利用率和能量代谢8,9]。同样,重要的研究建立了一个不健康的营养行为和广告之间的联系(10]。这些疾病与代谢疾病如肥胖、高血压和糖尿病2型糖尿病(T2DM)病人体内(10]。

2型糖尿病是最常见的慢性疾病之一,相关的女士和特点是慢性高血液中葡萄糖(血糖)造成的身体无法产生胰岛素或细胞无力应对胰岛素由胰腺(11]。有趣的是,2型糖尿病被表示为一个风险因素对广告的发展,最近的证据表明,药物治疗的选择可能影响患者2型糖尿病的风险开发广告(12]。事实上,新发现Heneka和他的同事指出,药物罗格列酮和吡格列酮和噻唑烷二酮类)与老年痴呆症的风险降低T2DM病人,当这些比较与二甲双胍或胰岛素治疗的患者(13]。

服用tzd是PPARγ受体激动剂用作抗糖尿病的药物,其作用机制导致血浆游离脂肪酸浓度的降低和空腹高血糖通过insulin-sensitizing效应(14]。PPARs核脂质传感器有能力适应基因表达来自内部集成各种脂质信号和细胞外环境(15]。此外,PPARγ是研究最多的同种型PPAR的家庭,这是一个显示最有前途的神经退行性疾病的神经保护效应在不同模型(16]。

例如,患者的广告,一些临床研究服用tzd治疗的效果进行了测试,表明这些药物显著降低糖尿病患者的痴呆的发生率[13]。最近,荟萃分析研究表明,吡格列酮治疗可能在早期治疗有益的广告和患者轻度到中度的广告17]。进一步分析这些研究表明显著减少β-淀粉样蛋白和τ病理以AD患者的脑血流量样本(CBF) [17]。这些数据,连同其他几个研究表明,服用tzd增加记忆和学习一些动物模型的广告,强烈表明,服用tzd对广告应该被认为是一个有效的目标。然而,与通路的药物工作仍然未知。

在本文中,我们将关注最新进展如何服用tzd选择性调制不同细胞的目标广告。我们将集中关注和改善神经炎症的可能影响,淀粉样蛋白-β间隙,线粒体功能障碍、突触损伤和τ病理学。

2。活化剂的PPARγ在广告与神经退化

2.1。Thiazolidinediones和认知改善

患者的主要临床症状之一,广告的认知能力下降了一群症状,包括记忆力丧失、语言困难,和执行功能障碍(18]。同时,患者可能存在认知相关的损伤,如精神症状和行为障碍、抑郁、幻觉、妄想,搅拌(18]。合适的动物模型是有价值的理解神经退行性疾病的病理生理学痴呆和新的治疗策略的发展19]。事实上,我们将描述一些广告小鼠模型,经常出现认知能力下降但在内存中显示出了极大的提高和服用tzd治疗后认知任务。

服用tzd前所述,被称为胰岛素增敏剂与有利影响神经退化。然而,糖尿病患者在服用tzd治疗提出了认知能力下降(13]。相比之下,研究大鼠模型,用罗格列酮治疗2型糖尿病有显著改善的空间学习和记忆任务(20.]。显然,这种效应与胰岛素信号通路的规定,涉及IR的表达减少,IRS-1, AKB, p-CREB和bcl - 2在大鼠的海马神经元20.]。在其他的研究中,服用tzd动物模型治疗显示出类似的结果;例如,罗格列酮直接注入Wistar鼠的大脑明显改善记忆障碍的存在引起的β低聚物(21]。另外,在A / T bitransgenic鼠标,迅速形成老年斑和过度生产β和TGF -β1,与吡格列酮治疗改善的成年老鼠逆转学习(22]。

公元互补研究转基因小鼠J20(过度表现人类淀粉样前体与瑞典和印第安纳州的家人广告突变),用罗格列酮治疗减少了内存赤字目标识别和莫里斯水迷宫测试(微波加工),类似的性能nontransgenic集团(23]。此外,在实验三转基因小鼠3 xtg-ad(鼠标线表达应用,presenilin 2,和人类τ),发现吡格列酮治疗改善学习hippocampal-dependent任务(24)这是评估微波加工测试(25]。与此一致的是,研究twelve-month-old APP / PS1老鼠与吡格列酮治疗九天导致重大行为改善评估上下文恐惧调节试验(26]。此外,吡格列酮治疗逆转认知行为赤字和恢复旅行距离和速度在一个开放的领域(26]。补充相同的转基因小鼠模型的研究表明,用罗格列酮治疗减少了微波加工的认知赤字逆转阶段测试(27]。此外,吡格列酮治疗改善空间记忆使用相同的测试(28,这也被认为在同一小鼠模型接受罗格列酮和锂;这两种药物可以激活Wnt信号和抑制糖原合成酶激酶3β(GSK-3β),一个激酶是一个关键的发展广告(29日]。尽管上述研究,PPAR的治疗机制γ受体激动剂导致改善认知仍然未知。

细胞外signal-regulated蛋白激酶(ERK)是至关重要的几个hippocampus-dependent学习和记忆的形式,显然取决于ERK的磷酸化通过特定的目标基因的转录调控30.]。一些研究显示,ERK-dependent记忆机制受损在广告30.]。例如,Jahrling和他的同事们已经表明,治疗Tg2576鼠标(广告模式)与罗格列酮诱导PPAR的招聘γ活跃在记忆的巩固和复杂的形成与改善认知能力在广告中小鼠模型(30.]。PPAR的另一个作用机制γ激活可以提高乙酰胆碱(ACh)减少,导致胆碱能功能障碍在广告5]。证据,从小鼠模型获得的胆碱能赤字在大脑中,表明吡格列酮改善学习和记忆保留在微波加工测试的性能和增加被动回避试验(31日]。乙酰胆碱水平由合成ACh监管酶增加海马和皮层的痴呆小鼠模型(31日,同样的效果发生在Wistar鼠注射β淀粉样蛋白和吡格列酮治疗32]。

其他一些机制,不同于那些已经描述,可以参与认知增强介导服用tzd的治疗作用在不同型号的阿尔茨海默氏症。其中的一些途径似乎有重大贡献的症状改善广告将在接下来的部分将描述。

2.2。Thiazolidinediones和神经炎症

大脑炎症发生时通过小胶质细胞的激活和招募巨噬细胞外围,可以促进神经毒性和参与神经退化的进程33]。β-淀粉样蛋白聚集和神经原纤维缠结可以生成一个先天免疫系统响应广告;出于这个原因,神经炎症被认为是一个重要的球员在AD的发病机制34]。有趣的是,PPARγ激活已被证明具有强大的抗炎效应(35]。因此,几组调查服用tzd治疗对炎症反应的影响。

Heneka和同事看过的初步研究,探讨了由PPAR的影响γ神经障碍,表明选择性炎症药物,不施加任何PPARγ配体活动,未能显示广告(临床效益36]。有趣的是,PPAR的激活γ体外和在活的有机体内通过拮抗作用抑制促炎反应转录因子核因子κB (NFκB)或AP-1,,阻止激活小胶质细胞介导的β(35,36]。最近,在动物服用tzd与神经炎症的影响和大脑细胞模型进行了调查。例如,吡格列酮治疗减少星形胶质细胞和小胶质激活皮层和海马的A / T鼠标,过度生产β和TGF -β1 (22]。同时,罗格列酮注入Wistar鼠的大脑,以前治疗β寡聚物,防止增加相关的炎性细胞因子的水平,这是一个提高认知能力的衰退,预防小胶质细胞激活21]。有趣的是,同样的效果出现在广告的转基因小鼠模型J20和APP / PS1与先前的口服罗格列酮(23,27]。类似的研究中,吡格列酮是由口腔管理方式,表现出显著的抑制il - 6和TNFα增加引起的水平β刺激(32]。此外,Cdk5条件基因敲除小鼠显示激活的小胶质细胞和星形胶质细胞,吡格列酮治疗导致显著减少活化的小胶质细胞和星形胶质细胞和神经元损失与更好的存活率(37]。这很重要,因为Cdk5是一个蛋白激酶的管制导致突触损失和τhyperphosphorylation AT8抗原决定基(广告中大脑)刺激后β原纤维(38,39]。所有这些研究表明,抑制炎症反应参与服用tzd治疗AD的有益作用,这反应是由小胶质细胞和星形胶质细胞。

进一步研究Mandrekar-Colucci和同事评估小胶质激活M1通过免疫荧光标记的表达(26]。M1表达在活化的小胶质细胞和小胶质细胞形态学变化产生一个高度分化表型,产生炎性细胞因子和活性氧(ROS) (40]。这些研究表明显著减少小胶质激活标记免疫荧光强度的M1在大脑淀粉样蛋白沉积的周边地区的样本饭APP / PS1老鼠用吡格列酮治疗(26]。另一方面,M2标记的表达产生表型与几乎极化小胶质细胞产生抗炎细胞因子促进吞噬作用和组织修复(26,40]。使用相同的小鼠模型,Mandrekar-Colucci和他的同事们展示了M2标记的表达升高起来。APP / PS1小鼠接受吡格列酮和减少炎性细胞因子的含量和淀粉样斑块26]。此外,吡格列酮治疗的水平降低GFAP-immunoreactive星形胶质细胞周围的淀粉样斑块的APP / PS1小鼠6和12个月的年龄,和内化β只在星形胶质细胞肽pioglitazone-treated动物有趣的是被发现的26]。

总之,这些数据表明,服用tzd治疗不仅减少了炎症反应小胶质细胞和星形胶质细胞也促进了切除β存款可能通过增强吞噬细胞的活性。然而,目前尚不清楚是否只由PPAR服用tzd保护作用γ。淀粉样蛋白间隙所涉及的机制将在下一节中讨论。

2.3。Thiazolidinediones和淀粉样关

正如我们前面所提到的,在广告的大脑斑块富含存款的β是广告的一个重要病理特征,因为他们的存在可以启动一连串的事件,包括神经退化和神经原纤维缠结的形成通过hyperphosphorylationτ蛋白(2,5]。一个β是一个39-43氨基酸肽,proteolytically来源于淀粉样前体蛋白(APP)通过酶的作用β分泌酶和γ分泌酶(5]。的生产和间隙之间的不平衡β导致蛋白质积累和病理条件(5]。有趣的是,一些独立研究,接下来我们将表明,动物模型的治疗服用tzd与广告降低了β积累。例如,Heneka等人表明,吡格列酮口服治疗应用转基因小鼠减少BACE1的转录和表达,酶β分泌酶处理应用的蛋白质(41]。然而,其他研究已经表明,amyloidogenic应用处理和一个β生产不受影响,用罗格列酮治疗23)或吡格列酮(26),这表明在降低β淀粉样蛋白斑块由服用tzd有关降解[23,26]。

载脂蛋白E (ApoE)是一种脂蛋白主要表现在肝脏和大脑,它已被证明增强的退化和吞噬作用β小胶质细胞和星形胶质细胞(5]。此外,它被证明β间隙是AD患者受损,APOE4等位基因的存在增加积累β,这被认为是一个风险因素与晚发型的时尚42,43]。在参考,与吡格列酮治疗小胶质细胞和星形胶质细胞的可溶性细胞内降解增加β剂量依赖性的方式(26]。出现这种情况的原因是,服用tzd诱导淀粉样蛋白的过度ApoE帮助间隙(26]。此外,初级小胶质细胞培养的研究表明,吡格列酮诱发PPAR的激活γX受体和受体heterodimerization视黄α(RXRα)调节CD36的表达,诱导β间隙调节吞噬作用[44]。互补N9鼠小胶质细胞系的研究表明,与吡格列酮治疗增强细胞的吞噬功能和减少促炎细胞因子的水平45]。有趣的是,一项研究在APP / PS1小鼠6和12个月的年龄的增加表明,吡格列酮治疗的水平磷酸腺苷盒式运输车(ABCA1)和载脂蛋白e和降低了可溶性和不可溶性的水平β50% (26]。此外,表达和处理的应用水平和的β降解酶没有影响,这表明中淀粉样蛋白沉积的结果β分解代谢(26]。也得到了类似的结果在J20罗格列酮治疗小鼠模型(23)和APP / PS1老鼠(27]。这些研究表明,服用tzd提高淀粉样细胞系的间隙小胶质细胞和星形胶质细胞治疗β这些影响与ApoE通路的激活有关。

有趣的是,临床试验,评价罗格列酮的影响超过500名患者有轻度到中度的广告导致显著的改善患者的认知,没有携带APOE4基因(46]。相比之下,APOE4患者积极接受罗格列酮标准认知测试(没有任何改善46]。这些观察表明,服用tzd的淀粉样蛋白清除路径依赖也取决于功能ApoE的表达(46]。

2.4。Thiazolidinediones、线粒体功能和突触可塑性

一些报告表明,接触β影响线粒体功能的不同方面导致大脑(AD病理2,47,48]。代谢紊乱,线粒体的氧化损伤被认为是主要的贡献者障碍AD的发病机制(47,48]。然而,广告是一种障碍,其特征是突触失败,几项研究表明,线粒体动力学和功能的干扰可能导致突触丢失在广告47,49]。

N2A细胞的研究表明,用罗格列酮治疗增加了通过激活线粒体质量和功能的PPAR共激活剂1α(PGC1α)介导的PKA /分子/ AMPK途径(50]。此外,罗格列酮促进神经突产物和增加神经元函数(50]。有趣的是,海马神经元处理β低聚物,用罗格列酮治疗导致损失预防外肉伪足和增强突触功能(50]。外肉伪足损失与树突棘的减少和突触在广告51]。他们还显示,罗格列酮预防长期势差(LTP)诱导的抑制β低聚物,增加树突棘的密度和线粒体的数量(51]。

在另一项研究中,慢性吡格列酮治疗减少氧化损伤和恢复线粒体呼吸活动和促进线粒体生物起源在Wistar鼠注射β(32]。此外,在老鼠大脑提取物与吡格列酮治疗预防caspase-3激活和脑源性神经营养因子水平的增加,神经细胞生存的一个重要因素,分化和突触活动(32]。否则,三重转基因小鼠模型的广告(3 xtg-ad)发现吡格列酮导致显著增加突触的振幅超极化,表现型通常出现在年轻的动物,也显示一个健壮的增强作用的兴奋性突触后电位(EPSPs)来控制动物相比24]。这些观察结果表明,服用tzd防止突触可塑性的障碍通过线粒体和树突棘密度的增加。值得提到,并不是所有的影响观察到线粒体可能是介导的PPAR的直接激活γ;事实上Colca和同事探讨TZD的可能性可能通过特定的神经元线粒体的代谢环境目标和规范(48]。

大量研究表明Cdk5至关重要的调节突触可塑性和诱发τhyperphosphorylation AT8抗原决定基(广告中大脑)刺激后β原纤维(38]。更重要的是,目前的研究表明,PPARγ激活与吡格列酮抑制Cdk5活动减少p35区域的水平,这是一个Cdk5激活神经元,proteasome-dependent的方式(28]。此外,堵塞的Cdk5吡格列酮预防长期势差(LTP)缺陷在APP / PS1老鼠CA3-CA1突触,突触可塑性的一种重要形式是(28]。这些现象很重要,因为最近服用tzd的使用显示改善线粒体功能和突触可塑性和减少记忆丧失。然而,有趣的是,随着Cdk5的参与,一个新的之间可能的链接打开他们的激酶活性和τ大脑病理学出现在广告的规定。

2.5。Thiazolidinediones和τ病理学

广告最重要的病理特征之一是存在的非功能性测试(1,2]。这些丝状包裹体出现在海马神经元由tau蛋白的聚集过度磷酸化状态(2]。τ属于microtubule-associated家族蛋白质和神经元微管在装配过程中发挥作用和稳定的网络在丝氨酸/苏氨酸磷酸化依赖途径(2]。事实上,hyperphosphorylationτ降低其亲和力对微管(5减少),这可能会干扰轴突运输导致突触的功能障碍,神经损失,和认知障碍(52]。

τ的磷酸化状态的结果之间的平衡kinase-mediated磷酸化和去磷酸化蛋白磷酸酶(2]。一些激酶,参与这一过程如下:细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk2和Cdk5), GSK-3β,增殖蛋白激酶(MAPK),细胞外signal-regulated蛋白激酶1/2 (ERK1/2) c-Jun n端激酶(物),一种蛋白激酶,蛋白激酶a (PKA), calcium-calmodulin蛋白激酶2 (CaMKII)。另一方面,一些磷酸酶、PP1 PP2A, PP2B PP2C,导致τ的脱磷酸作用[5]。

关于服用tzd在τ病理学的影响,有研究对中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的长同种型稳定转染人类τ(4 rtau),他们接受troglitazone和吡格列酮,均治疗显示减少Ser202的磷酸化,Ser396, Ser404 [53]。此外,研究使用神经细胞株SH-SY5Y转染的最长的同种型τ显示减少τ磷酸化Ser396和罗格列酮治疗后Ser202但物途径活性的降低54]。在广告的另一项研究转基因小鼠J20用罗格列酮治疗明显降低p-tau聚集的数量,减少了τ磷酸化在同一抗原表位(23]。

重要的研究探索PPAR的角色γ激活τ病理学在糖尿病大鼠模型2 (OLETF) [54]。罗格列酮治疗,口服Ser396τ磷酸化水平降低,Ser199, Ser202海马CA3区域和磷酸化形式的物也降低(54]。有趣的是,减少τ磷酸化也出现在食源性与吡格列酮治疗2型糖尿病,但只有在ApoE3老鼠,因为ApoE4动物有显著提高的磷酸化τ(55]。

进一步研究3 xtg-ad小鼠模型表明,吡格列酮显著降低τphosphorylated-positive海马神经元和改进与TZD的认知障碍治疗24]。同时,在最近的一项研究吡格列酮治疗或罗格列酮,在同一小鼠模型,减少τSer202磷酸化,Ser396, Ser404, Ser422, Thr231在大脑皮层和海马CA1区25]。最后,研究SH-SY5Y细胞和大鼠初级皮层神经元接受troglitazone,罗格列酮和吡格列酮显示减少tau-Thr231磷酸化在剂量和时间的方式56]。他们还显示,服用tzd抑制Cdk5激酶活性蛋白质含量减少p35区域proteasome-dependent方式和GSK-3是独立的β、PKA、蛋白磷酸酶2信号通路(56]。Cdk5互补研究显示相同的影响途径与吡格列酮治疗后APP / PS1小鼠明显改善空间记忆任务(28]。这些结果表明,PPARγ激活调节τ病理学,这可能是一个新的治疗目标使用服用tzd与神经退化在广告28]。

3所示。结论

这一事实,目前仍没有任何有效的治疗广告表明它是至关重要的开发新药物处理异常的细胞和分子信号通路影响这种疾病。事实上,缺乏治疗的有效性和不一致的结果表明,这一领域仍然是未知的57,58]。因此,更好地了解致病事件的广告可以帮助产生更有效的治疗,可能在疾病发展的早期干预。一些调查显示的重要性,服用tzd治疗广告的使用,和一些组织已经发现积极的结果在临床试验中使用这些药物(13,17]。我们总结了几个服用tzd的机制可能参与,直接激活PPARγ信号或调节细胞代谢途径(图1)。事实上,罗格列酮和吡格列酮,troglitazone可能减少神经炎症损伤和行动β间隙和增加能量代谢,提高突触活动和减少τ病理学。这些各种各样的目标的行动可以帮助理解为什么这些药物对认知增强了积极的影响,不仅在动物模型的广告,而且在病人有轻度到中度的广告。在这里,我们建议的可能性,一种药物可能在不同的目标积极行为强烈建议使用服用tzd与阿尔茨海默氏症。

利益冲突

作者声明没有利益冲突有关这项工作。

确认

这项工作由Fondecyt没有。1140968,Anillo没有。11020(业务)罗德里戈·a·Quintanilla说道。

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