2型糖尿病患者循环酸不稳定亚单位水平与胰岛素敏感性和血清LDL胆固醇的相关性:来自罗格列酮前瞻性研究的结果

摘要

沉默酸不稳定亚基(ALS)可改善动物模型的糖代谢。本研究旨在评估罗格列酮(RSG)对2型糖尿病患者肌萎缩性侧索硬化症(ALS)水平的影响。进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。2型糖尿病患者被随机分配到rgs治疗组或安慰剂组。在治疗前、治疗后12周和24周对患者进行评估。在基线时，ALS水平与低密度脂蛋白胆固醇(LDLc)水平和稳态模型评估版本2胰岛素敏感性(HOMA2-%S)呈负相关。24周后，与安慰剂治疗组相比，非肥胖rgs治疗组的ALS水平显著降低。RSG对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的影响在肥胖个体中不显著。RSG组患者空腹血糖和糖化血红蛋白降低，但总胆固醇和LDLc升高。ALS水平的变化预示着总胆固醇和HOMA2-%S随时间的变化。本研究表明，RSG治疗对ALS水平具有bmi依赖效应。RSG降低肌萎缩性侧索硬化症会增加2型糖尿病患者动脉粥样硬化的风险。

1.介绍

抗酸亚基(ALS)是一种63.3 kDa的糖蛋白，由IGFALS基因在染色体位置16p13.3。ALS由肝脏分泌并在循环中发现，但它也在肺、肠、心、肾和脂肪组织中表达[1］．ALS通过形成由ALS、IGF-1和IGF-结合蛋白(IGFBPs) 3或5组成的150kda三元复合物来稳定胰岛素样生长因子(IGF)，导致IGF-1在循环中的滞留时间延长[2］．越来越多的证据支持ALS与胰岛素敏感性和葡萄糖代谢之间的功能联系。老鼠缺乏IGFALS基因(ALSKO)比野生型小鼠更瘦，脂肪质量百分比增加。此外，与野生型对照组相比，ALSKO小鼠的葡萄糖清除率更快[3.，4］．dALS沉默的果蝇，编码脊椎动物ALS的果蝇同源基因，也被确定有更低的循环葡萄糖水平[5］．

过氧化物酶体增殖物激活受体γ)，可改善胰岛素敏感性，并增加脂联素的表达[6］．激活PPARγ通过增加胆固醇向贫脂载脂蛋白A-I外排的逆向胆固醇转运途径来影响胆固醇代谢[7］．的PPARγ罗格列酮激动剂(RSG)是噻唑烷二酮类药物之一，已用于治疗2型糖尿病。在临床研究中，RSG治疗降低了血红蛋白A1c (HbA1c)，增加了高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLc)水平[8- - - - - -10］．

最近的研究表明，PPARγ激动剂调节IGF系统[11- - - - - -13］．例如，在细胞培养实验和人体内，RSG降低IGF-1的表达，增加IGFBP-1的表达[11- - - - - -13］．我们之前的研究发现，在培养的小鼠3T3-L1前脂肪细胞中，ALS的表达在脂肪细胞分化过程中上调。在完全分化的3T3-L1脂肪细胞中，我们证实RSG处理24小时后，ALS信使核糖核酸受到抑制[14］．血清肌萎缩性脊髓侧索硬化症的下降是否与胰岛素敏感性或血脂异常有关尚不清楚。本研究的目的是探讨2型糖尿病患者在RSG治疗后ALS水平的变化与代谢变化之间的关系。

2.方法

2．1．研究人群

本方案经国立台湾大学医学院人类研究委员会、国立台湾大学医院及台湾卫生署批准，并在临床试验方案注册系统(NCT01706211)，并根据《赫尔辛基宣言》执行。每位参与者均获得书面知情同意。

1999年至2000年进行了一项双盲、安慰剂对照、平行组比较研究，以评估RSG (BRL 49653C)和同期磺酰脲治疗的效果[15)(图1)．患者纳入标准为30 - 80岁男性或女性，符合世界卫生组织(WHO)标准的2型糖尿病患者，筛查时血糖控制不佳，HbA1c≥7.5% (58 mmol/mol)，空腹血糖≤15.0 mmol/L。排除标准是其他需要立即就医的严重医疗问题和微血管并发症。此外，筛选来访前磺脲类药物治疗至少稳定2个月的患者被纳入研究。在筛查来访期间，患者进入了为期4周的单盲安慰剂/磺酰脲治疗期，以建立基线特征。然后，患者随机进入双盲阶段。RSG和配套的安慰剂片由英国SmithKline Beecham制药公司提供。每位患者接受2片RSG(文迪雅，2 mg/片)或安慰剂(对照)，每日2次，每次1片，持续24周。参加者已安排每四周访视一次。在研究过程中采集血液样本并保存，直到测量胰岛素和葡萄糖代谢参数。

2．2.人体测量和生化测量

测量体重、身高、血压和心率。体重指数(BMI)计算为体重(kg)/身高(m²)．正如世界卫生组织建议的那样，要确定那些2型糖尿病和心血管疾病风险较高的人群的BMI分界点[16，我们采用了一致的超重标准(BMI≥24-26.9 kg/m)²)和肥胖(BMI≥27 kg/m²)，根据亚洲人的比较研究[17］．空腹血糖，血清总胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平测定后的夜间禁食(日立7250特;日立、日本东京)。空腹血浆胰岛素浓度在自动分析仪上采用基于微粒的酶免疫分析(Abbott AxSYM system, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA)。使用DCA2000分析仪(Bayer Sankyo，东京，日本)测定糖化血红蛋白。内稳态模型评估的应用如前所述[18，19］．对于ALS血清水平的测量，使用商业试剂盒(Mediagnost, Reutlingen, Germany)进行酶联免疫吸附测定[20.］．分析间方差≤8%，分析内方差≤6.8%，试剂盒灵敏度为0.23 mU/mL。研究结果在12周和24周随访时进行评估，并与基线时进行比较。

2．3.样本大小的考虑

研究的主要终点是治疗引起的糖化血红蛋白从基线到第24周的变化。在考虑20%的退变率和90%的检测能力后，确定了52例患者(每个治疗组26例)的样本量(如果反应的标准差是1.1，基于α0.05(双边))。目前尚无临床试验评价RSG对血清ALS水平的影响。在试点研究中进行分析时，每组最少需要20名参与者[21］．

2．4．统计分析

描述性数据以均数±标准差或分类变量的百分比表示。学生的-test用于比较基线特征。Fisher的精确检验被用来比较分类变量。空腹血浆胰岛素、血清甘油三酯、肌萎缩性侧索硬化症水平、稳态模型评估版本2胰岛素敏感性(HOMA2-%S)和稳态模型评估版本2 β细胞功能(HOMA2-%B)均非正态分布，因此将结果进行对数转换以进行分析。采用线性回归分析血清ALS水平与代谢指标之间的相关性。建立多元回归模型来评估治疗导致的ALS水平、HOMA2-%S和LDLc水平变化之间的关系。代谢变量与ALS基线水平相关作为协变量。采用一般线性混合重复测量模型(SAS软件版本9.2,SAS Institute, Cary, NC)评估RSG治疗对试验过程中血清ALS水平和代谢指标24周变化的影响。多水平模型包括治疗、时间、治疗×时间、年龄、性别、LDLc和HOMA2-%S。在相同的统计模型下，纳入ALS ×时间的交互项来估计总胆固醇随时间的变化。在非肥胖和肥胖亚组分析中，采用Wilcoxon秩和检验评估RSG和安慰剂组间ALS水平的变化。利用最后的观测结果进行分析，不加缺失值，也不加缺失值。一个值<0.05认为有统计学意义。

3.结果

3．1.学科特点

在61名受试者中，30人被随机分配到RSG治疗组，31人被分配到安慰剂组。平均年龄为其中57.4%为女性。大多数受试者为高血糖，平均空腹血糖水平为mmol/L和糖化血红蛋白水平% (更易与摩尔)。超过一半(42/61,68.9%)的患者BMI在24 kg/m以上²．如表所示1，除收缩压外，两组的年龄、性别、BMI、血糖浓度、HOMA2-%S、HOMA2-%B和血脂水平均匹配。在基线时，rgs治疗组和安慰剂组之间的血清ALS水平没有显著差异。

３．２．基线时肌萎缩性侧索硬化症水平与代谢性状的相关性

女性的肌萎缩侧索硬化症水平高于男性(与；)．基线血清ALS水平与体高呈负相关(，)、年龄组(，)，以及HOMA2-%S (，)，与空腹血浆胰岛素(；)．因为渐冻症已经被证明会随着年龄的增长而减少[22，我们在调整中增加了年龄。血清LDLc和HOMA2-%S仍与血清ALS显著相关(图)2)．

3．3．RSG处理对肌萎缩性侧索硬化症水平和代谢性状的影响

5名受试者(2名在rgs治疗组，3名在安慰剂组)因个人或非医疗原因失去随访，以及/或在24周终点的ALS水平数据缺失。

使用单独的混合模型，我们发现在24周的研究期间，与安慰剂组相比，rgs治疗组在HbA1c水平、空腹血糖水平和HOMA2-%B方面都有进步。与安慰剂组相比，rgs治疗组在12周时homa -胰岛素抵抗(HOMA-IR)降低()，但不是在24周时。试验结束时，糖化血红蛋白水平下降1.16% (12.7 mmol/mol)，而体重增加总胆固醇和低密度脂蛋白升高和mmol/L, rgs处理组(表2)．RSG组的低密度脂蛋白> (2.6 mmol/L)率为70.0% ~ 93.1% ()，而安慰剂组没有变化(80.6%至83.3%，)．

由于肥胖个体的生长激素(GH)分泌迟钝[23- - - - - -25而肌萎缩性侧索硬化症的水平则受到肥胖的影响。我们将研究参与者分为非肥胖(BMI < 24 kg/m)²)和肥胖(BMI 24 kg/m²)组。在非肥胖组中，与安慰剂组相比，rgs治疗组的ALS水平下降(见表)3.)．对年龄、性别、LDLc或HOMA2-%S ()．我们使用安慰剂组的30名受试者和RSG组的31名受试者的数据评估了ALS水平、HOMA2-%S和LDLc之间的关系(表)4)．在调整各种混杂因素后，ALS水平的变化与HOMA2-%S的变化呈正相关。使用线性混合效应模型进行进一步分析，以检验ALS水平的变化是否可以预测随时间变化的代谢参数。我们发现“ALS ×时间”相互作用项独立预测总胆固醇水平的变化()(图3.)，且不能预测HbA1c和HOMA2-%S的变化。

4.讨论

据我们所知，这是第一个研究ALS水平与代谢表型的相关性，以及胰岛素增敏剂RSG对2型糖尿病患者ALS水平的影响。我们发现，基线时，ALS水平与年龄、身高、空腹血浆胰岛素水平、HOMA2-%S和血清ldl浓度高度相关。24周后，我们观察到，与安慰剂组相比，使用RSG治疗的非肥胖2型糖尿病患者ALS水平显著下降。治疗对肌萎缩性侧索硬化症水平的影响在肥胖个体中未观察到，表明根据受试者的BMI, RSG治疗的反应不同。

患有2型糖尿病的男性血清肌萎缩侧索硬化症水平低于女性。此前的荟萃分析显示，与健康对照组相比，2型糖尿病患者男性的睾丸激素水平较低，而女性的睾丸激素水平较高。26］．生长激素的分泌是由睾丸激素刺激的。一直以来，有报道称，性腺功能减退的男性在接受睾酮治疗后生长激素的浓度增加，而生长激素的脉冲幅度降低[27］．这些发现可能支持我们关于ALS性别差异的发现，因为大多数肝脏ALS合成是由GH调控的。

我们的结果与之前在动物身上的观察结果一致，并首次证明血清ALS水平的升高与2型糖尿病患者的胰岛素抵抗有关。我们的研究表明，血清肌萎缩性侧索硬化症患者的胰岛素抵抗较低。考虑到老年人肌萎缩性侧索硬化症(ALS)水平较低[22，我们发现年龄调整后的肌萎缩性侧索硬化症仍然与胰岛素抵抗有关(图2)．在定义明确的系统中，从动物实验中获得的数据表明，ALS可能控制胰岛素和葡萄糖稳态。Arquier等人首先在果蝇中证明了ALS参与了碳水化合物代谢的调节，因为ALS过表达组的血液中碳水化合物水平增加了25%，而ALS缺陷组的碳水化合物水平降低了21% [5］．对ALSKO小鼠的进一步研究表明，与对照组小鼠相比，ALSKO小鼠的葡萄糖清除率更快[3.，4］．缺失ALS可改善igf -1缺陷(LID)小鼠的胰岛素抵抗[3.］．有趣的是，与野生型小鼠相比，生长激素治疗引起的ALSKO小鼠的葡萄糖耐受不良和高胰岛素血症减轻[28］．其机制目前尚不清楚，但可能与GH和IGF-1有关。如果ALS不能充分结合IGF-1和IGFBP，则IGF-1的自由形式会增加，然后通过负反馈抑制垂体GH分泌。研究表明，生长激素缺乏的成年人胰岛素敏感性增加[29］．在生长激素缺乏的1型糖尿病患者中，每天的胰岛素需求可以降低，这些患者更容易发生低血糖发作[30.］．此外，游离IGF-1水平的增加可以增强葡萄糖摄取，因为IGF-1具有胰岛素样功能[31］．

大型临床试验证明RSG可改善胰岛素抵抗[8，32］．我们的结果显示，HOMA-IR在12周时下降，但这种改善直到试验结束时才持续。我们还观察到，当糖尿病患者接受RSG治疗时，包括体重、总胆固醇和ldl水平在内的一些不利指标升高(见表)2)．总胆固醇的增加主要来自于ldl。LDLc基线水平为mmol/L，高于2型糖尿病推荐的目标水平2.6 mmol/L [33］．在24周的RSG治疗后，在我们的研究中观察到LDLc水平增加了27.6%。RSG组低密度脂蛋白> 2.6 mmol/L率由70.0%提高到93.1%。我们没有发现HDL水平的变化。这一发现与之前的临床试验结果一致。HDL最低或无显著性[8，10，34)升高。RSG治疗后的血脂异常增加了心血管风险的担忧[35］．

基于ALS、胰岛素敏感性和基线LDLc之间的相关性，我们测试了RSG是否降低了ALS水平，以及ALS的改变是否有益。RSG治疗对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)水平的抑制作用仅在非肥胖2型糖尿病患者亚组中发现(见表)3.)．为什么RSG治疗对ALS水平的影响依赖于BMI?确切的机理尚不清楚。然而，此前已有报道称，肥胖受试者对胰岛素诱导的低血糖反应迟钝[24或高血糖症[25与非肥胖个体相比。肥胖受试者GH-IGF1-ALS轴缺乏反馈调节，这可能解释了我们在本研究中观察到的RSG治疗对ALS水平的异质性影响。

基线时ALS与LDLc水平呈负相关(表)4)．RSG治疗后，我们观察到ALS水平可以预测总胆固醇的变化。Nissen和Wolski报告说，RSG增加了心血管事件的风险。一种解释这种观察结果的假设是RSG治疗后LDLc的升高[35］．有趣的是，ALS最近被研究为心血管生物标志物[36]，考虑到我们的结果显示，在RSG治疗期间，ALS和LDLc的变化呈负相关，这是合理的。高胆固醇血症对胰岛素分泌有害，当氧化的LDL被LDL受体吸收时，甚至会导致胰岛细胞凋亡[37］．在亚洲人群中，LDLc水平与胰岛素抵抗相关[38，39］．虽然基线血清ALS水平与HOMA2-%S呈负相关，但总胆固醇水平的同时变化，随着时间的推移，降低ALS对胰岛素敏感性的好处也随之减少。

尽管这项研究具有优势，例如使用标准化的方法来收集信息和适当的血液样本存储，但仍有一定的局限性需要考虑。首先，样本量相对较小，严重降低了根据BMI状态进行亚组分析的统计能力。在非肥胖组中，总样本量为19。功率分析显示为1-β值只有0.55(双面)．其次，通过基线相关分析假设多元回归模型中使用的协变量。为了调整更多可能的变量，需要更大的样本量。第三，生长激素、IGF-1或igfbp的水平无法添加到模型中，以更好地理解RSG治疗对GH-IGF1-ALS轴的反馈调节。

我们的发现揭示了RSG治疗对2型糖尿病患者肌萎缩性侧索硬化症(ALS)水平的bmi依赖效应。在非肥胖糖尿病受试者中，血清ALS水平在RSG治疗后下降。胰岛素敏感性和ldl与基线时的ALS水平相关。血浆ALS浓度的变化预测总胆固醇浓度的变化，并与胰岛素敏感性的变化相关。需要进一步的研究来阐明RSG通过GH-IGF1-ALS轴对胰岛素敏感性的影响以及ALS影响胆固醇代谢的机制。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

庄利明、赖英泉、吴大仁、郑志远构思和设计实验;庄利明和赖英春进行了实验;庄利明、吴大仁、郑志远贡献试剂/材料/分析工具;Lai ying - chun, Lee-Ming chue - ming, and hong - yuan Li分析数据;赖英泉(ying - chun Lai)撰写论文;赖英泉、庄利明、李宏远、吴大仁、郑志远讨论结果;庄利明、赖英春、李宏远、吴大仁等人对论文发表评论。

致谢

作者感谢李广庆女士和王姣平女士的技术援助。该研究由台湾教育部(89-B-FA01-1-4)和台湾台北市国立台湾大学医院糖尿病研究基金会资助。资助机构在研究设计、数据收集和分析、决定发表或论文准备方面没有作用。

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