文摘
ATP-dependent绑定磁带(ABC)转运蛋白家族的跨膜蛋白泵各种疏水化合物在细胞和亚细胞的壁垒,是与人类疾病如癌症和动脉粥样硬化。抑制ABC转运活动显示,早期临床前研究承诺;然而,在临床试验结果与这些代理没有令人鼓舞。过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs)是调节基因在脂肪和葡萄糖代谢,和炎症。激活PPAR信号也是调节ABC报道基因表达。这表明潜在的PPAR药物作为一种新颖的控制ABC转运蛋白在转录水平的活动。本文总结了进步在理解PPAR药物如何影响ABC转运蛋白,对影响人类疾病和潜在的影响,特别是对癌症和动脉粥样硬化。
1。介绍
利用能量释放三磷酸腺苷(ATP)水解,ATP-dependent绑定磁带(ABC)转运蛋白航天飞机广泛的底物,包括脂质、代谢物、和外源性物质,在生物膜以维持正常的细胞代谢。他们代表人类最大的跨膜蛋白家族,包括49 ABC基因,和其他地方是最好的了1- - - - - -3]。这些基因在七个细分亚科(g)基于序列和结构同源性和真核生物中高度保守的物种,表明大多数出现在早期后生动物的进化(4]。ABC的蛋白质编码基因由两个不同的领域:一个跨膜域识别特定化合物和传输在细胞和亚细胞的屏障和nucleotide-binding领域,ATP水解产生能量底物发生运输(5]。ABC蛋白通常是单向转运蛋白表达在细胞膜,将疏水性分子内部代谢途径,为消除或外部从细胞和/或使用其他组织和器官。因此,ABC转运蛋白在一系列人类生理扮演着重要角色,毒物学的,病理功能。关于后者,许多临床报告表明承诺的ABC转运蛋白调节克服化疗耐药肿瘤,或修改脂质稳态为了减少动脉粥样硬化的风险,没有达到同样水平的临床试验的成功。
过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs)调节表达过多的糖和脂肪代谢基因,炎症和癌症(6- - - - - -8]。三个PPAR characterized-PPAR同系物,PPAR,PPAR每盘显示一个独特的组织的表达方式,反映了其独特的功能9- - - - - -11]。最近,有越来越多在体外和在活的有机体内证据表明,激活PPARs可能改变ABC蛋白表达和/或功能。因此,本文将总结最近的事态发展在PPAR药物的一个新兴领域,能够调节ABC转运蛋白基因在转录水平,这种调制提供了新颖的治疗选项时可能有用治疗癌症和动脉粥样硬化。
2。PPARs及其配体
作为核受体超家族成员,PPARs包含识别和结合特定的配体结合域PPAR激动剂和dna结合域与特定的过氧物酶体proliferator-response元素(ppr)基因组内12]。PPARs局部细胞核和二聚类维生素a受体(RXR)形成复合物结合ppr在广泛的目标基因的启动子区域(13]。在其静息状态,PPAR: RXR复杂的同事与特异性辅阻遏物分子,帮助目标基因转录的沉默。配体结合抒发PPAR的构象变化导致辅阻遏物的释放,和招聘共激活剂分子促进目标基因的转录活性。此外,配体激活PPARs也可能抑制信号的一些基因目标通过直接互动与其他转录因子或竞争可用coregulators [14]。
PPAR高度表达的肝脏、心脏、肾、骨骼肌和大肠(15]。它是激活“fibrate”类的药物,如苯扎贝特、环丙贝特,安妥明,二甲苯氧庚酸、非诺贝特,用于治疗高甘油三酯和低高密度脂蛋白(HDL) (16]。PPAR更广泛表达最高水平表示在大肠和胎盘15]。类似于其他PPAR亚型,它也可能是激活各种饱和和不饱和脂肪酸(12]。因为不了解PPAR,更少的合成催化剂开发;然而,新兴证据支持PPAR的潜在治疗价值受体激动剂,如GW0742、GW501516 mbx - 8025,这还有待临床测试(17]。
脂肪形成的主要监管机构,PPAR在脂肪组织中表达的十分18),像PPAR也发现在血管和免疫细胞,以及组织如结肠癌、乳腺癌和前列腺癌19,20.]。合成药物称为thiazolidinediones像troglitazone噻唑烷二酮类),ciglitazone,罗格列酮和吡格列酮是PPAR的经典例子催化剂(21]。在北美,罗格列酮和吡格列酮还可以治疗2型糖尿病患者。然而,有报道表明增加心肌梗死风险使用罗格列酮和膀胱癌风险和长期使用吡格列酮(22,23]。后续在前,罗格列酮的安全性审查由一个国际专家小组认为可用的数据不确定,需要进一步研究。在后一种情况下,这可能直接的临床证据协会也是必需的。尽管需要更多的证据,这些药物保持FDA批准,尽管警告更新包插入阐明潜在的风险24,25],以及风险评估和减灾战略(REMS)来限制访问和分布rosiglitazone-containing药物与医疗服务提供者和患者确认他们意识的新警告(26]。然而,这些药物的效用不仅仍然是有价值的能力提供机械的见解PPAR的角色介导的监管目标,但是也在某些标示外使用的潜在好处。
双和潘PPAR配体也发达同时提高治疗可能通过激活两个或两个以上的PPAR亚型。例子包括PPAR像tesaglitazar调节器,muraglitazar, PPAR aleglitazar,锅受体激动剂chiglitazar [27]。
报告前面列出的PPAR药物和他们之间的联系在体外和在活的有机体内总结了影响ABC转运蛋白在表1和2分别,在下文描述的几个人类疾病。
3所示。癌症
化疗的目的是针对快速分裂的细胞或管制信号通路抑制肿瘤生长,最终,治愈癌症患者;然而,化疗成功的一个主要障碍是收购多药耐药性(MDR)。MDR的一个众所周知的原因是ABC transporter-driven药物流出从癌细胞灌输抵抗多个代理28]。著名的ABC转运蛋白22 (Pgp)种代号为ABCB1的/凋亡/多药耐药性蛋白(MRP) 1 / ABCC1,和乳房cancer-resistance蛋白(BCRP) /混频器/ ABCG2,是在各种不同的人类癌症和运输各种化疗药物(4]。Pgp,血脑屏障中一个重要的组成部分和监管机构的肠道药物吸收,是第一个ABC转运蛋白在1976年特征(29日]。超表达的肿瘤的肾脏、肝脏、结肠,乳房与药物抗性(30.- - - - - -32]。紫杉烷类Pgp的基质包括蒽环霉素、长春花生物碱,喜树碱、米托蒽醌和甲氨蝶呤33]。第二个ABC基因发现更广泛表达MRP1 [34),运输蒽环霉素、长春花生物碱和依托泊苷,除了有机阴离子和谷胱甘肽共轭(28]。其过度授予化疗耐药性前列腺癌、肺癌、乳腺癌、癌症和神经母细胞瘤(35,36]。最后,BCRP通常是表示在胎盘和小肠,以及各种干细胞数量(37,38]。几耐药细胞系也包含这些ABC转运蛋白的含量过高,导致流出一些抗肿瘤药物如阿霉素、柔毛霉素、米托蒽醌,topotecan [39- - - - - -41]。
除了MDR, ABC转运蛋白在癌症的其他功能也开始出现,进一步暗示这些基因作为化疗的重要目标。例如,Pgp表达,缺乏ATP-dependent药物运输、抑制细胞死亡的凋亡信号在正常和肿瘤细胞(42- - - - - -44]。此外,Pgp击倒的迁移和入侵潜力降低人类乳腺癌MCF7细胞(45]。这些研究的结果,直接抑制ABC转运活动已成为一个吸引人的事业发展的研究改进癌症化学疗法;然而,一些临床试验使用ABC抑制剂已被证明不成功(46]。
研究表明,PPAR激活诱导表达的鼠标(凋亡/ Mdr1b / Abcb1b Mdr2 / Abcb4和Mdr3 / Mdr1a / Abcb1a)和人类(Mdr2 / Mdr3 / Abcb4) Pgp的同系物,流出类似化疗基质作为凋亡[33]。Fasting-induced脂肪酸释放增加肝Mdr2 mRNA和蛋白的表达,以及活动,野生型但不PPAR基因敲除小鼠(77年]。也观察到类似的结果ciprofibrate-treated老鼠(73年]。有趣的是,后者试验表明,凋亡和Mdr3 mRNA表达升高伴随着Mdr2诱导肝脏;然而,在培养的小鼠肝细胞,只有Mdr2水平被PPAR升高受体激动剂表明在活的有机体内诱导凋亡和Mdr3可能受PPAR的影响激活周围组织。此外,环丙贝特和安妥明CF1小鼠肝Mdr2 mRNA的表达增加。这是增加Mdr2再分配为胆汁淤积和增强胆汁分泌磷脂(78年]。同样,与人性化的嵌合小鼠模型肝、苯扎贝特增加肝MDR2 / MDR3 mRNA和蛋白,和促进微管的本地化的运输车71年]。Bezafibrate-treated人类肝细胞肝癌细胞HepG2还显示MDR2 / MDR3 mRNA的表达升高。尽管没有后续的蛋白水平的变化,有一个转运进细胞间pseudocanaliculi的再分配,伴随着增强顶端磷脂的本地化,这可能被PPAR减毒您击倒(72年]。
几个MRP1同系物PPARs也可以调节,包括MRP2 / ABCC2, MRP3 / ABCC3 MRP4 / ABCC4,已知运输基质属于多种化疗药物类(33]。虽然他们的正常生理功能仍然是难以捉摸的,有人建议,这些转运蛋白可能在MDR[中发挥作用79年,80年]。此外,MRP4表达可能在迁移中发挥作用,击倒或药物抑制这桥似乎防止人体树突状细胞运动性(81年]。Moffit所等人研究了氯贝酸对小鼠肝脏转运蛋白的影响。后10天的剂量,安妥明调节肝Bcrp的表达,Mrp3, Mrp4 CD1小鼠信使rna和蛋白质。类似的发现Mrp3和Mrp4肝组织中发现clofibrate-treated野生型小鼠SV129隔绝,虽然没有改变PPAR在肝脏被同样的待遇基因敲除小鼠(82年]。Mrp3的肝脏表达也与安妥明诱导C57BL小鼠,环丙贝特,diethylhexyl邻苯二甲酸酯(DEHP) (83年]。马赫等人还报道了肝感应Mrp3和Mrp4转录perfluorodecanoic-acid - (PFDA)治疗小鼠(84年]。这是serum-conjugated胆红素与血清水平升高和胆汁酸表明Mrp3——Mrp4-specific肝流出活动。这些影响在PPAR减毒基因敲除小鼠PFDA对待。几个公认的PPRE序列被确定上游的Mrp3 Mrp4推动者,提供进一步的证据表明,PPAR可以直接调节转录这些转运蛋白在肝。
激活PPARs也可能诱发BCRP的表达。PPAR受体激动剂转录上调Bcrp在小鼠肠(85年]。此外,PPAR端依赖激活诱导BCRP的表达和流出活动在人类大脑内皮细胞(75年]。这里,运输车感应伴随着PPAR的绑定中的PPRE BCRP启动子。在人类monocyte-derived树突细胞,BCRP直接引起ligand-activated PPAR通过三个功能PPRE位于基因的启动子序列76年]。这种增强的BCRP活动提升药物流出和维护细胞内低水平的米托蒽醌,这可能被添加BCRP抑制剂逆转。在doxorubicin-resistant MCF7乳腺癌和人类白血病细胞系K562, troglitazone BCRP的表达下调表达,和恢复对阿霉素治疗的敏感性69年]。尽管troglitazone可能引起PPAR的影响端依赖,也就是通过通路是独立运作的核受体(86年]。抑制PPAR在未经处理的MCF7细胞减少BCRP的表达表明troglitazone被PPAR的观察效果独立,并提供证据表明这种TZD可能抑制BCRP在这些细胞转录间接PPAR作对本身。
与先前的研究概述,一些报告显示,PPAR激活可能抑制ABC转运蛋白表达和活性。陈等人发现troglitazone PPAR增加人类活动和逆转Pgp-mediated药物抗性在vincristine-resistant SGC7901胃癌细胞(70年]。此外,拉库马和亚穆纳河进行了基因表达分析doxorubicin-resistant 143 b人类骨肉瘤细胞株,发现增加表达Pgp和Kruppel-like因子2 (91年]。鉴于后者是已知的PPAR抑制表达式[92年),这些发现可能PPAR牵连进来途径是一种消极的Pgp转录监管机构。王等人也表明,肿瘤坏死因子(TNF)可以通过诱导部分逆转MDR PPAR吗和抑制Pgp adriamycin-resistant细胞系来源于HepG2细胞(93年]。在另一项研究中,PPAR受体激动剂下调Mrp1表达小鼠肠(85年]。肝Mrp2蛋白表达降低男性Sprague-Dawley老鼠PPAR治疗受体激动剂、氯贝酸DEHP, PFDA [89年]。此外,流出的胆汁酸Mrp2可能抑制troglitazone在培养大鼠肝细胞(74年]。罗格列酮和troglitazone抑制BCRP函数BCRP-overexpressing MDCKII狗肾上皮细胞,但诱导的转录HuH7人类肝癌细胞系(68年]。这些PPAR活化剂也减少了Pgp-mediated药物流出doxorubicin-resistant P388白血病细胞老鼠。此外,非诺贝特抑制凋亡的运输活动L-MDR1猪肾上皮细胞(67年]。最后,在doxorubicin-resistant MCF7和K562细胞,troglitazone Pgp和逆转药物抗性的表达下调表达阿霉素(69年]。然而,在这些研究不是澄清如果这些活动是依赖PPAR活化和信号。
从实验的角度来看,ABC转运蛋白的参与在耐多药和其他癌症的标志需要这些基因作为化疗的重要目标,而他们的精确作用在癌症的临床表现仍然遥遥无期。这可能与Pgp抑制剂临床试验失败的原因,以减少药物流出和随后的化学抗性(94年]。ABC基因转录的调控PPARs可能是另一种选择,但首先,详细了解功能和临床相关性肿瘤样本和整个ABC转运蛋白家族的细胞系是必修课。未来的研究可以确定新的角色ABC转运蛋白在癌症,这可能是药物抑制或PPARs监管的目标。大部分的证据意味着PPARs是积极的监管机构的ABC癌症相关基因,表明针对PPARs转运蛋白表达可以抑制。另一方面,争议也被报道;因此,改进的理解的机制PPARs调节ABC基因是必需的。特别是,描述PPAR-dependent以及独立信号的影响在ABC基因转录将决定之间的确切联系PPARs和ABC转运蛋白在癌症和可能预测PPAR配体治疗逆转MDR的成功。额外的研究探索PPAR激活的影响作为广泛的辅助化疗耐药肿瘤细胞系可能也会有见地。
4所示。动脉粥样硬化
动脉粥样硬化条件特点是动脉血管增厚的氧化低密度脂蛋白(LDL)的积累,随后,cholesterol-laden巨噬细胞由于不适应的免疫反应。相关的慢性炎症和坏死驱动器斑块的形成和血管硬化,可总是导致冠状动脉疾病(CAD)——全世界范围内导致死亡的首要原因95年]。有趣的是,最近的证据表明,PPAR感应ABC转运蛋白表达可能通过增强提高血脂胆固醇骑车和排泄,因此是一种很有前途的大道,防止心血管疾病进展。
如上所述,PPAR和PPAR亚型也表达在免疫细胞,如成熟的巨噬细胞,在那里他们调节基因参与炎症,分化,肿瘤坏死因子-/干扰素-介导细胞凋亡(96年- - - - - -98年]。表达这两个PPAR亚型也观察到巨噬细胞泡沫细胞构成动脉粥样硬化病变(20.,99年- - - - - -101年]。最近的研究表明激活PPARs施加antiatherosclerotic属性通过改善胆固醇体内平衡的规定具体的ABC转运蛋白。ABCA1就是这样一个运输车控制apolipoprotein-A1——(apoA1)介导巨噬细胞胆固醇流出[102年]。ABCG1,也促进了交通从巨噬细胞胆固醇HDL,尽管潜在的机制仍不清楚(103年]。这个流出是一个反向胆固醇运输中的关键步骤,这一过程使得肝脏胆固醇位移和排泄,和代表了对动脉粥样硬化的保护模式的风险。
激活PPAR刺激apoA1-mediated胆固醇流出从人类和小鼠巨噬细胞、泡沫细胞信号级联的高潮在ABCA1感应52,57,62年]。这个活动是通过PPAR介导的端依赖诱导肝X受体(LXR),一个oxysterol-activated核受体,通过交互触发ABCA1转录与特定的反应元素ABCA1启动子(104年]。尽管一些假定的PPRE LXR序列最初确定的启动子(105年),只有一个被确认为PPAR优惠结合位点在巨噬细胞57]。此外,PPAR的具体配体,PPAR,PPAR所有增加LXR和ABCA1信使rna和蛋白质,增强apoA1-mediated THP1巨噬细胞脂质射流和高密度脂蛋白合成,这表明non-PPRE-dependent调节机制可能是负责这些活动(47,51]。在类似的研究中,THP1巨噬细胞治疗各种PPAR配体显示PPAR活化诱导大ABCA1 mRNA表达和PPAR相比apoA1-mediated胆固醇流出和PPAR受体激动剂(61年]。罗格列酮和吡格列酮治疗也THP1巨噬细胞胆固醇流出,刺激诱导ABCA1 mRNA和蛋白表达,暗示PPAR的监管作用(56,58,59]。相应地,治疗小鼠RAW264.7 macrophage-derived泡沫细胞与共轭亚油酸(CLA)同分异构体(c9t11-CLA和t10c12-CLA)或亚油酸(13-HODE)的羟化导数已知的PPAR的配体和PPAR、降低胆固醇积累,增强胆固醇间隙和诱导的Abca1的表达,和其他基因参与胆固醇体内平衡(54,55]。同样,在其他组织,如犬胆囊上皮细胞,和人类间质和骨骼肌细胞,PPAR活化剂上调LXR介导ABCA1转录和防止胆固醇积累(48,53,64年]。
另一个PPAR活化剂、替米沙坦、诱导小鼠巨噬细胞Abca1和Abcg1表达,和ApoE-deficient小鼠的主动脉,抑制巨噬细胞增殖和动脉粥样硬化进展63年]。有报道称,PPAR的条件删除在巨噬细胞导致LXR表达降低老鼠,Abcg1 ApoE [106年]。这是伴随着显著减少从巨噬细胞胆固醇流出到高密度脂蛋白。此外,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)基因敲除小鼠显示减少了PPAR的表达式和Abcg1在肺的肺泡巨噬细胞。鉴于gm - csf是众所周知的PPAR的积极监管机构,再引入PPAR在肺泡巨噬细胞Abcg1表达式和胆固醇流出活动增加和减少细胞内脂质含量(107年]。因此,PPAR激活的吡格列酮诱导胆固醇流出活动和增加ABCG1在THP1信使rna和蛋白质,RAW264.7巨噬细胞(56]。非诺贝特也刺激Abcg1转录,这是与增加高密度脂蛋白颗粒大小有关,在Zucker糖尿病老鼠脂肪90年]。
在肝脏,ABCA1涉及控制高密度脂蛋白合成,代表防止动脉粥样硬化的另一个手段。高密度脂蛋白是专门的载体分子在血液中运输胆固醇从外围组织和cholesterol-laden巨噬细胞肝脏的排泄(108年]。这个过程被认为是主要的机制HDL antiatherosclerotic属性(109年]。的确,血浆高密度脂蛋白水平与心血管风险反向对应110年]。因此,受损的ABCA1活动与低血浆高密度脂蛋白有关,与丹吉尔疾病,家族性高密度脂蛋白缺乏,加速动脉粥样硬化(111年]。此外,Abcg1-overexpressing转基因小鼠有更大的血浆高密度脂蛋白水平,改善从巨噬细胞胆固醇流出,减少动脉粥样硬化的负担(112年]。
几项研究已经证明的能力PPARs在肝脏调节ABCA1的表达。在一项研究中,PPAR激活的一类调节LXR加上增强ABCA1表达转录和高密度脂蛋白HepG2细胞生物合成49]。使用的一类,非诺贝特和完全通过PPAR LY518674行动,而苯扎贝特和二甲苯氧庚酸首选PPAR和PPAR除了PPAR分别活动。因此,PPAR拮抗作用HepG2细胞阻塞upregulation ABCA1 mRNA和蛋白;然而,PPAR激活也在这个细胞ABCA1蛋白水平降低线尽管增加ABCA1转录(60]。在这个模型中,PPAR的激活造成LXR的离解从细胞膜ABCA1导致ABCA1蛋白降解增加。随后,LXR易位通过绑定的细胞核ABCA1转录增加核受体ABCA1基因的启动子区域。这是否影响HDL生物合成或从HepG2细胞胆固醇流出仍有待观察。
Fasting-associated脂肪酸释放诱发肝的Abca1的表达,Abcg5和Abcg8野生型但不PPAR空鼠(77年]。虽然这些ABC转运蛋白参与肝胆的胆固醇运输、最大胆固醇排泄从肝脏禁食后减少了~ 50%。这引发了其他的可能性PPARs PPAR激动剂发挥作用在ABC transporter-mediated肝脏胆固醇流出在正常情况下。最近,临床试验研究的影响非诺贝特治疗患者高密度脂蛋白粒子浓度在子类甘油三酯≥150 mg / dL (87年]。3周的治疗后,参与者的分层ABCA1多态性基因型两种变体(R1587K和R219K)透露,在小高密度脂蛋白粒子与显著增加。这表明ABCA1多态性和PPAR之间的合作受体激动剂。
最直观的方法来减少动脉粥样硬化的负担是调节膳食胆固醇在肠道的吸收。在老鼠中,肠道Abca1的表达和Abcg8诱导在禁食113年]。此外,正常小鼠保持节食PPAR的补充激活显示增加肠道Abca1基因转录和蛋白质而PPAR缺乏的老鼠,这显示没有影响治疗(88年]。这个表达增加与减少胆固醇吸收,以及血浆和肝脏胆固醇浓度降低。
动脉粥样硬化性心脏病无疑是全球最具破坏性的疾病之一。在药理和饮食干预措施,降低低密度脂蛋白水平保持当前的范式治疗动脉粥样硬化,他们只可能减少心血管事件的发病率30% ~ (109年]。文献表明,感应ABCA1和ABCG1表达的PPAR激活可能发挥作用在预防动脉粥样硬化,改善胆固醇体内平衡和高密度脂蛋白的合成。向前发展,进一步的研究需要解决这些活动的临床意义和确定他们是否PPAR依赖。临床试验已经开始检查一些PPAR催化剂在动脉粥样硬化的影响,产生的混合结果。例如,非诺贝特治疗仅略微增加HDL水平和降低发病率的CAD在高风险的2型糖尿病患者114年,115年]。在类似的研究中,二甲苯氧庚酸显著降低CAD、在某种程度上,通过提升高密度脂蛋白(116年]。研究也表明,服用tzd促进动脉粥样硬化斑块的不稳定在非糖尿病的病人117年),虽然还有一些报告,这些PPAR活化剂实际上可能增加心脏衰竭的风险在2型糖尿病患者118年]。尽管有这些发现,更好的理解PPARs的多效性的影响及其在动脉粥样硬化的作用需要来设计和开发适当的PPAR-based疗法没有不利影响。
5。鱼鳞癣
来自希腊ichthys“鱼”,鱼鳞癣是指一群皮肤疾病通常被严重干燥,开裂,片状皮肤被认为鱼鳞[熊相似之处119年]。这种疾病的主要病理生理特征是皮肤屏障通透性的失败,导致一系列的条件,从最轻微的,如常见的寻常型鱼鳞病,最严重的,如丑角类型鱼鳞癣,在新生儿罕见但致命的。最近,ABCA12突变,一个角化细胞脂质转运体,被证明是后者表型(120年,121年]。在正常情况下,ABCA12促进脂类的吸收进专门的分泌颗粒,称为层状的身体,在角化细胞。这些lipid-filled颗粒从细胞中解放出来,他们释放货物表皮的最外层,要求正常皮肤屏障通透性的形成。另一方面,ABCA12缺乏阻止脂类加载到层状的身体,导致皮肤和惊人的发展异常的产前死亡率升高(122年]。
虽然在这一领域的研究是有限的,但已经证明ABCA12可能受PPARs,在小丑鱼鳞癣有重要意义。激活PPARs促进片状体分泌和改善小鼠表皮屏障通透性(123年]。最近,江泽民等人证明ciglitazone, troglitazone, PPAR受体激动剂、GW610742 ABCA12 mRNA和蛋白的诱导表达在人类角质细胞(65年]。同样,ceramide-induced ABCA12转录被PPAR的siRNA可拆卸的减毒,这表明这个活动是PPAR依赖(66年]。在另一项实验中,江泽民等人还演示了,安妥明和PPAR配体,GW501516,增加ABCA1的表达在人类角质细胞胆固醇流出泵(50]。考虑到这些细胞需要胆固醇形成足够的渗透屏障功能(124年],ABCA1监管PPARs也可能发挥重要作用在理解病理生理学的丑角鱼鳞癣。这些发现暗示PPAR配体的潜在效用治疗这种疾病,应该进一步验证在活的有机体内。
6。结论
这些研究描述了令人信服的证据,PPAR药品监管的ABC转运蛋白表达和功能。除了各自的个人角色在各种人类疾病,重叠的组织分布和监管之间的潜在PPARs ABC转运蛋白和某些使这个新兴的故事一个有吸引力的领域进行进一步的研究。他们还提供了一种替代方法的针对ABC转运蛋白基因在人类癌症,动脉粥样硬化,或鱼鳞癣可能建议为病人治疗的优势。此外,针对ABC转运蛋白在转录水平可能先前确定规避问题集中运输活动的抑制作用。此外,考虑到复杂和多级癌症和动脉粥样硬化的病因,双/锅PPAR调节器可能特别有用在同时管理多个PPAR亚型和ABC转运蛋白。例如,检查PPAR像aleglitazar受体激动剂,目前正在评估心血管安全3期临床试验,对协同效应在多个ABC转运蛋白可能为未来的研究卓有成效的地区。改善我们的理解PPARs之间的相互作用,它们的配体,ABC转运蛋白将进一步援助发展中更有针对性的治疗策略来减轻负担的人类疾病病人和医疗保健系统。