PPAR治疗α氯贝酸受体激动剂可以抑制转录激活细胞,如降低甘油三酸酯和胆固醇在肝脏的肉鸡

文摘

PPARα氯贝酸受体激动剂可以降低胆固醇和脂肪酸浓度在啮齿动物肝脏SREBP-dependent基因表达的抑制作用。在目前的研究中,我们调查了监管机制的甘油三酸酯和PPAR的降胆固醇效果α受体激动剂在肉鸡安妥明。我们观察到,PPARα受体激动剂安妥明LXR mRNA和蛋白水平的降低α信使rna前体和核蛋白质水平的SREBP1 SREBP2以及SREBP1 mRNA水平(FASN和GPAM)和SREBP2 (HMGCR和LDLR)目标基因在肝脏的肉鸡与对照组相比,治疗而的mRNA水平INSIG2仅抑制细胞,如激活,增加肝脏的肉鸡相比对照组治疗。综上所述,PPAR的影响α氯贝酸受体激动剂在肝脏脂质代谢的肉仔鸡涉及抑制转录激活,如和SREBP-dependent脂肪生成的cholesterologenic基因表达,从而导致减少肝脏甘油三酯和胆固醇水平的肉鸡。

1。介绍

哺乳动物脂类代谢的调节主要是通过转录因子包括过氧物酶体proliferator-activatedα受体(PPARα),肝X受体α(LXRα),和固醇调节元件结合蛋白(如)1- - - - - -6]。PPARα配体依赖性转录因子是一个已知的调节许多基因的表达参与脂肪酸吸收和氧化、酮生成,糖质新生,胆固醇分解代谢和脂蛋白代谢7,8]。通过PPAR的基因的转录调控α是由形成的异质二聚体视黄素X受体(RXR)和随后的PPAR的绑定吗α/ RXR异质二聚体的过氧物酶体扩散者响应元件(PPRE)呈现在目标基因的启动子。配体的PPARα脂肪酸和脂肪酸衍生品(类花生酸)以及异构群合成化合物包括fibrate类降血脂药物(苯扎贝特,安妥明,非诺贝特和二甲苯氧庚酸)(7,8]。一类的降脂机制涉及PPAR的激活α在肝脏导致upregulation基因参与细胞脂肪酸吸收,carnitine-dependent线粒体脂肪酸吸收、线粒体和过氧化物酶病β氧化,从而增加脂肪酸分解代谢和降低肝脏和血液中三酰甘油浓度(7,8]。此外,它已被证明,PPAR的激活α一类和氧化脂肪酸减少基因的表达参与了肝脏的脂质合成和脂质吸收(9- - - - - -12]表明一类的降脂效果还包括减少脂质合成。

了LXRα有牵连在哺乳动物细胞内胆固醇和脂肪生成的监管(13- - - - - -15]。LXRα函数通过形成专性与类维生素a X受体(RXR)形成,随后结合LXR响应元件(LXRE)在目标基因的启动子,从而调节基因表达(14]。据报道,脂肪酸代谢的老鼠是PPAR之间由相声α和LXRα通过抑制,PPARs抑制SREBP1c激活LXR信号(16- - - - - -18]。

的细胞,如转录因子调节脂质合成相关基因的转录和吸收5,6,19)的SREBP1c同种型优先激活基因所需的脂肪酸和三酰甘油合成脂肪酸合酶(FASN)和甘油磷酸盐酰基转移酶、线粒体(GPAM)[1,20.],SREBP2同种型刺激主要基因参与胆固醇的合成和吸收,如3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶a还原酶(HMGCR)和低密度脂蛋白受体(LDLR)[2,19]。如合成与活性前体蛋白质,形成一个复杂的细胞,如乳沟激活蛋白(SCAP),这是最初由insulin-induced绑定到内质网的膜基因(INSIGs)。激活细胞,如涉及释放SCAP-SREBP INSIGs及其复杂易位到高尔基体,如磷脂分子的n端在哪里裂解蛋白水解作用和转移到细胞核,它可以绑定到特定的甾醇响应元素(sr)的目标基因的启动子,从而激活他们的转录5,6]。

它已经表明,喂食PPARα活化剂与PPAR老鼠或治疗的大鼠肝细胞α催化剂会导致一个upregulation SREBP1 SREBP2激活和抑制的INSIG1和INSIG2仅(9- - - - - -11]表明减少脂质合成相关基因的表达和脂质吸收一类和氧化脂肪酸被PPAR介导α。脂肪酸合成的主要场所在动物脂肪组织和肝脏。然而,整个身体脂肪生成的相对贡献是高度可变的物种之一。猪和反刍动物脂肪组织中微小的贡献从肝脏的主要脂肪生成的器官,在啮齿动物和兔子对脂肪生成(肝脏和脂肪组织都是重要的20.,21]。然而在鸟类物种肝脏是主要的脂肪生成的网站(20.,22- - - - - -24因为其脂肪生成能力明显超过了脂肪组织(25),表明肝脂质合成一类的抑制作用有更大影响脂质浓度比其他物种鸟类。然而,据我们所知,它并没有被证明是否一类抑制活化的细胞,如肝的鸟类。因此,本研究的目的是调查PPAR的效果α氯贝酸受体激动剂激活的肝细胞,如鸟类通过确定LXR的信使rna和蛋白质的表达水平α和SREBP1 / SREBP2 SREBP1目标基因的mRNA水平FASN和GPAM和SREBP2目标基因HMGCR和LDLR以及的mRNA水平INSIG1和INSIG2仅。为达此目的,我们进行了饲养试验的肉鸡,美联储控制饮食或饮食补充与安妥明4周。

2。材料和方法

2.1。动物治疗

实验过程都是山西行政办公室批准实验室动物(2012011035 - 2)。共有48个刚乔木英亩的肉鸡被用于实验。到第二个星期结束时,所有与商业肉鸡喂养起动饮食(营养研发中心的畜牧兽医科学研究所,山西省农业科学院)包含每公斤13.3 MJ代谢能和粗蛋白19.1%的饮食。在第三周的开始,肉鸡被随机分配到两组各24动物。两组的动物被保存在组8只鸟在电线/组在房间里和控制温度22 - 24°C 18 h光和6 h暗周期。对照组的动物喂养一个商业种植者饮食(营养研发中心的畜牧兽医科学研究所,山西省农业科学院),而安妥明集团的动物吃同样的食物补充1 g安妥明(乙基2 - (4-chlorophenoxy) 2-methylpropanoate] (TCI-Tokyo化工、东京、日本)每公斤的饮食。之所以选择这一剂量根据最近的一项研究[26],安妥明剂量的1.5克/公斤饮食是用于治疗20-week-old蛋鸡PPAR的4周,造成一个激活α在动物肝脏没有毒性作用。考虑健康和成长的肉鸡我们选择安妥明剂量的1克/公斤的饮食。1公斤饮食1 g安妥明是溶解在25毫升葵花油和混合维他命矿物质预混料很好,随后剩下的配给。控制动物收到同等体积的车辆。实验种植者饮食的组成如表所示1。饲料和水供应随意在整个实验。每周体重和投料记录。饲料转化率比(货代)被测量计算饲料摄入身体的体重增加。

2.2。样品收集

治疗4周后,所有的鸟都分别称重,然后死亡。肝切除和体重。整除的肝组织RNA和蛋白质隔离以及脂质提取snap-frozen在液氮和存储−80°C。

2.3。测定肝脏的脂质浓度

测定肝脏中甘油三酯和总胆固醇浓度,提取肝脏脂质池肝组织的肝组织3动物导致每个池(约15 - 20毫克每只动物甘油三酯的测定,测定总胆固醇和10 - 15毫克),使用正己烷和异丙醇的混合物(3:2,v / v) (27],整除的脂质提取干和溶解在体积小卫x - 100 (28]。甘油三酸酯和胆固醇浓度测定采用酶试剂盒(组织甘油三酯测定装备,目录编号E1013和组织总胆固醇测定装备,目录编号E1015, Applygen技术有限公司有限公司,北京,中国)后,制造商的协议。

2.4。总RNA分离和定量实时PCR分析(qPCR)

2.4.1。RNA隔离

对于RNA隔离和实时qPCR分析我们使用相同的协议所描述的凯勒et al。29日与一些细微的修改。短暂,总RNA从20 - 30毫克的冷冻分离肝组织使用试剂盒试剂(上海英杰公司生物技术有限公司,中国)根据制造商的协议。RNA浓度和纯度估计通过测量光密度(OD)在260年和280海里,分别使用NanoDrop分光光度计nd - 1000(热费希尔生化产品(北京)有限公司,有限公司,中国)。RNA用于rt - pcr A260 / A280比率。RNA的完整性和质量进行评估1.2%琼脂糖凝胶电泳和所有样品完好无损的带对应于18岁和28 s核糖体RNA的子单元(补充图在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2015/347245)。

2.4.2。互补脱氧核糖核酸的合成

1.2合成第一链cDNA使用μ克总RNA, 1μL dT18 (100 pmol /μL)底漆(豆类,大连,中国),1.25μL混合核苷酸(10毫米)(热费希尔生化产品(北京)有限公司,有限公司,中国),5μL缓冲区(5 x反应缓冲区),0.3μL M-MuLV逆转录酶(200单位/μL)(热费希尔生化产品(北京)有限公司,有限公司,中国),和xμ25 L DEPC处理过的水μL最终反应体积和孵化42°C 60分钟,最终灭活60°C的10分钟步Bio-Rad C1000触摸热循环PCR (Bio-Rad实验室(北京)有限公司,中国)。

2.4.3。扩增的引物设计和测试效率

Gene-specific底漆对(表2)合成了豆类(中国大连)被设计使用克隆经理专业软件9.2。所有引物对设计的熔化温度约60°C。引物对,如果可能的话,被设计成位于不同的外显子。估计引物的扩增效率,cDNA池从每个样本和系列稀释了为每个引物制备标准曲线。中存在的反应进行了0.1毫升管(试剂盒、德国、猫。981103号)总量的20倍μL和Rotor-Gene Q 2丛人力资源管理系统(试剂盒、德国、猫。号码9001630)。每个聚合酶链反应混合物包含2μL cDNA、0.4μL每10μ正向和反向引物,10μL Maxima SYBR绿色qPCR主混合(热费希尔生化产品(北京)有限公司,有限公司,中国),和7.2μL DNase /核糖核酸酶游离水。存在协议如下:3分钟在95°C,紧随其后的是30 - 45周期,一个两步PCR组成的5秒95°C的变性和20秒60°C退火和延伸。随后,融化曲线分析从50°C到95°C检查是否存在一个PCR产品或污染在PCR反应。此外,放大特定PCR产品经执行2%的琼脂糖凝胶电泳沾GelRed核酸凝胶染色(Biotium,(北京)有限公司,中国)。PCR运行后Ct(阈值周期)的值被Rotorgene收集软件5.0(试剂盒、德国)与自动分析和导出Excel文件。相关系数(使用标准曲线计算)和污水。污水被用来确定每个引物(补充表的效率)。

2.4.4。选择候选基因的引用

参考一些文献发表在老鼠的基因选择,猪或牛(29日- - - - - -31日]。参考基因稳定和规范化的因素是由执行GeNorm分析描述凯勒et al。29日)和Vandesompele et al。32]。候选基因拥有值低于1.5被认为是稳定表达的基因。最优数量的参考基因是由成对变异()分析值低于0.15 (33]。收集参考基因的PCR后运行的Ct值,然后导出Excel文件。Ct值是用方程转化为相对量化数据,ΔCt = (minCt−Ct),其中minCt是最低Ct值范围的样本,样本Ct和Ct。样品与最低表达式用作校准器一组值为1。随后,结果用作微软excel软件输入数据geNorm geNorm和标准化因素计算的软件。的价值和价值以及排名参考基因稳定表达被geNorm报告为图中输出(补充数据和)。基于值和值,包括六个测试潜在的参考基因MDH1,RPL13,GAPDH,YWHAZ,ATP5B,TOP1五个参考基因MDH1,RPL13,GAPDH,YWHAZ,ATP5B与和提出截断值附近,0.15,被用来计算每个样本的基因表达归一化因子。

2.4.5。数据分析

PCR后运行的相对量化目标基因进行使用上面描述的方法,然后使用geNorm标准化规范化的因素。前每个基因中存在数据统计分析规范化控制除以每个数据点的意思是对照组。这导致平均1的控制和一个表达式比治疗组与对照组。

2.5。免疫印迹分析

核提取物是从100毫克合并肝组织,准备与肝组织从3动物导致每个池(约30 - 40毫克每只动物),使用核提取工具包(活动主题,(上海)有限公司,中国)根据制造商的协议。蛋白质含量是由bicinchoninic酸蛋白质化验设备(豆类,大连,中国)和BSA作为标准。蛋白质分离通过sds - page和electrotransferred硝化纤维素膜(Bio-Rad实验室(北京)有限公司,中国)。一夜之间,这些墨迹被孵化在4°C主要兔多克隆抗体SREBP1(1: 500年,圣克鲁斯,美国),SREBP2(1: 500年,圣克鲁斯,美国),和LXRα亲和力Bioreagents(1: 500年,美国),以及小鼠单克隆β肌动蛋白(1:10.000,Abcam,剑桥,英国)作为标准化的内部控制。膜的清洗,然后孵化与辣根peroxidase-conjugated二级anti-rabbit-IgG或anti-mouse IgG抗体(1:10.000圣克鲁斯,美国)在室温下。之后,墨迹开发使用ECL + (Bio-Rad实验室(北京)有限公司,中国)。带强度进行评估densitometrically使用ChemiDoc议员图像实验室系统和图像实验室软件5.1根据制造商的原则(http://www.bio-rad.com/webroot/web/pdf/lsr/literature/10022469.pdf)(Bio-Rad实验室(北京)有限公司,中国)。

2.6。统计分析

数据表示为±SEM手段(均值的标准误差)。执行统计分析使用统计软件SAS 9.1.3 (SAS研究所,Inc ., 2001)。实验数据分析了正常的分布(Anderson-Darling测试)。因为所有的数据显示一个正态分布,单向方差分析应用于评估治疗的效果。治疗手段(安妥明组)与对照组相比,学生的以及。显著差异被宣布的。

3所示。结果

3.1。身体体重、采食量和饲料转化率

喂养的饮食与安妥明没有减少肉鸡的性能特征。实验动物的初始体重(IBWE)和最终的身体重量系统(FBW),平均每日采食量(ADF),和饲料转化率(货代)对照组没有差异和安妥明集团(IBWE:与g;FBW:与g;ADF:与g;货代:与;/组)。

3.2。肝脏中甘油三酯和胆固醇的浓度

甘油三酸酯和胆固醇的浓度显著降低肉鸡肝脏的处理安妥明比对照组(表3)。

3.3。相对的PPAR信使rna浓度α和PPARα目标基因在肝脏CPT1A

评估肝PPAR的激活α通过安妥明,我们决定古典PPAR的mRNA水平α目标基因CPT1A在肝脏。如图1的mRNA水平CPT1A在肝脏是大约35%安妥明组比对照组()指示激活肝PPARα安妥明。的mRNA水平PPARα在肝脏的肉鸡对照组没有差异和氯贝酸组。

3.4。相对mRNA的浓度SREBFs和他们的目标基因在肝脏

调查是否激活肝PPARα伴随着减少脂质合成相关基因的表达和肝脏中吸收,我们确定mRNA水平SREBFs和,如目标基因。如图2,mRNA水平的SREBF1和SREBP1目标基因(FASN,GPAM),SREBF2和SREBP2目标基因(HMGCR,LDLR)在肝脏的肉鸡约20%到50%安妥明组低于对照组()。

3.5。相对蛋白质含量的前体和核细胞,如肝

为了解释,如目标基因的表达在肝脏clofibrate-treated肉仔鸡,我们决定蛋白质前体水平和转录活跃的核细胞,如肝。符合的mRNA水平下降,如目标基因在肝脏,我们发现蛋白质前体水平和核SREBP1(图3(一个))和SREBP2(图3 (b))在肝脏的肉仔鸡减少(pSREBP1 28%, nSREBP1 21%;pSREBP2 14%, nSREBP2 24%)安妥明组相对于对照组()。

3.6。相对mRNA水平的INSIG1和INSIG2仅在肝脏

研究是否激活,如减少了安妥明在肉仔鸡包括upregulation肝脏INSIGs,我们确定的mRNA水平INSIG1和INSIG2仅在肝脏。作为显示在图4的相对mRNA水平INSIG2仅在肝脏是大约40%安妥明组比对照组(),而INSIG1两组之间没有差别。

3.7。相对的LXR mRNA和蛋白水平α在肝脏

为了解释,如目标基因的表达在肝脏clofibrate-treated肉仔鸡,我们终于决定mRNA和LXR核蛋白质含量α在肝脏。我们发现两个信使rna(图5(一个))和LXR核蛋白质含量α(图5 (b))肉鸡肝脏的下降(约25%和35%,分别地。)安妥明组比对照组()。

4所示。讨论

在目前的研究中我们调查的监管机制PPAR的甘油三酯,降低胆固醇的效果α氯贝酸受体激动剂在肉鸡,一个物种中,肝脏是主要的脂肪生成。我们发现安妥明并不影响最终体重和饲料转化率之间的控制和治疗组的浓度降低甘油三酸酯和胆固醇在肝脏的肉鸡。我们还观察到LXR mRNA和蛋白水平α的蛋白质含量和信使rna前体和核SREBP1c SREBP2,主监管机构的基因参与脂质合成和吸收,以及的SREBP1c和SREBP2目标基因的表达(FASN,GPAM,HMGCR,LDLR)在治疗组明显减少。类似的效果被发现在老鼠和老鼠的肝脏肝细胞PPAR治疗α催化剂(9- - - - - -11]。大量研究报道,如在多个监管水平,即在mRNA,前体或成熟的蛋白质含量(34- - - - - -37]。SREBP2控制cholesterolgenic基因主要是通过影响蛋白水解处理只有一些小的变化在mRNA水平,而SREBP1c调节脂肪生成的酶主要是通过自我调节自己的转录水平由于存在启动子的行为SREBF1,或者说是通过改变mRNA水平SREBF1抑制蛋白水解活性向核分裂SREBP1c前体形式,表明SREBP1比SREBP2[监管在不同的时尚35- - - - - -37]。目前的研究表明,大量的前体SREBP1c和大量的核形式比例的方式降低了氯贝酸治疗。这表明减少脂肪生成观察主要是由于减少整体转录SREBF1。彼得森et al。34)表明,短期治疗(48小时)反式-10年,独联体-12班减少脂质合成牛乳腺上皮细胞通过抑制蛋白水解激活SREBP1和随后的减少脂肪生成的基因的转录激活。长期治疗氯贝酸(4周),本研究将可能导致减少大量SREBP1c mRNA和前体蛋白。然而,机制如何安妥明低SREBF1mRNA水平在肉鸡肝脏还有待探索。总的来说,这些发现表明,SREBP1c压制脂肪生成的基因等FASN和GPTM抑制脂肪生成和肝脏的脂质吸收肉仔鸡的机制涉及减少SREBP1转录和激活导致肝脏脂质水平较低的肉鸡。

尽管先前的研究报告,PPARα激活伴随着SREBP-dependent基因表达的抑制,目前未知的PPAR如何α激活介导这一效应。它已被确定,老鼠和人类SREBF1c基因是一个直接LXRα目标基因和两个LXR响应元素(LXREs)中发现的SREBF1c启动子区域(38- - - - - -40]。这表明的表达SREBF1c是由LXRα。LXRα,就像PPARα、函数通常是专性与类维生素a X受体(RXR异质二聚体α),通过调节目标基因的转录结合LXRE的子目标。最近的一项研究表明,过度的PPARα和治疗PPARα受体激动剂提高PPAR的绑定α对RXRα和减少的数量LXR / RXR形成,导致抑制LXRαligand-activatedSREBF1c表达在大鼠原代肝细胞培养和小鼠肝脏(18]。这表明PPAR的机制α抑制LXRα介导的转录活动SREBF1c在RXR PPAR之间的竞争可以吗α和LXRα。此外,PPARα可以用LXR二聚化α和结果的干扰LXR / RXR形成和抑制SREBF1c启动子的激活(41]。因此,我们的研究结果表明,减少核LXR的表情α由安妥明可能导致PPAR的降脂效果α通过抑制LXR-dependentSREBF1c转录的肉鸡肝脏。然而,更详细的启动子的研究,例如,需要使用报告基因或gel-shift化验,以确定烤焙用具SREBF1cLXR基因也是一个目标α。

研究报道,SREBP2控制胆固醇合成通过膜结合前体蛋白的乳沟解放其核活动形式的核(36,37]。PPAR提供了令人信服的证据α14643年活化剂王寅,强有力的PPARα配体,减少肝脏胆固醇浓度在野生型小鼠,但不是PPAR的α零小鼠,通过改变膜脂肪酸组成的影响,如激活,这表明PPARα控制SREBP2活动中起着重要的作用和肝脏胆固醇生物合成(42]。目前的研究表明,核蛋白质SREBP2水平明显低于氯贝酸前体蛋白水平的治疗表明SREBP2解理系统控制胆固醇的合成。与我们的研究结果的研究报道,信使rna和蛋白质的表达水平参与胆固醇生物合成增加王寅14643治疗后在野生型小鼠的肝脏,但事实上这些增长似乎并没有与肝新创cholesterologenesis联系在一起;因此,本研究支持PPAR的观察在老鼠身上α受体激动剂治疗不会导致肝脏合成胆固醇的刺激而降低(42,43]。我们也在目前的研究中发现,安妥明略增加肝的表达INSIG1和明显的INSIG2仅。符合这一点,最近的研究显示,转录的INSIG1在大鼠肝脏和INSIG1和INSIG2仅在老鼠的粮农组织细胞增加了PPAR治疗α受体激动剂王寅- 14643 (10]。类似地,老鼠服用氧化膳食脂肪,像煎炸油,导致强烈的肝PPAR激活α(44),被发现mRNA水平的增加INSIG1和INSIG2仅在肝脏9]。,INSIG1和INSIG2仅负责保留的前体形式SREBP1和内质网内SREBP2从而抑制蛋白水解处理的细胞,如高尔基(45,46]。因此,它可以建议的upregulationINSIGs由安妥明原因释放的抑制SCAP-SREBP INSIGs及其复杂易位高尔基,蛋白水解处理(激活),如发生的地方。PPARα和其他PPAR亚型(PPARγ,PPARδ/β)是已知的刺激目标基因的转录与视黄acid-X受体通过绑定作为一个复杂的特定的DNA序列,称为ppr,监管地区的目标基因(8,47,48]。有趣的是,它最近表明,人类INSIG1调控基因包含一个功能PPRE由,PPARδ(49)和PPARγ(50]。此外,结果表明,腺病毒induced-overexpressionPPARδ引起的感应INSIG1在肝脏和SREBP1激活和抑制脂肪生成的肥胖糖尿病小鼠(49]表明upregulationINSIGs由安妥明也可以解释抑制SREBP-dependent基因表达和肉鸡肝脏中脂肪生成。尽管它还有待证明鸡的基因编码INSIG1或INSIG2仅也受PPAR吗α,众所周知,很多的功能ppr PPAR目标基因是由三个PPAR同形像。的CPT1A基因,例如,作为一个指标来评估PPAR的激活α由安妥明在目前的研究中,具有功能PPRE受PPAR在其启动子α,PPARγ,PPARδ/β目标基因在肉鸡。然而,未来的研究使用报告基因和gel-shift化验必须澄清是否基因编码INSIGsPPAR目标基因。

总之,目前的研究表明,PPAR的结果α氯贝酸受体激动剂降低肉鸡肝脏中甘油三酯浓度减少SREBP1转录和激活和抑制LXRαSREBP1介导的转录活动,随后减少脂肪生成的基因的表达FASN和GPTM,而PPARα氯贝酸受体激动剂降低胆固醇浓度在肉鸡肝脏移植的表达INSIG2仅抑制蛋白水解解理和激活SREBP2,随后减少SREBP2-dependent基因表达LDLR和HMGAR,从而导致合成的减少肉鸡肝脏甘油三酯和胆固醇的能力。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究在经济上支持到100年计划从山西省和山西省自然科学基金(2012011035 - 2)。作者感谢罗伯特Ringseis博士和Gaiping温(动物营养和营养生理学研究所Justus-Liebig-Universitat Gießen,德国)支持技术和关键论文的讨论。作者也很感激Honggang张Aifang风扇,夏吴进行饲养试验和薛Junlong郭敬明姚明为样本集合。

补充材料

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