爱卡防止高棕榈酸酯/ Insulin-Induced Intramyocellular脂质积累和胰岛素抵抗在HL-1心肌细胞诱导PPAR-Target基因表达

文摘

这里我们研究的影响5-aminoimidazole-4-carboxamide核糖甙(爱卡),一个著名的AMPK激活,心脏代谢适应。证实了AMPK活化的爱卡phospho-Thr增加^172年ampk和phospho-Ser^79年acc HL-1心肌细胞中蛋白质含量。然后,细胞暴露在爱卡刺激24 h的存在与否AMPK抑制剂化合物C和mRNA水平的三个PPARs被实时rt - pcr分析。治疗三PPARs爱卡诱导基因表达的,但只有Ppara和Pparg依赖AMPK监管。接下来,我们暴露HL-1细胞高棕榈酸酯/高胰岛素(惠普/嗨)条件在存在或缺乏爱卡,我们评估选择PPAR-targets基因的表达。惠普/嗨诱导胰岛素抵抗和血脂存储伴随着增加Cd36,Acot1,Ucp3信使rna水平。爱卡治疗诱导的表达Acadvl和Glut4,相关预防HP / HI-induced intramyocellular脂质积聚,和衰减的惠普/ HI-induced葡萄糖吸收的障碍。这些数据支持了假设爱卡有助于心脏代谢适应通过转录调节机制。

1。介绍

心脏是一个高度活跃的新陈代谢器官需要与能源持续供应,保持适当的心脏功能。据估计,心消耗相当于3.5到5公斤的ATP每天为了泵有足够的血液通过人体1]。由于心肌ATP数量只足够维持几秒钟的心脏功能(1),它需要产生能量不断从外部供给的燃料。在一个健康的心脏,这些能源需求主要是由脂肪酸(70%)(2)和(在较小程度上的葡萄糖(20%),其余由乳酸和酮体(3,4]。

活化蛋白激酶(AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶敏感细胞能量的挑战。一旦激活AMPK AMP (5,6),激活异化的过程,如糖酵解和脂肪酸氧化产生ATP和抑制ATP-consuming过程,如蛋白质合成(7,8]。的一个主要机制AMPK有助于恢复代谢状态是通过抑制乙酰辅酶a羧化酶(ACC)和随后的减少malonyl-CoA,肉碱的变构抑制剂palmitoyltransferase 1 (CPT-1)。CPT-1是病原运输车控制线粒体脂肪酸的交付。因此,AMPK敏锐地调节脂肪酸氧化的速率通过抑制ACC (9]。此外,AMPK也能够调节长期代谢反应调节转录因子的活性,如过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) [10- - - - - -14]。从而AMPK控制大量基因的转录调节葡萄糖和脂肪酸代谢在细胞水平。PPAR家庭由三个成员组成,PPARα,PPARβ/δ,PPARγ(NR1C1 NR1C2 NR1C3,分别地。,according to the unified nomenclature system for nuclear receptors), which show different physiological roles and a tissue-specific expression pattern. PPARα和PPARβ/δ代谢活跃的组织中高度表达,如心,给脂肪酸吸收功能,激活,然后呢β氧化(15]。进一步提出,缺少其中一个可以被其他补偿(15,16),尽管这种补偿效应讨论(17]。PPARγ白色脂肪组织中高度表达,免疫细胞,参与脂肪细胞的分化和葡萄糖代谢的调节。尽管PPARγ仅仅是表达了心中,几项研究已经归因于它相关的心脏代谢的调节作用[18,19]。PPARs由长链脂肪酸和生理激活类二十烷酸产品,充当ligand-dependent转录因子。一旦激活,PPARs形式与9-cis-retinoic酸受体形成(RXR;NR2B)。然后,PPAR把进入核形成和绑定到特定的网站在他们的目标基因的启动子区域,由一个不完美的直接重复hexameric AGGTCA间隔的一个核苷酸序列(DR-1),称为过氧物酶体扩散者响应元件(PPRE)。

之前它已经表明,AMPK参加规定的能量在几个组织内稳态。在心脏水平,短期的AMPK激活保护心肌细胞对胰岛素抵抗通过恢复葡萄糖吸收通过非基因转录的调控机制(20.,21]。然而,AMPK影响PPARs介导的心肌细胞不完全的特征。在这项工作中,我们表明,5-aminoimidazole-4-carboxamide核糖甙(爱卡),一个著名的AMPK激活(22),控制PPAR-target HL-1心肌细胞的基因的表达,计数器intramyocellular脂质积累引起的高棕榈酸酯/高胰岛素(惠普/嗨),并防止在这些细胞胰岛素抵抗的形成。

2。方法

2.1。试剂

2-Deoxy-D - [³H]脱氧葡萄糖来自于通用电气医疗集团。棕榈酸酯、胰岛素和牛血清白蛋白(BSA)购买的σ。

2.2。细胞培养

HL-1心房心肌细胞是由w .请提供Claycomb(新奥尔良,路易斯安那州立大学洛杉矶,美国)和培养Claycomb介质(补充10% FCS, 0.1 L更易与去甲肾上腺素和去甲肾上腺素,2更易/ L谷酰胺,10 U / mL青霉素,和100年μ37°C和g / mL链霉素)有限公司5%₂。细胞被播种在多井盘子和serum-deprived DMEM(补充了2毫米谷酰胺,100μ不必要的氨基酸(NEAA), 100 U /毫升青霉素,和100年μg / mL链霉素)24 h,然后被刺激与爱卡(0.5毫米)1或24 h复合C(5的存在与否μ米)。在另一组实验中,细胞刺激或不与爱卡(0.5毫米,24 h)与高棕榈酸酯(500年挑战μ米,棕榈酸酯:BSA 3: 1) /高胰岛素(100海里)(惠普/嗨)过去16 h。

2.3。准备Palmitate-BSA复杂

棕榈酸酯溶解在乙醇在玻璃容器中,然后与一个包含KOH水溶液混合1 N。然后,乙醇蒸发在45°C,氮和棕榈酸酯溶液缓慢加入一滴一滴地摇晃prewarmed 2% BSA-containing达到最终浓度所需的解决方案。

2.4。免疫印迹

整个细胞提取得到使用缓冲区里帕(50毫米Tris-HCl, 150毫米氯化钠,Igepal 1%, 0.5%钠脱氧胆酸盐,和0.1% SDS含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂)。由BCA蛋白质测定蛋白质浓度测定和等量解决通过sds - page和转移到止动剂聚乙二烯二氟化物薄膜(PVDF)。西方的污点分析使用phospho-Thr抗体^172年AMPK,总AMPK, phospho-Ser^473年一种蛋白激酶,总AKT(细胞信号),phospho-Ser^79年ACC,总ACC(北部)。使用适当的执行检测辣根peroxidase-labelled免疫球蛋白和化学发光过氧化物酶底物(σ)。检测蛋白质的大小估计使用蛋白质分子质量标准(美国马热科学、沃尔瑟姆)。免疫印迹图像分析与分子成像仪(ChemiDoc XRS BioRad)和量化数量(BioRad)之一。

2.5。RNA制备及实时定量rt - pcr分析

的mRNA水平评估的即时逆转录-聚合酶链反应(实时rt - pcr)。总RNA分离使用三试剂(美国圣路易斯σ)根据制造商的建议。RNA的完整性是由在琼脂糖凝胶电泳。总RNA (1μg)是使用iScript reverse-transcribed互补脱氧核糖核酸合成装备(BioRad)。的mRNA水平进行评估,实时PCR ABI棱镜7900序列检测器(应用生物系统公司)。引物SYBR绿色实时PCR分析过氧物酶体proliferator-activated受体α(Ppara)(5′-ATGATGGGAGAAGATAAAATCAAGTTC-3′, 5′-CGGCTTCTACGGATCGTTTC-3′),Ppard(5′-TGTGCAGCGGTGTGGGTAT-3′, 5′-GTCATAGCTCTGCCACCATCTG-3′),Pparg(5′-GAAGTTCAATGCACTGGAATTAGATG-3′, 5′-CCTCGATGGGCTTCACGTT-3′),Cd36(5′-GCCAAGCTATTGCGACATGA-3′, 5′-AAAAGAATCTCAATGTCCGAGACTTT-3′),酰coa thioesterase 1 (Acot1)(5′-GCAGCCACCCCGAGGTAAA-3′, 5′-GCCACGGAGCCATTGATG-3′),肉碱palmitoyltransferase我(Cpt1b)(5′-GCCCCCTCATGGTGAACAG-3′, 5′-TGGCGTGAACGGCATTG-3′),酰coa氧化酶(Acox1)(5′-TGTGACCCTTGGCTCTGTTCT-3′, 5′-TGTAGTAAGATTCGTGGACCTCTG-3′),酰coa脱氢酶,非常长链(Acadvl)(5′-AGACGGAGGACAGGAATCGG-3′, 5′-ACCACGGTGGCAAATTGATC-3′),解偶联蛋白质3 (Ucp3)(5′-GGATTTGTGCCCTCCTTTCTG-3′, 5′-CATTAAGGCCCTCTTCAGTTGCT-3′),Gut4(5′-GCTTTGTGGCCTTCTTTGAG-3′, 5′-CAGGAGGACGGCAAATAGAA-3′),和丙酮酸脱氢酶激酶(Pdk4)(5′-GCATTTCTACTCGGATGCTCATG-3′, 5′-CCCAAGCCACATTGG-3′)。还有(5′-TTCCTCCTTTCACAGAATTATTCCA-3′, 5′-CCGCCAGTGCCATTATGG-3′)作为内生控制。

2.6。Oil-Red-O染色

HL-1细胞中脂质含量测定的挑战与惠普/嗨爱卡的存在与否。细胞在冰冷的4%多聚甲醛固定15分钟,沾着新鲜Oil-Red-O 30分钟(σ)解决方案。核与苏木精复染色和细胞与Faramount安装安装介质(Dako)广泛的洗涤。照片是在40 x放大一尼康数码相机DMX1200和第1幕从尼康v2.63软件公司。脂质含量的量化是图像J软件从五个随机领域的三个不同的实验。

2.7。测量2-Deoxy-D - [³H]葡萄糖摄取

2-Deoxy-D - [³前面提到[H]葡萄糖吸收测量23在HL-1细胞刺激与惠普/嗨爱卡的存在与否。简单地说,细胞被洗uptake-buffer(2.6毫米117毫米氯化钠,氯化钾,1.2毫米KH₂阿宝₄,1.2毫米MgSO₄10毫米NaHCO₃CaCl,消息灵通的10毫米,和1毫米₂)含4.6毫克/毫升BSA和挑战200纳米胰岛素30分钟。随后,deoxy-D-glucose添加到最终的浓度4μM示踪的2-deoxy-D - [³H]葡萄糖(~ 2.17μCi)。10分钟后,停止了吸收与冰冷的停止液(uptake-buffer含有1毫克/毫升BSA, 0.2毫米根皮素,和0.1% DMSO)。然后,细胞是细胞溶解1 M氢氧化钠和葡萄糖的闪烁计数测量³H在β计数器。

2.8。统计分析

结果表示为平均数±标准差。通过学生的建立了显著差异以及使用GraphPad Instat计划(GraphPad软件V2.03)。差异被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。爱卡诱发PPAR表达HL-1心脏细胞

AICAR-induced AMPK活化在HL-1心肌细胞已经被其他人之前报道(24]。确认这个在我们的手中,HL-1细胞爱卡1 h和AMPK磷酸化处理进行了分析。爱卡治疗诱导AMPK磷酸化刺172(~ 2倍,)(图1(一)79年Ser)以及磷酸化的知名目标ACC(~ 1.6倍,)(图1 (b)),确认爱卡刺激激活AMPK HL-1心肌细胞。因为AMPK能够驱动长期代谢适应通过PPAR监管10- - - - - -14),我们探索的影响爱卡刺激24 h PPAR表达式。爱卡强烈诱导治疗Ppara(~ 4.9倍,)(图2(一个)),Ppard(~ 4.1倍,)(图2 (b)),Pparg(~ 17.5倍,)(图2 (c))mRNA水平。然而,尽管AICAR-inducedPpara和Pparg表达式是减毒的AMPK抑制剂化合物C(数字2(一个)和2 (c)),这种药物无法防止AICAR-inducedPpardupregulation(图2 (b))。

3.2。爱卡调节PPAR-Target基因的表达在惠普/ HI-Stimulated细胞

接下来,HL-1心肌细胞是挑战与惠普/嗨呈现细胞胰岛素抵抗,在爱卡的存在与否,和选择的表达PPAR-target葡萄糖和脂肪酸代谢基因被实时PCR分析。惠普/嗨刺激诱导脂肪酸转运体的表达Cd36(~ 1.4倍;与CT)(图3(一个)),Acot1(~ 1.9倍;与CT)(图3 (b)),Ucp3(~ 3.2倍;与CT)(图3 (f))。不过,惠普/嗨刺激并没有改变其他基因的表达在脂肪酸和葡萄糖代谢,如Cpt1b(图3 (c)),Acox1(图3 (d)),Acadvl(图3 (e)),Glut4(图3 (g)),Pdk4(图3 (h))。爱卡诱导治疗脂肪酸代谢的关键基因的表达,如Cd36(~ 1.4倍;与CT)(图3(一个)),Cpt1b(~ 1.5倍;与CT)(图3 (c)),Acox1(~ 1.3倍;与CT)(图3 (d)),Acadvl(~ 1.8倍;与CT;~ 1.8倍;与惠普/嗨)(图3 (e)),和葡萄糖运输,如Glut4(~ 4.5倍;与惠普/嗨)(图3 (g))。

3.3。爱卡防止惠普/ HI-Induced Intramyocellular脂质积累

为了探索AICAR-induced是否Acadvl表达有关intramyocellular脂质含量的变化,我们在HL-1 Oil-Red-O染色进行细胞的挑战与惠普/嗨。惠普/嗨增加了脂质积累(~ 4.6倍;与CT)相比nonstimulated细胞。然而,爱卡治疗预防HP /嗨intramyocellular脂质积累的影响(数据4(一)和4 (b))。

3.4。爱卡提高惠普/ HI-Stimulated细胞葡萄糖摄取

因为在HL-1心肌细胞GLUT4是主要的葡萄糖转运体,我们怀疑AICAR-inducedGlut424小时mRNA水平可能与细胞的转录代谢适应,旨在准备增加葡萄糖摄取。因此,我们评估的影响爱卡治疗胰岛素刺激葡萄糖摄取和一种蛋白激酶磷酸化HL-1心肌细胞的挑战与惠普/嗨。如图5(一个)、急性胰岛素刺激诱导葡萄糖吸收(~ 1.4倍;与CT-Ins)和一种蛋白激酶磷酸化。然而,惠普/ HI-stimulated细胞对胰岛素不敏感(−41.3%;与CT + Ins)。爱卡治疗预防HP /嗨效应降低葡萄糖的吸收(~ 1.3倍;与惠普/嗨+ Ins)和一种蛋白激酶磷酸化(图5(一个))。因为爱卡能够刺激葡萄糖摄取方式是非胰岛素依赖型(25,26),我们探索了这种药物的效果没有胰岛素。爱卡本身诱导葡萄糖吸收(~ 1.5倍;与CT)和预防HP / HI-induced葡萄糖(图差别吸收对这些5 (b)),没有一种蛋白激酶磷酸化状态的变化。最后,进一步阐明这种药物对胰岛素反应的作用,胰岛素和爱卡相加作用的评估。爱卡和胰岛素的结合表现出协同效应对葡萄糖吸收(~ 1.8倍;与CT +英寸;~ 1.7倍;与 ),但不是一种蛋白激酶磷酸化(图5 (c))。

4所示。讨论

心脏是能够适应代谢以产生所需的能量保持适当的函数(审查[27])。虽然在成人心脏健康的能源需求主要是由脂肪酸和葡萄糖,心能够转变其衬底偏好当面对某些生理或病理条件下,如禁食、胰岛素抵抗、糖尿病。在分子水平上,这些过程准确规范的AMPK“代谢总开关”。在这里,我们表明,爱卡,著名的AMPK激活,诱导PPAR的核受体家族的表达和保护心脏HL-1细胞从惠普/ HI-induced intramyocellular脂质积累和胰岛素抵抗。

AICAR-induced PPARs蛋白表达和转录活动的变化已经被其他人之前报道在一些细胞类型,包括心肌细胞(10- - - - - -12,14]。此外,AMPK和PPARs之间的相声也显示(10- - - - - -14]。虽然PPARs AMPK-induced调控分子机制并不完全清楚,一些证据表明PPARs信使rna和蛋白质含量的变化10- - - - - -12),表明转录机制的参与。AMPK同时也规定了过氧物酶体proliferator-activated受体-γ共激活剂(PGC-1) [28),这增强了PPARs转录活动。此外,AMPK能够通过磷酸化调节PPAR活动(11]。在心脏组织中,脂联素诱发AMPK-mediated PPARα磷酸化(29日)和防止血管紧张素II-induced心脏纤维化通过一种机制涉及AMPK-dependent PPARα激活(30.]。此外,AICAR-induced AMPK活化阻止了PPARα减少两个在体外和在活的有机体内心脏肥大模型(10,11]。此外,它已经被二甲双胍最近表明,AMPK活化氧化应激的保护H9c2 cardiomyoblasts,避免PPAR之间的物理相互作用α还有和D (31日]。然而,尽管AMPK也调节了PPARβ/δ和PPARγ表现在其他细胞类型,这些法规在心肌细胞不完全公布12,32]。在这里,我们表明,爱卡刺激诱导的表达三个PPARs HL-1心肌细胞。爱卡调节Ppara和Ppparg信使rna水平,削弱了AMPK抑制剂化合物复合C C。虽然不知道有几个AMPK-unrelated行动(33C),油炸锅等人证明了复合钝化AICAR-induced AMPK活化(34),支持的归纳Ppara和Ppparg爱卡依赖AMPK。然而,复合C无法防止AICAR-inducedPpard表达,表示AMPK-independent的参与机制。

自PPARs是葡萄糖和脂肪酸代谢的主要监管机构在转录水平,我们探索的影响AICAR-induced PPAR表情选择PPAR-target基因在惠普/ HI-stimulated细胞。脂肪酸,如棕榈酸酯、天然配体PPARs,进而能够引起一些目标基因的表达在短期暴露于脂肪酸(13]。然而,这种监管不是中观察到的情况与棕榈酸酯的持续刺激,可能由于PPAR减少α和PPARδ水平(13]。异常PPAR监管密切相关心脏lipotoxicity intramyocellular脂肪的累积,造成代谢紊乱相关的胰岛素抵抗和糖尿病的心13,25,26,35- - - - - -37]。例如,PPARα水平被发现减少心肌细胞长期暴露于脂肪酸过量(35),从senescence-accelerated小鼠心增强神经酰胺水平(36]。不像其他PPARs, PPARγ心里几乎没有检测到,但调节心从老鼠模型的DM (25,26,37),从而导致了存储intramyocellular脂质含量(37]。我们发现惠普/嗨刺激诱导的表达Cd36,Acot1,或Ucp3,表明转录重组旨在增加脂肪酸吸收和线粒体解偶联。解偶联的线粒体呼吸链氧化磷酸化可能是一种自适应机制促进燃烧的有毒的脂质商店。实际上,在骨骼肌UCP3活动增加与脂肪酸氧化率增加有关(38]。然而,因为心脏需要不断产生能量,感应Ucp3表达式之前已经报道过在糖尿病的心像一个标志的收缩功能障碍(39]。因此,尽管早期的反应点/嗨PPARs可能参与调节转录程序旨在增加脂肪酸利用在心肌细胞胰岛素抵抗,持续接触脂肪酸似乎PPAR的减少有关α和δ全身的脂肪酸氧化和PPAR增加γ全身的脂肪酸吸收和积累。在我们的细胞模型,爱卡刺激诱导的表达Cd36,Cpt1b,Acox1,Acadvlnonstimulated细胞相比,在不影响其他PPAR-targets的表达。此外,爱卡治疗增强Acadvl和Glut4惠普/ HI-challenged mRNA水平细胞。因此,我们的数据表明,爱卡只能激活一个子集PPAR-target基因而额外的信号所需的其他目标。

AICAR-induced变化Acadvl表达式相关的影响这种化合物防止心脏脂质积累的提高惠普/嗨。的缺陷Acadvl产品(很长链酰coa脱氢酶,VLCAD)降低心肌脂肪酸β氧化和与心肌病(40]。因为Acadvl线粒体的催化第一步β长链和长链脂肪酸的氧化,我们的数据表明,爱卡可能提高脂质线粒体β由一个以前从未发现过的氧化机制,不同于建立急性AMPK-dependent脂肪酸代谢的调控ACC磷酸化(9]。贴切地,长链和长链脂肪酸的主要组件是存储甘油三酯和衍生品(二酰基甘油,天然保湿因子)是主要的脂质信号分子的前体,如前列腺素和白细胞三烯(41]。此外,intramyocellular脂质积累激活Ser / Thr-kinase瀑布,通过障碍提高胰岛素抵抗胰岛素刺激的葡萄糖摄取[42和氧化20.]。因此,就减少了intramyocellular脂质含量爱卡可能有助于恢复胰岛素信号通路。此外,AMPK活化后,爱卡短期刺激促进细胞膜GLUT4易位通过一个是非胰岛素依赖型的机制(21,43]。有趣的是,这种急性AMPK在基因转录监管不包括修改。在这里,我们表明,长时间的曝光HL-1爱卡进一步诱导Glut4信使rna水平,表明转录代谢适应旨在准备细胞葡萄糖摄取增加。因此,除了我们的数据显示,AICAR-induced之前报道机制Glut4upregulation相关,这种药物的效果恢复后的葡萄糖摄取减少惠普/嗨的挑战,在存在和缺乏胰岛素。此外,协同效应对葡萄糖吸收被发现在细胞刺激胰岛素和爱卡,并没有观察到的一种蛋白激酶磷酸化水平,暗示的影响葡萄糖的吸收在惠普/ HI-stimulated差别爱卡防止对这些细胞不依赖于胰岛素的行动。

虽然需要进一步的研究来完全澄清AMPK-PPAR轴的作用代谢心脏适应,在这里,我们表明,AMPK活化剂爱卡能够保护心脏HL-1细胞从惠普/ HI-induced intramyocellular脂质积累和胰岛素抵抗在几个水平。首先,爱卡短期暴露后,AMPK充当激酶磷酸化调节的关键酶参与了急性细胞反应来应对能源缺乏。此外,AMPK也能够调节代谢适应,以应对持续的爱卡刺激通过转录控制基因的代谢反应,如PPAR-target基因Acadvl和Glut4(图6)。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

本研究从荷兰科学研究组织支持的资金(NWO) (VIDI批准号864.10.007)。

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