Misregulation PPAR功能及其致病性的后果与非酒精性脂肪肝病在人类肥胖相关

文摘

非酒精性脂肪肝病在人类肥胖的多因子的本质特征是潜在的致病机制,其中包括misregulation PPARs信号。肝脏PPAR -αdownregulation平行PPAR -γ和SREBP-1c上调可能会触发主要代谢之间的干扰新创脂肪生成和脂肪酸氧化倾向前者,与脂肪变性的发病obesity-induced氧化应激和相关的长链多不饱和脂肪酸n - 3 (LCPUFA n - 3)耗尽,胰岛素抵抗,hypoadiponectinemia,内质网压力。考虑到antisteatotic策略针对PPAR -α透露,一类效果差,有体重增加的局限性、双重PPAR -α/γ受体激动剂有安全问题,补充LCPUFA n - 3是一个不错的选择,既达到显著减少肝脏脂肪变性分数和积极的抗炎的结果。后者PPAR -方面是重要的αdownregulation LCPUFA n - 3相关损耗可能发挥作用在增加促炎因子的DNA结合能力,NF -κB和AP-1,从而构成的一个主要机制脂肪变性对肝病的进展。

1。介绍

1.1。流行病学方面

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)被认为是肝代谢综合征(大都会)的表现,已成为世界范围内最常见的慢性肝脏疾病原因,成为肝移植的第三个最常见的指示为了挽救终末期肝病患者(1,2]。非酒精性脂肪肝包含的疾病范围从简单的三酰甘油(标签)积累在肝细胞(肝脂肪变性),这是由肝脏脂肪积累每肝脏重量(> 5%)的<每日饮酒20克,脂肪变性和炎症(非酒精性脂肪肝炎,纳什),纤维化和肝硬化(2,3]。肝活检是诊断的金标准,额外的好处区分纳什和简单的脂肪变性,从而允许分期的纤维化的程度(4]。非酒精性脂肪肝会影响17一般人口的33%,而纳什影响2%至3%的人口(2,5]。在肥胖受试者,非酒精性脂肪肝发病率达到60%至90%,纳什和肝硬化20%到25%和2%到8%,分别。与大都会科目,非酒精性脂肪肝的患病率增加四倍比没有疾病,和30%的非酒精性脂肪肝科目有大都会6,7]。儿童人口,尸检的研究发现,9.6%的美国人2到19岁的非酒精性脂肪肝,和这个数字增加到38%肥胖的人(8]。

肥胖是一种慢性低度炎症状态伴随着过多的脂肪存储比脂肪组织沉积在其他组织,包括肝脏和骨骼肌,这可能会导致当地的胰岛素抵抗(IR),可能刺激炎症,如纳什(9]。因此,肥胖和IR,大都会的关键特性,都紧密相连,与非酒精性脂肪肝进展密切相关3,10]。

1.2。非酒精性脂肪肝的发病机理

主要的代谢异常,导致肝脂肪变性涉及lipotoxic与应激反应组件,营养因素,在肝脏的脂质代谢改变,结果从红外光谱的发展(3]。肝脏脂肪堆积,次要IR,开发时一个脂肪酸吸收和失衡新创超过氧化合成和分泌11]。在这方面,导致脂肪肝的来源(i)交付膳食脂肪的肝(对肝脏脂肪的贡献~ 5%);(2)肝外的交付nonesterified肝脏脂肪酸(NEFAs)(对肝脏脂肪的贡献~ 60%);(3)肝脏脂肪堆积的其余部分与肝有关新创脂肪生成,增加在肥胖病人12]。

肝细胞内的保留FAs和标签,取决于IR和高胰岛素血症导致自由基的生产在线粒体层面,能够诱导脂质过氧化反应,细胞因子生产,肝细胞坏死(13),这可能导致非酒精性脂肪肝发展成更严重的纳什(2,3]。

肝脂肪生成和FA氧化的规定是在严格的控制下,涉及一个复杂的网络的核受体,调节酶的表达,以协调的方式参与脂类代谢(11]。

1.3。PPARs

配体依赖性转录因子的属于过氧物酶体摘要受体(PPARs)的一个亚科类固醇/甲状腺/类维生素a受体超家族。PPARs作为脂肪酸传感器来控制许多代谢程序,对系统能量体内平衡是必不可少的,包括脂肪细胞的分化、炎症和能源体内平衡、脂蛋白代谢,和FA氧化、非酒精性脂肪肝(代表一个重要的目标9,14,15]。PPAR家庭由三个成员,即PPARα(NR1C1根据统一命名系统的核受体超科),PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3),两种形式,γ1,γ2,不同氨基末端,每个由不同的基因编码(14]。类似的多数成员总科,所有PPAR亚型有一个高度保守的结构。他们是由五个不同的领域,(我)一个aminoterminal A / B域参与ligand-independent transactivation,在其他情况下可以调节DNA结合,(2)两个锌指DNA结合域(DBD)负责half-site目标基因的特异性识别,(3)一个铰链区,(iv) carboxy-terminal配体结合域(小黑裙)与60 ~ 70%亚型之间的同源性,(v) transactivation域,称为AF2(2)的激活函数16- - - - - -18]。控制基因表达,PPARs 9-cisRXR二聚化,绑定到过氧物酶体扩散国的反应元素(PPRE)位于他们的目标基因的启动子。规范化PPRE包含两个直接由单个核苷酸重复AGGTCA分离所谓DR-1元素(14]。目标基因转录的激活依赖于配体的受体有约束力。配体结合诱发的构象变化的小黑裙共激活剂分子的受体,促进招聘。招募Unliganded核受体辅阻遏物N-CoR SMRT。PPAR: RXR异质二聚体,结合配体的受体可以激活复杂,但同时绑定两个配体的力更大17,19]。在这种背景下,一些研究发现了一系列内生和合成配体等PPARs不饱和脂肪酸,氧化低密度脂蛋白(LDL-ox)、VLDL、代谢物来自亚油酸,一类,thiazolidinediones [14,20.]。

1.4。PPAR -α

肝移植在脂质代谢中起着关键作用的众多基因的表达在足总吸收膜,足总激活,细胞内FA走私、FA氧化、酮生成,除了标签存储和脂解作用。此外,PPAR -α还控制葡萄糖的新陈代谢、脂蛋白和氨基酸除了炎症过程,主要是通过transrepression表达下调基因表达机制(9,21]([详细审查21])。PPAR -α是表示在代谢活跃的组织包括肝、心、肾、肠、巨噬细胞,和棕色脂肪组织,它的上下文中主要研究肝实质细胞,它是高度表达(21]。尽管PPAR -的功能α最初质疑由于它较低的表达式与老鼠的肝脏(22),最近的一项研究表明,在肝组织和主要的肝细胞,PPAR -α表达水平在老鼠类似于人类23]。然而,在这种情况下,它被认为是两截拼接变体的存在人类PPAR -α与野生型PPAR -负面影响α活动(24)和多态功能编码序列的变异人类PPAR -α、val227ala Leu162Val,与非酒精性脂肪肝和IR与肝损伤,但不是分别(25,26]。自然的PPAR -配体α包括各种各样的FAs以及众多FA衍生品FAs和化合物结构相似之处,包括acyl-CoAs、氧化FAs,二十烷类,内源性大麻素,植烷酸(27- - - - - -29日]。合成PPAR -α氯贝酸配体包括一类,如二甲苯氧庚酸、苯扎贝特,非诺贝特和Wy14643,药物,主要用于治疗血脂异常与2型糖尿病相关(21]。

1.5。PPAR -γ

PPAR -γ是主调节器的控制基因在脂肪细胞脂肪生成的途径,促进吸收的FAs和脂肪细胞的分化,随之增加的细胞标记和内容减少足总交付到肝脏(17]。目标基因的PPAR -γ参与脂肪细胞的分化、脂质存储和葡萄糖代谢,包括脂蛋白脂肪酶,CD36,脂肪细胞足总结合蛋白aP2,足总运输蛋白质、酰coa合成酶,磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase,水通道蛋白7,柠檬酸载体(9,30.,31日]。PPAR -γ还授予对胰岛素的敏感通过脂联素基因的转录激活脂肪细胞,调控其表达(32]。配体PPAR -γ包括特定的多不饱和脂肪酸(PUFA)代谢物,几类花生酸,合成化合物具有很高(摩尔)亲和力如thiazolidinediones [17,29日]。

增加PPAR -γ表达式是肝脏脂肪变性的特性和一些研究属性PPAR -因果作用γ在脂肪变性涉及脂肪生成的基因的激活和发展机制新创脂肪生成(33]。在人类中,PPAR -γ更丰富的脂肪细胞;然而PPAR -的合理水平γ信使rna也可以发现在其他器官包括骨骼肌、结肠癌、肺癌、和胎盘。与脂肪组织、肝脏和心脏表达很少PPAR -γ;然而,在某些病理条件下,这些组织可以表达大量的PPAR -γ有重大影响的代谢稳态和组织功能(34]。

研究解决PPAR -的表达γ在肥胖受试者显示增加脂肪组织表达的剪接变体PPAR -γ1,PPAR -γ2,与精益课程相比,表明在病理条件下和不同的营养情况,监管的人类PPAR -表达式可能会改变[35]。在某些传染病如乙肝和丙肝病毒,多个观测表明,肝脏脂肪变性是一种常见的组织学特点,提高表达和/或活动的PPAR -γ可能导致脂质合成的规定(36- - - - - -38]。此外,类似于PPAR -α,它必须被认为是PPAR -γ变异,考虑到Pro12Ala C1431T多态性改变对肝脂肪变性的易感性,小叶炎症和纤维化在人类与非酒精性脂肪肝。建议的主题和一个包含两个单体型小Pro12Ala C1431T等位基因在减少非酒精性脂肪肝的风险,和它的组织学特性与纳什39]。发现了类似的结果在中国人口40),与以前的结果一致将Pro12Ala变体与增加胰岛素敏感性,降低体重,防止2型糖尿病(41- - - - - -43]。

1.6。PPAR -δ

由于其无处不在的表达谱,更了解PPAR -δ相比PPAR -α和PPAR -γ相对于人类肥胖和非酒精性脂肪肝。十年前的研究表明,胰岛素抵抗肥胖的恒河猴规范化空腹血糖和胰岛素,增加高密度脂蛋白胆固醇,减少了低密度脂蛋白胆固醇与强有力的和特定的PPAR -治疗后δ受体激动剂GW501516,选择性PPAR -大约1200倍δ比α和γ受体(44]。研究的动物模型adenovirus-mediated肝PPAR -δ超表达表明,PPAR -δ调节脂肪生成和糖原合成葡萄糖的利用率。这些影响可能导致肝保护从免费FA-mediated损伤,可能由于一代保护单不饱和FA和降低lipotoxic饱和FA水平(45]。超重和肥胖的男性被PPAR -δ受体激动剂GW501516或mbx - 8025改善胰岛素敏感性,降低空腹血浆标记,NEFAs,飞机观测- 100和低密度脂蛋白胆固醇浓度,减少肝脏脂肪含量量化的磁共振成像(MRI) (46- - - - - -49]。此外,最近的研究表明,增强内脏脂肪组织的炎症(增值税)是伴随着SIRT1蛋白质含量的减少和PPAR -δ活动,与NF -κ激活,病态肥胖IR患者与正常和超重受试者相比,表明PPAR -之间的相互作用δ和NF -κB (50]。然而,这种争论和机制PPAR -δ效果仍有待研究肥胖病人的肝脏。

总的来说,讨论了数据点到各种非酒精性脂肪肝分子机制,其中一些被PPARs调制。这项工作的目的是检查PPAR功能的改变及其致病性的后果与非酒精性脂肪肝在人类肥胖相关。

2。PPAR -的作用αDownregulation肝脏脂肪变性

简单标记积累在肝细胞脂肪变性的早期标志非酒精性脂肪肝与肥胖相关的多因子的性质,特点是潜在的致病机制,包括氧化应激和胰岛素抵抗的发展(3,52,53),它提供了进一步肝脏损伤的设置(54]。在这方面,营养和膳食氧化应激的概念引入了表示prooxidant负荷和抗氧化防御之间的不平衡,造成氧化负荷过剩或不足的生物提供营养(55]。长期食用calorie-enriched饮食刺激脂肪酸(FA)合成葡萄糖,和FAs超过转换为标签和储存在肝细胞内脂滴(图1)[56]。FA重载在肝脏可能支持高FA氧化由于衬底的压力,产生活性氧(ROS)生成(3]。支持这个论点J774.2巨噬细胞的研究,这在标签过载产生ROS在线粒体呼吸链的复杂的我,耦合到更高的足总β氧化,随之而来的诱导细胞坏死,功能减弱,抗氧化剂(13]。同意这些观点,肥胖非酒精性脂肪肝患者的肝脏脂肪变性展品主要氧化应激相关参数的变化。包括(i)减少的抗氧化潜力(谷胱甘肽(GSH)消耗和减少超氧化物歧化酶(SOD)活动)(57];(2)增加自由基活动(高脂质过氧化作用)(57- - - - - -59)、蛋白质氧化(57],3-nitrotyrosine反应(60];(3)枯氏细胞激活(脂质过氧化增加潜在的和超氧化物自由基代,这意味着NADPH氧化酶(NOX2)激活)(61年];(iv)随之减少系统性等离子体的抗氧化能力57)与高脂质过氧化指标(62年),从而证实氧化应激的发生(图1A)。Overnutrition-induced ROS生成可能代表一个引发胰岛素抵抗的发病机制(63年,64年),除了积累脂质如自由FAs(远期运费协议)65年,66年]。这个提议指出几个物丝氨酸/苏氨酸激酶的活化ROS和远期运费协议,经胰岛素受体磷酸化和/或胰岛素受体底物蛋白质,达到错乱的刺激酪氨酸磷酸化导致胰岛素抵抗[63年- - - - - -66年]。

发展细胞氧化应激导致DNA等生物分子的氧化产品的生产基地,胺基酸残基在蛋白质和膜磷脂(欧米伽67年]。在后一种情况下,长链欧(LCPUFAs) n - 3系列,即二十碳五烯酸(EPA, 20:5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA, 22:6n-3),是最容易受到自由基的攻击,考虑到各自的速率常数对脂质过氧化反应起始约7 - 10倍高于亚油酸(洛杉矶,18:2n-6)作为统一68年]。评估肥胖非酒精性脂肪肝患者的肝脏的FA模式显示的重要消耗LCPUFA n - 3 (EPA和DHA)的水平(51,69年,70年),一个参数与LCPUFA n - 3在红细胞的水平69年和减肥后明显恢复71年]。肝脏LCPUFA n损耗在肥胖可能与更高的利用率的高氧化应激状态(57,72年)(图1),支持一个论点,建立肝磷脂LCPUFA n - 3之间显著负相关内容和血清-isoprostane水平,如自由基活动指数(图2(一个))。在这些条件下,非酶的氧化分解LCPUFA n - 3-isoprostane衍生品(73年]可能发生;然而,利用LCPUFA n - 3 cyclooxygenase-2/5-lipoxygenase通路和/或细胞色素P450 NADPH-dependent epoxygenase系统[74年不能被丢弃。除了增强肝脏LCPUFA n利用率、损耗LCPUFA n - 3在非酒精性脂肪肝与缺陷有关肝的稀释能力LCPUFA前体n必不可少的α亚麻酸(α洛杉矶,18:3n-3)。(我)来自非酒精性脂肪肝患者的肝脏显示显著降低肝的活动5和6 desaturases (5 d和6 d) (75年)和(22:20:5 + 6)n-3/18:3n-3产品/前体比率(51]。这些参数表现出逆相关性HOMA指数(75年的差别),指向坐标对这些5 d和通过胰岛素抵抗(图6 d表达1)(76年,77年]。(2)饮食不平衡,由腹部脂肪组织PUFA含量作为生物标志物的饮食摄入量(78年),包括减少消费α洛杉矶、摄入偏高反式FAs(反油酸,18:1n-9反式),有效6 d抑制剂(图1)(51]。

在生理条件下,LCPUFAs n和/或他们的氧化代谢产物调节肝脏脂质代谢作为配体的PPAR -(我)α促进基因编码的蛋白质的表达参与FA在线粒体氧化,过氧化物酶病,和微粒体水平,FA绑定在细胞,和脂蛋白组装和运输20.)和(2)downregulators SREBP-1c脂肪生成的转录因子的表达和激活(79年- - - - - -81年]。因此,LCPUFA n损耗在肥胖的非酒精性脂肪肝患者的肝脏可能支持FA和标记在足总氧化合成,促进肝脂肪变性(图1),主要变化在mRNA转录因子的表达控制肝脏脂质代谢。就是后者的观点是SREBP-1c诱导脂肪生成的基因的mRNA表达增加,如脂肪酸合酶(FAS),随之而来的减少的PPAR -α控制FA氧化(碱palmitoyltransferase-1a;CPT-1a),肝SREBP-1c / PPAR -随之增强α比率表示prolipogenic状态(70年]。这种情况还可能涉及到减少标签出口从肝脏通过极低密度脂蛋白(VLDL)由于减少了生产的载脂蛋白b - 100 (82年),由LCPUFA调节n和PPAR -α激活(83年,84年]。上述论点进一步加强的实质性增强LCPUFA n-6 / n比率中观察到肝磷脂(73年,85年),考虑到LCPUFA PPAR - n - 3更有效α催化剂比LCPUFA n-6 [79年]。同意肝脏中获得的这些发现,肥胖病人,营养不均衡的PUFA n小鼠受到PUFA n - 3减少食源性肝SREBP-1c及脂肪生成老年病FA氧化脂肪变性发展的重大抑郁(86年]。

除了prosteatotic机制非酒精性脂肪肝与氧化应激和LCPUFA n消耗引发肝脏SREBP-1c upregulation和PPAR -αdownregulation(图1),改变脂联素的信号通路可能也扮演了一定的角色(70年,87年)(图1B)。脂联素,adipokine由脂肪细胞分泌的反向比例的身体质量指数(88年),通过行动施加有益的影响在一些组织,导致减少身体脂肪,改善肝和外围的胰岛素敏感性,增加FA氧化(32,89年]。在肝脏,脂联素与积分结合膜蛋白质AdipoR1和AdipoR2作为受体的球状和完整的形式adipokine [89年]。虽然信号通路引发的脂联素并不是完全理解,当前视图表明大部分细胞的激活效应是由活化蛋白激酶(AMPK) [90年]。这是通过APPL1(适配器蛋白质包含phosphotyrosine绑定,pleckstrin同源域,和亮氨酸拉链1)夫妇脂联素受体的AMPK激活(91年),p38增殖作用的顺序激活蛋白激酶(p38 MAPK) [92年)磷酸化PPAR -α,从而增加其与PPAR -αcoactivator-1α和PPAR -的转录活动α(93年]。因此,PPAR -的表达α目标基因编码酰coa氧化酶、CPT-1a和脂肪酸结合蛋白3是调节(91年]。因此,降低脂联素的循环水平(79年,87年,94年)和肝脂联素的表达和AdipoR2 [95年]在肥胖的非酒精性脂肪肝患者可能导致肝功能PPAR -αdownregulation(图1B),代表另一种强化prolipogenic机制除了LCPUFA n - 3相关损耗(图1一个)。

3所示。肝脏PPAR -γUpregulation脂肪信号机制

具体的PPAR亚型PPAR -γ主要表现在白色和褐色脂肪组织(96年),控制脂肪生成相关基因的表达,促进细胞分化,足总吸收、积累和标记,减少肝脏[FA交付97年]。在人类肝脏,PPAR -γ表达水平,9 - 12%的脂肪组织(35];然而,增强表达水平与感应PPAR -相关联γ对脂类代谢相关基因的响应(98年]。这些包括脂蛋白脂肪酶(我),(2)参与FA的吸收和细胞内蛋白质绑定和运输,如FA移位酶(脂肪/ CD36),足总结合蛋白1,4和5 (FABP1, FABP4 FABP5),和FA运输蛋白2和5 (FATP2和FATP5),和(3)肝X受体,既有利于PPAR -γ和脂肪/ CD36的表达[14,99年]。研究肥胖的非酒精性脂肪肝患者的肝脏透露的重要upregulation PPAR -γmRNA水平的精益对照组(94年),在协议数据评估PPAR -γ(2对碘氧基苯甲醚One hundred.]。此外,肝脏PPAR -γupregulation恰逢SREBP-1c,参数显示显著的直接相关,构成加强脂肪生成的机制(94年,101年]。这个支持的论点是微分脂肪生成的基因表达模式表现出由转录因子。条件下的胰岛素抵抗、高动员nonesterified FAs的外围组织肝脏发生(102年,103年],它可以有效地吸收和贩卖受到细胞内代谢处理,由于PPAR -γ端依赖upregulation肝脏脂肪/ CD36和FATP5,分别为(102年]。因此,增强新创标签可以实现生物合成(12,104年),这可能是由新创由于SREBP-1c-dependent FA生物合成乙酰辅酶a羧化酶的诱导,FAS, stearoyl-CoA desaturase-1观察(94年,105年]。

Upregulation肝PPAR -γ可以通过一个ligand-dependent过程包括LCPUFA n - 3绑定(106年];然而,这种机制似乎并没有扮演一个角色在obesity-induced PPAR -γ激活的大量消耗LCPUFA n - 3报道(51,69年,70年]。尽管胰岛素抵抗的发展可能会涉及损失的监管行为对肝细胞胰岛素的碳水化合物,蛋白质,生物合成和脂质合成代谢、FA和标签是保存53,107年]。因此可能其他机制可能发挥作用在prolipogenic状态中观察到肥胖、胰岛素抵抗、血糖个人涉及PPAR -γ和SREBP-1c70年,92年];内质网(ER)压力是其中的一个108年]。ER的细胞间蛋白质合成,折叠,装配,和贩卖,以及标签,磷脂、甾醇生物合成(108年,109年]。在一些压力条件下,异常折叠蛋白质的积累触发展开的蛋白质反应(UPR),以减轻ER错误折叠蛋白质的积累,避免蛋白质功能(108年,109年]。而且UPR折叠能力重新确立;然而,在长期或持续的情况下,ER应激变化从细胞生存促进肝损伤发展108年,110年]。UPR是由三个跨膜蛋白,即(i)双链RNA-activated蛋白激酶(PKR)像内质网激酶(福利);(2)肌醇需要酶1 (IRE1);(3)激活转录因子6 (ATF6) [108年,111年,112年]。这些UPR传感器通常抑制ER伴侣毕普/ Grp78(绑定免疫球蛋白的蛋白质/葡萄糖调节蛋白78)(113年),在积累错误折叠蛋白质的ER腔分离腔内活跃的领域,IRE1, ATF6允许他们的激活108年]。UPR诱导几个应力条件,包括减少蛋白质糖基化、二硫键形成的能力,营养不足,病毒感染,和足总可用性或增加活性氧生成,导致异常蛋白质折叠(108年,114年]。节中已经讨论过2人类肥胖的特征是标记(图2 (b))和饱和FA(棕榈酸;图2 (c))在肝脏超负荷,确定高FA氧化和ROS生成(3),这是与肝脏蛋白质羰基化(图4倍增加2 (d)),作为衡量蛋白质氧化的ROS (115年]。蛋白质ROS的影响是复杂的,不可逆转的,涉及到各种氧化修饰的氨基酸残基在蛋白质,这可能会导致蛋白质展开和快速降解[115年- - - - - -117年]。因此,肝棕榈酸酯的条件下过载(图2 (c))和ROS-dependent蛋白质羰基化(图2 (d)),ER应激可能是引起肥胖的非酒精性脂肪肝患者的肝脏。这个论点是同意毕普/ Grp78和肝水平升高的磷酸化真核translation-initiation因素2α(eIF2α)作为活跃组件的信号通路118年,119年减肥(后),显著减少118年]。除了肝脏、脂肪组织从肥胖病人也展品ER应激相关的参数的增加,显示激活的活跃118年,120年],IRE1 [111年,118年],TAF6 [120年信号通路。这些发现表明UPR在脂肪生成的参与导致肝脂肪变性(图1C),除了obesity-induced氧化应激相关LCPUFA n损耗、胰岛素抵抗(图1),hypoadiponectinemia(图1B)。有趣的是,ER应激与ROS生成有关(121年],可能导致氧化应激状态开发的肥胖病人的肝脏3,57,72年]。拟议的机制涉及ER应激诱导(i)持续从ER和线粒体释放积累与促进活性氧的生产(114年,121年),(2)新生蛋白质的氧化折叠蛋白二硫化物异构酶(PDI)耦合ER-oxidoreductin 1 (Ero1)操作[114年,121年,122年]。然而,一些重要的机械问题仍有待解决关于UPR在与肥胖相关的肝脏疾病的作用114年)和氧化应激的发展(121年]。

4所示。肝脏PPAR -αDownregulation:促炎的内涵

肝脏氧化应激状态,主要与脂肪变性的发病机制(图相关机制1),是加剧了在肥胖性脂肪肝患者(图3)。这是证明了这一点(i)肝过氧化氢酶活动的减少,除了降低SOD和脂肪变性(谷胱甘肽耗竭已经观察到57];(2)upregulation细胞色素P450 2 e1的同种型(CYP2E1)和更高在活的有机体内chlorzoxazone羟基化催化CYP2E1,变化,没有观察到在脂肪变性(123年];(3)进一步增加肝脏硝基酪氨酸免疫反应性(60),肝4-hydroxynonenal(脂质过氧化的标志)和8-hydroxydeoxyguanosine(氧化DNA损伤的标志)疣状124年),Kupffer-cell-dependent代,脂质过氧化程度(61年)(图3)。这些变化观察到肝脏的肝病学科的进一步减少在等离子体的抗氧化能力,在脂肪变性(57),这与系统性的脂质过氧化水平更高的产品(62年,125年- - - - - -127年]。肝脏氧化应激性脂肪肝与几个因素之一,包括高度的upregulation prooxidant CYP2E1 [58,123年,128年),肝线粒体功能障碍(129年,130年],炎性细胞浸润和枯氏细胞激活,涉及upregulation NOX2 [61年]。高prooxidant状态达到观察肝病是与DNA结合的能力显著增强肝脏核因子-κB (NF -κB) (131年,132年)和激活蛋白1 (AP-1) [131年),redox-sensitive转录因子在枯氏细胞移植促炎介质的表达水平(图3)[3]。这些参数没有修改简单的脂肪变性,患者与控制(131年]。

活性氧激活NF -κ通过古典音乐或规范的抑制剂κ(我κB)激酶(IKK)复杂的通路,它取决于NF -κB调制器(NEMO)或IKK至关重要γ、IKKβ激活,核本地化p65-p50二聚体和与炎症相关(图3)(133年,134年]。此外,AP-1信号需要新创c-Jun和c-Fos蛋白质的合成,其次是磷酸化激活c-Jun c-Jun组件的氨基端激酶(物)(图3B),这就需要ROS-mediated JNK-inactivating抑制磷酸酶(135年]。在核级,NF -κB和AP-1可能形成与PPAR -形成α,导致转录活性复合物的形成p65-PPAR -α和c-Jun-PPAR -α(53]。因此,obesity-induced减少肝脏PPAR -α表达和PPAR -α激活相关LCPUFA n损耗可能被认为是一种促炎的机制(70年),由于减少了PPAR -得罪行动αdownregulation NF -κB和AP-1激活。支持这个论点显著负相关性建立了肝NF -κ与PPAR - B和AP-1 DNA结合α信使rna水平在对照组和肥胖性脂肪肝患者非酒精性脂肪肝136年]。此外,重要的7.8倍和15.1倍增强肝NF -κB / PPAR -α和AP-1 / PPAR -α比率在肝病控制权值,分别指向的主要干扰信号通路引发促炎状态在肥胖患者的肝脏(图3)[136年]。后者状态可以由三个额外的强化机制,即,(我)TNF -α老年病[61年,137年- - - - - -139年在反应初始NF -κ信号通过TNF - B激活α受体1和规范化路径和/或TNF -α全身的激活物在线粒体活性氧的生产水平,提高AP-1 DNA结合能力(133年,134年];(2)发展的内毒素140年),水平提高等离子体的脂多糖(LPS)触发toll样受体4 (TLR4) [141年),招聘的几个适配器分子,转化生长因子和激活β活化激酶1 (TAK1)导致IKK和物磷酸化和NF -κB和AP-1激活(141年,142年];(3)诱导的ER应激,upregulation的活跃/ eIF2α通路(118年,119年)实现NF -κB激活(143年)和IRE1通路导致物/ AP-1激活(111年,118年,119年]。尽管ER应激可以激活NF -κB和物/ AP-1,激活也可能由其他机制,还需要进一步的研究来确定它们的相对重要性的发展在人类肥胖性脂肪肝。

5。结论

长期肝脏氧化应激在人类肥胖与发展有关的疾病范围从脂肪变性到脂肪变性和炎症、纤维化和肝硬化(非酒精性脂肪肝炎),氧化还原平衡显示功能相互依存与胰岛素抵抗3]。疾病的机制可能涉及(我)最初的ROS生产由于lipotoxicity出现脂肪变性(图1);(2)恶化ROS的生成由于线粒体功能障碍的赞同,微粒体CYP2E1感应,炎性细胞激活(图3)。adipokine Misregulation的炎性细胞因子,趋化因子信号可能会加强ROS的初步机制生产和胰岛素抵抗,代表脂肪变性对肝病的发展的决定性因素。在此设置,改变表达式和/或激活肝PPARs可能起到了至关重要的致病作用,考虑其重要性在能源体内平衡和炎症(106年]。

肝脏PPAR -αdownregulation和实质性增强肝SREBP-1c / PPAR -α信使rna含量比例代表之间的主要代谢障碍新创脂肪生成和FA氧化倾向前者,作为核心问题引发肝脏脂肪变性obesity-induced氧化应激和胰岛素抵抗。prosteatotic PPAR -行动αdownregulation可能强化了PPAR -γupregulation有利于肝FA吸收、绑定和运输,代表一个互补SREBP-1c感应导致脂肪生成的机制新创足总合成和积累。此外,PPAR -αdownregulation可能扮演了一个重要的角色在提高促炎因子NF - DNA结合能力κB和AP-1肥胖病人的肝脏,从而构成的一个主要机制,简单的脂肪变性肝病的进展。在过去,PPARs研究了非酒精性脂肪肝的药物目标管理在肥胖和更广泛的大都会53]。然而,PPAR -α受体激动剂等一类用于减少脂肪变性和炎症评分在人类性脂肪肝透露有效性差,thiazolidinediones有体重增加的局限性,而双PPAR -α⁄γ受体激动剂有安全隐患53]。考虑建立肝SREBP-1c / PPAR -之间的负相关α比率和LCPUFA n - 3水平控制和肥胖受试者(70年],它指出肝脏LCPUFA n损耗作为主要因素指引FAs标签存储、LCPUFA n - 3补充被用作PPAR -α目标。补充与鱼油、海豹油或纯化LCPUFA n - 3脂肪变性降低分数,就是明证超声(144年- - - - - -147年]或脂质含量的测定治疗后肝脏活组织检查(148年]。此外,改善肝功能标记(144年- - - - - -148年)、标签(145年,146年)和肿瘤坏死因子-α(145年血清LCPUFA后观察n - 3)水平管理。最近这些数据都包含在一个更大的荟萃分析包括九个研究涉及355人,其中认为LCPUFA n - 3补充人类非酒精性脂肪肝患者与肝脏脂肪(积极影响149年]。此外,积极抗炎的结果是还观察到(144年- - - - - -148年),其中可能包括(我)PPAR -α激活,进一步抑制NF -行动κB和AP-1信号(150年];(2)cyclooxygenase-2/5-lipoxygenase EPA和DHA的新陈代谢的途径产生E (D) resolvin和保护D1抗炎介质(151年];(3)EPA和DHA由细胞色素P450氧化NADPH-dependent epoxygenases,与生产环氧衍生品与强大的抗炎作用151年]。LCPUFA n - 3对肝脏炎症和纤维化的影响目前正在解决的几个临床试验(152年]。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突的存在。

承认

这项工作被授予1120034支持的国家科学技术研究委员会(FONDECYT)(智利)。

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版权

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