文摘
尽管广泛的临床证据表明,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)γ激活防止tumourigenesis,使用PPAR几个临床试验的结果γ配体作为单一疗法显示适度的成功。尽管如此,几组与治疗方案,结合PPAR激动人心的结果报道γ配体与其他化合物:化疗药物,维生素a x受体(RXR)α受体激动剂、他汀类药物或细胞间信号分子在临床癌症模型和人体试验。这里有一份详尽的审查,巩固现有文献,压倒性地支持与PPAR有益的治疗效果γ配体结合现有的化疗与单一疗法的癌症。有很多例子,联合治疗导致协同/添加剂对细胞凋亡的影响,分化,减少肿瘤细胞生长和负担能力。也有研究表明PPARγ配体预处理克服阻力,降低毒性。探索几种机制来解释这些保护作用。本文强调了这些研究,集体,使一个非常强大的理由PPAR的使用γ配体结合其他代理在一些癌症的治疗和管理。
1。介绍
全球癌症死亡的主要原因,预计相关的死亡人数继续上升,到2030年估计有1310万人(1]。对于任何给定的肿瘤,共同评估类型、阶段,位置和大小在诊断时影响的选择一个或多个可用的治疗干预措施,包括手术、放疗、化疗,或适当的组合。因此,改进的理解如何优化化疗干预将协助癌症预防,以及癌症患者的治疗和护理。
尽管许多固体或单药治疗血液肿瘤是有效的,他们常常选择耐药细胞,并最终复发肿瘤,不再回复初始治疗(2]。减少耐药性的发展,研究者和临床医生已经扩展的使用结合药物治疗一段时间。这种方法有利于个人经典化疗药物相结合,旨在形成新的优化方案与添加剂/协同保护作用[3- - - - - -5]。当然,这些组合也必须是明智的选择,以避免类似的合作毒性。达到最大的化学疗法的潜力,满足前面的条件下,许多组织探索组合传统化疗日益增长的阿森纳pathway-specific靶向药物(6),包括那些激活一个新兴的目标过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)γ。本文回顾了巨大的体外、体内和人类临床试验研究,不管癌症类型,使用化学疗法的组合,包括PPARγ激活药物。目的是评价小说化疗PPAR的潜力γ激活药物和为进一步的基础和临床研究提供指导,以优化化疗干预措施将减少全世界癌症相关死亡的数量。
PPARγ是一个候选肿瘤抑制基因和核受体超家族成员7]。基因编码两种亚型,PPARγ1和PPARγ2,来自可变剪接,优先表达nonadipogenic致力于脂肪细胞谱系细胞类型和细胞,分别为(8- - - - - -10]。PPARγ在视黄素X受体(RXR)α以及由此产生的PPARγ;RXRα复杂承认正向重复-(博士)1图案,称为过氧物酶体扩散者反应元素(ppr),在目标基因的启动子11]。PPAR复合体γ由配体激活包括合成thiazolidinediones如金本位活化剂罗格列酮(ROSI) [12广泛> 10年),用于治疗和预防II型糖尿病13),以及吡格列酮(PIO) troglitazone(有望)ciglitazone(是到岸价),和许多天然脂肪酸和脂肪酸代谢产物,如亚油酸和15-deoxy-D等信号分子12日,14日前列腺素J2(15 d-pgj2)[14]。
PPARγ据报道,配体施加antitumourigenic属性在体外和在小鼠诱导肿瘤生长逮捕或者收缩在活的有机体内模型(15- - - - - -19]。在此基础上,一些临床试验进行评估PPAR的有效性γ配体在人类癌症。在这些试验中,最成功的三个晚期不可切除的患者pleiomorphic和黏液样脂肪肉瘤治疗有望。串行活检显示脂质积累增加,表明脂肪细胞的分化,和一个2 - 4倍的比例减少,细胞表达ki - 67抗原,扩散的一个标志(20.]。不幸的是,进一步使用PPAR单一疗法试验γ配体共同epithelial-based更多癌症没有偶然。在单独的二期临床试验,22耐火材料的女性乳腺癌和25的晚期大肠癌患者,分别处理有望没有客观肿瘤反应(21,22]。同样,ROSI治疗没有延长时间在106年疾病进展与安慰剂相比男性前列腺癌(23]或影响扩散在乳腺肿瘤在短的初步研究[24]。
尽管有限的成功作为单一疗法,PPARγ受体激动剂临床实用程序显示巨大的潜力与传统化疗结合时,RXRα配体、他汀类药物和细胞信号分子。大量证据表明,激活PPARγ表现为协同作用提高了这些药物的保护作用,减少其固有的毒性,甚至,在某些情况下,克服阻力。摘要结合PPAR的临床前和临床工作γ配体与各种其他化合物提供了表1和2,分别。进行了广泛的文献搜索使用美国医学图书馆和国家卫生研究所的http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/论文使用PPAR相结合的治疗方案γ受体激动剂与其他治疗药物。任何错误,遗漏是无意的。
2。化疗药物
2.1。铂化合物
铂类化合物被广泛用作自1970年代以来化学疗法治疗癌症乳腺癌、肺癌、卵巢、睾丸、头,颈部(25]。这些代理由DNA交联产生细胞毒性的影响,损害DNA转录和复制(26]。这种损害细胞DNA修复机制和调用,当这些失败,细胞凋亡(27]。顺铂,第一个这样的化合物,是一种非常有效的化疗,虽然剂量是有限的,由于肾毒性的相关风险28,29日]。第二代和第三代药物,卡铂和铂,对肾脏的危害较小但与严重疾病(30.]。PPARγ配体结合铂类化合物提高了治疗效果,克服阻力,减少毒性在多个癌症模型。
等癌症细胞系A549, Calu1 H23, H596,和H1650非小细胞肺癌(NSCLC),莫舍结肠癌,和OVCA420 OVCA429, ES2卵巢癌细胞与含铂化合物显示联合治疗的协同作用和治疗剂量的ROSI。G2-M逮捕,这些细胞表现出更强的增长减少和增加细胞凋亡组合比代理处理时,ROSI或化疗,孤独。在活的有机体内异种移植小鼠模型使用A549肺癌细胞还建议协同作用,低剂量的ROSI和卡铂异种移植肿瘤减少到三分之一大小的肿瘤从单一疗法控制31日]。在另一项研究中,ROSI预处理导致最大减少乳腺肿瘤体积与顺铂与顺铂治疗相结合。cotreated乳腺肿瘤的老鼠也表现出更多的腺体结构提出改进的分化,表明减少恶性肿瘤,临床上,会有更好的预后32]。有趣的是,另一项研究中,使用有望结合顺铂在A549和H522非小细胞肺癌细胞,发现协同效应当有望治疗遵循顺铂治疗但不是亦然,这表明PPAR的有利影响γ激活的序列可能取决于药物管理局(33]。组合方案也可以有效治疗恶性胸膜间皮瘤有望与顺铂对EHMES-10有累加效应细胞在体外以及减少肿瘤生长和总生存期在异种移植小鼠模型,而不是代理异常动物模型(34]。
许多肿瘤,包括卵巢癌和肺癌,最初是对铂类化合物最终产生耐药性35]。积累抗肿瘤生长有增无减,与不良预后相关(36]。使用多个耐药肿瘤的生存策略包括改变药物吸收途径,到达DNA,防止铂或DNA损伤识别和细胞凋亡减少网络信号(26]。
有趣的是,与PPAR联合治疗γ催化剂可以克服这种阻力。在一项研究中,小鼠表皮生长因子受体和K-Ras-driven肺腺癌,platinum-resistant肺癌模型,与卡铂治疗,ROSI,或两者兼而有之。无论是单一疗法减少肿瘤负担;然而,联合治疗导致肿瘤体积减少80% (57]。微阵列分析从一个单独的研究显示,ROSI治疗减少了金属硫蛋白基因家族的五名成员的表达(31日]:金属结合蛋白,发挥着至关重要的作用在platinum-drug抗性,固铂化合物在细胞外(61年]。
除了耐药性,铂类化合物与几个障碍,包括肾毒性,myelosuppression,胃肠道并发症(26]。考虑到这一点,以及潜在的额外的药物,在这种情况下PPARγ配体,加剧铂固有的毒性,上述肺腺癌研究的作者进行了广泛的毒理学分析治疗的老鼠。幸运的是,与单药治疗相比,联合治疗没有标记的免疫功能,减少白细胞计数,或比容、面包和肌酐水平,表明肾脏损害,也不受影响57]。
肾毒性,经历28 - 36%的患者在一个注入顺铂(62年部分),可能会加剧了TNF -α著名中介炎症(40]。有趣的是,PPARγ催化剂降低炎症反应(63年,64年]。因此,Tikoo等人DMBA-induced小鼠乳腺癌模型用于评估ROSI减少肾毒性的能力。他们发现ROSI预处理明显降低循环包子,肌酐和TNF -α,并最大限度地降低了管状损害,这表明PPARγ激活改善肾毒性与顺铂治疗(32]。如果这适用于人类,ROSI治疗可能允许医生使用铂类化合物在高,以前有毒剂量,可能带来额外的治疗中获益。
2.2。紫杉烷
紫杉烷,包括紫杉醇和多烯紫杉醇,是常用的化疗药物的大阵的癌症包括卵巢、肺癌、头颈部,食管,乳腺癌、前列腺和胃癌症。紫杉烷施加其影响通过绑定和固定微管可以阻止细胞分裂(65年]。紫杉烷类有多个相关的副作用包括减少比容、神经病变、肌痛、关节痛(66年]。
一种新型的高亲和性PPARγRS5444兴奋剂,thiazolidinedione导数,证明添加剂DRO90-1和抗增殖活动ARO81未分化甲状腺癌的细胞,一个特别激进和肉瘤癌(67年]。RS5444本身不诱导细胞凋亡;然而,当结合紫杉醇,细胞的凋亡率翻了一番。使用集成电路25实验值来源于在体外实验中,该组织发现RS5444和紫杉醇联合治疗显著降低异种移植肿瘤单独卷相比单一疗法(53]。
非小细胞肺癌的一个主要原因是工业化国家中死于恶性疾病的5年生存率约15% (68年,69年]。小说涉及PPAR的治疗方案γ催化剂与传统化疗已初见成效,总有一天他们可能会提高这个速度。一个在体外研究表明多个PPAR之间的协同作用γ配体(有望和PIO)和紫杉醇在A549, H522依赖于治疗非小细胞肺癌细胞,与紫杉醇前有望治疗(33]。另一组确认PPAR相结合的协同效应γ激活,这一次,多西他赛。在这项研究中,15 d-pj2增加了A549和H460细胞的细胞毒性体外。扩展这个,他们发现15 d-pj2和多西他赛减少A549和H460异种移植肿瘤体积的72%,近两倍多烯紫杉醇单独的影响(54]。
2.3。拓扑异构酶抑制剂
两类拓扑异构酶抑制剂,I型(包括伊立替康)和II型,通过绑定和失能拓扑异构酶:酶是DNA成为超螺旋和应变救灾的关键(70年]。最终,这个绑定预防运动诱发的DNA复制叉应激反应可导致细胞凋亡或DNA损伤修复机制的参与71年]。一个拓扑异构酶抑制剂、伊立替康对广泛的癌症(演示活动72年),但与明显的胃肠道毒性和myelosuppression [73年]。委员会已经表明Budman和Calabro协同细胞毒性增加多种细胞系(MCF-7 MCF-7 / adr, SK-BR-3乳腺癌;H460肺癌;SW480 RT4结肠癌;HT1197膀胱癌)伊立替康和PPAR之间γ配体在临床上LY293111实现剂量(6),促使人类研究药物组合。到目前为止,第一阶段临床试验建立了一个剂量的时间表,最小化胃肠道不良事件与LY293111和伊立替康(59]。另一个拓扑异构酶抑制剂、喜树碱、增强15 d-pgj的细胞毒性2在Cak-2肾细胞癌的细胞。有趣的是,作者没有发现当15 d-pgj协同作用2结合其他化学疗法包括阿霉素,研究者用,顺铂(55]。这种合作可能允许临床医生减少拓扑异构酶抑制药物的剂量,从而降低毒性有关,与PPAR相结合治疗γ配体。
2.4。抗代谢物
抗代谢物,包括5 -氟尿嘧啶(研究者用)、甲氨蝶呤和其他人来说,结构相似化合物维生素、氨基酸、核酸前体与灾难性的后果成为纳入细胞大分子等细胞抑制细胞生长和分裂(74年]。他们被用于治疗多种类型的癌症包括白血病、乳腺癌、卵巢但一直与myelosuppression,皮炎、腹泻(75年]。二期临床试验进行评估卡培他滨的作用,研究者用的前兆,结合PIO治疗复发性高档神经胶质瘤。只有29%的患者疾病稳定三个月后;然而,方案被病人耐受良好指示潜在的未来的治疗效用(58]。
肝细胞癌(HCC)和结直肠肿瘤癌症导致癌症相关死亡的主要形式(69年,76年]。肝癌通常需要化疗,因为肿瘤通常是由于晚期手术不能切除在诊断(77年]。治疗这两种疾病通常包括研究者用;然而,病人常常没有效果随着肿瘤的发展多个耐药(78年- - - - - -80年)由于多个机制包括增加药物流出(81年]。有趣的是,PPARγ可能调节ABC转运蛋白,关键蛋白质参与药物流出(82年]。因此,PPAR的激活γROSI,结合研究者用治疗,一直在评估肝细胞癌和结肠癌。ROSI治疗减少细胞生存能力在两个肝癌细胞系(bel - 7402和Huh-7) 4 - 2倍,分别治疗相比,研究者用孤独。作者还用siRNA表明这一效应是PPAR依赖γ(37]。另一组评估ROSI治疗研究者用HT-29结肠癌细胞,发现ROSI治疗,在低剂量并不影响扩散或细胞生长,增强5-FU-induced细胞凋亡。再次,这种影响是PPARγPPAR依赖与改善γ拮抗剂GW9662 [83年]。
另一个抗代谢物,吉西他滨是一种有用的化疗,逮捕细胞生长以多种方式包括纳入DNA和阻碍细胞分裂(84年]。吉西他滨是标准治疗胰腺癌,引人注目的是预后不良的疾病,大多数病人在六个月内死亡的诊断85年]。吉西他滨仅略有延长生存但作为缓和剂是有用的几个癌症相关的精神障碍。亨尼希等人PPAR的能力评估γ活化剂LY293111提高吉西他滨的活动在一个原位胰腺癌模型。与之前的模型一致,吉西他滨和LY293111显著抑制肿瘤生长,减少肝转移的发生率;然而,这种结合是更有效的比单独治疗。此外,联合治疗保持稳定的身体重量,减轻tumour-induced恶病质,发病率和减少肠道梗阻(60]。这表明,这种组合可能是有效的,不仅积极治疗胰腺腺癌,也减轻副作用与单一疗法(86年]。
2.5。RXRα配体
的PPARγ约束力的合作伙伴,RXRα,也是核受体超家族的一员。RXR有三个亚型(α,β,γ),它被激活类维生素a,维生素a类似物。配体结合后,RXRα能够调节基因的表达类维生素a的X受体(rxr)响应元素,出现在靶基因的启动子区域。类似于PPARγRXRα激活深刻影响多种细胞活动相关的癌症包括细胞生长,分化,细胞凋亡和形态发生87年,88年]。
在这种情况下,多个团体调查PPAR的结合使用γ和RXRα配体。第一个报告,从Tontonoz et al .,表明同时治疗脂肪肉瘤细胞,从刚刚捕捞上来的肿瘤,选择与RXRα和PPARγ特殊配体,协同刺激分化。此外,作者表明,PPARγ高度表达的脂肪肉瘤的主要组织学类型,这表明PPAR吗γ针对代理,特别是结合RXRα配体,可能是有用的治疗人类脂肪肉瘤(45]。
从那时起,有利影响已经报道了几种类型的恶性肿瘤,包括血液、乳腺癌、肺癌,PPAR的综合治疗γ配体和类维生素a。PPAR Konopleva等人报道γ表示淋巴(Raji Su-DHL Sup-M2,拉莫斯,何杰金氏细胞系,和主要的慢性淋巴细胞白血病)和骨髓(U937和HL-60)细胞株,其中一些PPAR处理时进行细胞凋亡γ配体包括ROSI和15 d-pgj2。PPAR的凋亡效应γ配体结合RXR时得到了提高α了兴奋剂,LG100268线粒体去极化和半胱天冬酶激活38]。同样,雷等人表明,PPARγ表达ANBL6和8226年人类多发性骨髓瘤细胞系和PPAR吗γ配体诱导细胞凋亡,增强的影响结合9-cis视黄酸,RXR的配体α(51]。Elstner等人发现PPARγ配体被RXR强α配体在多种乳腺癌细胞(MCF-7 T-47D, zr - 75) [42),后来证实了多个组的工作(41,56)其中一项研究还发现Calu-6肺癌细胞保护作用[48]。其中的一个研究显示,联合治疗与ROSI RXRα配体9-cis MCF-7视黄酸抑制细胞生存能力,MCF-7TR1 SKBR-3, T-47D乳腺癌细胞,但并不影响MCF-10a正常乳房上皮细胞永生化。这个令人兴奋的研究表明,细胞毒性效应可能特定于癌细胞。梅塔等人把这种方法小鼠模型,发现LG10068的结合,一个RXRα特殊配位体,有望完全抑制乳腺肿瘤的发展在微摩尔的浓度DMBA-induced乳房tumourigenesis模型(17]。
许多潜在的机制假设来解释PPAR的协同保护作用γ和RXRα配体。整个身体水平的保护作用可能部分介导的转录水平的PPAR的能力γ和RXRα配体抑制芳香化酶的分泌(89年),提高谷胱甘肽的表达S-transferases(消费税)90年),或者表达下调表达基质金属蛋白酶(MMPs) (52]。芳香化酶催化的病原反应一步雌激素生物合成(91年),使乳房tumourigenesis通过刺激乳腺肿瘤细胞扩散(92年]。消费税有多个功能包括几个外源性物质的解毒和致癌物质93年]。基质金属蛋白酶降解细胞外基质蛋白质雕刻途径移植癌细胞和释放的生长因子(94年]。结合RXRα配体是到岸价治疗减少细胞生长和侵袭性潜力G361黑色素瘤和U87MG胶质母细胞瘤细胞减少的表达基质金属蛋白酶(52]。
其他组织认为PPAR的协同效应γ和RXRα配体可能不是直接相关转录的影响。配体的PPARγ和RXRα招聘不同子集的转录辅活化因子(95年];因此,cotreatment可能增加转录竞争更少(96年]。此外,PPARγ活动可能提高蛋白酶体抑制剂,允许RXRα积累和PPAR的增强γ:RXRα介导的转录(97年]。总的来说,这项工作表明,结合代理PPAR激活γ和RXRα可以实现协同增强剂的保护作用。
3所示。细胞信号分子
保护与PPAR协同γ配体并非传统的化疗药物或RXR独有α配体。有几个PPAR的报告γ催化剂结合正常细胞信号分子,包括肿瘤坏死因子(TNF)α、肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL),和Heregulin授予相加或协同保护作用。肿瘤坏死因子α是一种细胞因子,主要由激活巨噬细胞,参与全身炎症,导致肿瘤回归(98年,99年]。小道,TNF家族的一员,与受体结合凋亡和招募Fas-associated域和caspase-8死亡,引发细胞凋亡(One hundred.]。Heregulin可溶性分泌生长因子,激活几个经典tumourigenic信号转导途径包括PI3K / Akt、Ras / MAPK和物(101年]。
基于证据表明ROSI上调p53、p21 Mody等人研究了ROSI预处理的能力,以便提高乳腺癌mda - mb - 231细胞疗法作用于这些细胞凋亡/细胞死亡途径,如肿瘤坏死因子α。ROSI预处理TNF显著增加α9倍和控制TNF介导的生长抑制α或独自ROSI。作者还进行了微阵列分析评估基因变化与ROSI治疗(39]。这可能是一个有用的工具来预测其他代理协同PPARγ基于共享途径利用配体活动。
鹧鸪和巴恩斯评估多个PPAR的能力γ配体(是到岸价,有望和15 d-pgj2)提高功效的小道耐药卵巢癌细胞系。在卵巢癌耐药是一个严重的问题,特别是在先进的疾病,存活率下降10 - 30% (102年]。联合治疗的是到岸价和小道协同减少在多个细胞系增殖,尤其是paclitaxel-resistant嘿卵巢癌subclone。有望治疗没有显示出自己对扩散的影响;然而,当结合,在依托泊苷细胞数量减少,培美曲塞、顺铂、多西他赛和gemcitabine-resistant细胞系。同样,15 d-pgj2治疗抑制增长的细胞系,尤其是嘿细胞系由作者(43]。
公园等人表明Heregulin,矛盾的是驱动器tumourigenesis [103年,104年),增加协同TRO-mediated乳腺癌细胞凋亡和坏死在体外(44]。根据之前的报道,Heregulin因果作用在它莫西芬,Gefitinib-resistant乳腺癌[105年),公园的工作提供了证据表明联合治疗Heregulin和PPARγ催化剂可能是一个新策略用于治疗乳腺癌耐药或耐火材料(44]。
4所示。他汀类药物
他汀类药物是另一个重要的类药物作为抑制剂3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme(β)还原酶、胆固醇生物合成的关键酶病原。他汀类药物通常用于管理高胆固醇血症和心血管疾病的老年患者的最常见处方治疗。最近,他汀类药物的人都有各种各样的保护作用在癌症和抗增殖和pro-apoptotic效果在体外(106年- - - - - -108年]。孵化和洛伐他汀是到岸价48小时对添加剂的细胞毒性,抑制细胞生长的影响在多个癌症细胞系(Panc 02和米娅PaCa-2胰腺癌,C-26结肠癌,EMT6和乳腺癌mda - mb - 361)相比,要么单独治疗(49,50]。进一步的实验对人类U87 U138, 405 LN,老鼠RG II胶质母细胞瘤细胞显示细胞毒性的协同作用后48 - 144小时与PIO,各种各样的他汀类药物治疗46]。此外,治疗两个脑膜瘤细胞株(IOMM-Lee和KT21-MG1) PIO和他汀类药物表现出了重大的协同细胞毒性影响47]。它也表明,他汀类药物可能通过转录因子信号甾醇鼓励PPAR的反应元件结合蛋白(如磷脂)γ介导upregulation PTEN的109年]。这证据显示另一个类的药物,加上PPARγ配体,显示协同保护作用在癌症。
5。地区需要更多的工作
大部分的文学领域支持这样的观点,结合与PPAR癌症治疗γ配体和化疗药物产生有益的效果。然而,这一趋势并不是普遍的。多个组织评估化疗鸡尾酒,包括PPAR的组合γ配体,发现没有合作。例如,山本等人报道,15 d-pgj的协同毒性作用2在肾细胞癌与喜树碱联合治疗需要具体问题具体分析,而不是明显有两个共同的化疗药物:5-fluorouracin,顺铂(55]。Tapia-Perez的小组还发现,胶质母细胞瘤细胞的协同作用取决于组合,这次的PPARγ配体,如PIO +他汀类药物治疗产生了显著的细胞毒性效应虽然不是一样ROSI +他汀类药物(46]显然,需要更多的工作来建立疾病的组合将是有效的,工作将进一步复杂化的因素,如剂量和治疗时机(前,后,cotreatment,等等)。有趣的是,同样的组合方案可能并不总是有效,即使在相同的疾病,Elstner等人报道,只有三个(MCF-7、mda - mb - 231和zr - 75 - 1)八(MCF-7、BT20 BT474, mda - mb - 231, mda - mb - 436, SKBR3, T-47D, zr - 75 - 1)乳腺癌细胞系他们评估敏感PPAR的组合γ配体有望和RXRα配体9-cis视黄酸。有趣的是,所有表达高水平的敏感细胞株凋亡蛋白bcl - 2 (42]。这强调了工作的重要性评估联合疗法的分子机制发挥其影响,这样,有一天,临床医生和研究人员可能使用分子特征预测治疗效果。最值得注意的是,大量的文献搜索并没有透露PPAR的报告γ配体阻碍化疗药物的治疗效果。
合成PPARγ配体一般耐受良好,无毒;然而,多个组与PPAR相关报道不良心血管事件γ配体,包括心肌肥厚和充血性心力衰竭,由于等离子体体积膨胀和水肿,在人类和动物模型(110年- - - - - -112年]。为了解决这个问题,2010年FDA召集权威专家进行更多的研究来确定显示PPAR是否γ配体与心血管风险增加有关。委员会发现无显著差异在急性心肌梗死和急性心力衰竭患者ROSI或PIO与匹配控制病例和建议进行进一步的研究来解决这个问题(113年,114年]。虽然这些研究进展,研究应继续评估PPARγ配体的疗效和机制的行动给他们的证据确凿的保护作用在许多疾病,包括,但不限于,癌症。此外,更好的理解PPAR的激活机制γ端依赖信号停止tumourigenesis可以提供未来发展的基础更有效的药物来预防和/或减少癌症相关的死亡。
6。讨论
研究总结之前,在表1和2表明,PPAR的结合γ配体加上标准的化疗药物,RXRα受体激动剂、他汀类药物和某些细胞信号分子的前景作为小说治疗几种类型的恶性肿瘤。一般来说,联合使用两种或两种以上治疗化合物通常是有利的,因为潜在的使用降低临床剂量的,减少非特异性毒性。然而,在这里,我们报告的几个例子协同/激活PPAR添加剂代理之间的交互γ以及减少毒性和克服阻力的能力。这里的结果在很大程度上是临床前,少数在人体试验方案的评价,即使在这种情况下,早期临床试验,自然,主要集中在毒性与功效。然而,临床前证据表明一个突破的体积与PPAR联合治疗的临床应用γ受体激动剂是非常可能的。前进,研究应继续评估机制这些方案诱导他们的治疗效果,这将最终导致患者群体的识别概率高的治疗效果。总之,这里描述的类型的联合治疗是有前途的化学预防策略,管理,和/或治疗的几种类型的癌症。