文摘gydF4y2Ba
Perfluorooctane磺酸盐(卵圆孔未闭)是一个全氟烃基酸(PFAA)和一个持久的环境污染物中发现人类和野生动物的组织。虽然血卵圆孔未闭的水平开始下降,健康问题仍然因为长半衰期的卵圆孔未闭的人类。像其他PFAAs,比如,并酸(PFOA),卵圆孔未闭的激活过氧物酶体proliferator-activated receptor-alpha (PPARgydF4y2Ba在啮齿动物)和展品hepatocarcinogenic潜力。卵圆孔未闭也发育毒物在啮齿动物,与全氟辛酸及其盐类(PFOA)不同,其作用方式是PPAR的独立gydF4y2Ba。野生型(WT)和PPARgydF4y2Ba空(Null)老鼠给0,3日或10毫克/公斤/天,卵圆孔未闭了7天。动物安乐死、肝脏重和肝组织学和准备样品收集的总RNA。使用Affymetrix 430 _2微阵列基因进行了分析。在WT老鼠,卵圆孔未闭诱导PPAR的特征变化gydF4y2Batransactivation包括与脂质代谢相关的基因调控、过氧物酶体生物起源,蛋白酶体的激活和炎症。PPARgydF4y2Ba独立的变化表示WT和零老鼠通过改变脂质代谢相关基因的表达,炎症和异型生物质新陈代谢。这样的结果类似于研究PFOA和符合适度的激活本构雄烷受体(汽车),并可能PPARgydF4y2Ba和/或PPARgydF4y2Ba/gydF4y2Ba。独特的治疗相关的影响也在零老鼠发现包括与核糖体生物起源相关的基因的表达改变,氧化磷酸化,胆固醇生物合成。感兴趣的是上调的gydF4y2BaCyp7a1gydF4y2Ba一个基因的控制下各种转录监管机构。因此,除了其适度激活PPAR的能力gydF4y2Ba卵圆孔未闭,诱发各种PPARgydF4y2Ba独立的影响。gydF4y2Ba
1。介绍gydF4y2Ba
全氟烃基酸(PFAAs)是稳定的人工全氟有机分子,利用自1950年代以来生产各种工业和商业产品如消防泡沫材料,汽车和航空航天工业氟聚合物,纸质食品包装、地毯和织物耐污涂料、化妆品、杀虫剂,润滑油,不粘炊具的涂料。这样一个PFAA, perfluorooctane磺酸盐(卵圆孔未闭),被近10年前作为一个持久性有机污染物也可以发现在整个全球野生动物的组织gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。从那时起,全氟磺酸和羧酸的不同链长已被证明是持久的和无处不在的环境污染物。这些化合物也常发现在人类和野生动物的组织8-carbon PFAAs,卵圆孔未闭,并酸(PFOA),是最经常在生物监测的研究报告(评论,看到gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba])。近年来,血液中卵圆孔未闭,PFOA含量的普通人群逐渐开始下降(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。这是由于部分生产阶段的卵圆孔未闭的主要美国制造商以及关键全氟化学品制造商承诺减少PFOA的产品内容和排放,和相关的化学反应,在EPA 2010/2015 PFOA管理计划(gydF4y2Bahttp://www.epa.gov/oppt/pfoa/pubs/stewardship/index.htmlgydF4y2Ba)。然而,某些PFAAs可能仍担忧多年来由于环境持久性和长期biological-half生活(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
卵圆孔未闭和全氟辛酸及其盐类(PFOA)与毒性有关实验动物的血液水平大约2 - 3数量级高于通常观察到人类。这包括肝肿大和肝肿瘤的老鼠和老鼠以及胰腺和睾丸肿瘤的老鼠(审查[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba])。产生畸形的活动也被观察到在大鼠和小鼠,然而,这样的调查结果仅限于母亲般地有毒剂量的卵圆孔未闭(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),然而,卵圆孔未闭和全氟辛酸及其盐类(PFOA)已被证明改变生长和生存能力的啮齿动物新生儿低剂量(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。最近的流行病学数据表明,典型的接触这些化合物可能改变胎儿的生长和人类的生育率(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。然而,这些研究缺乏一致性对复合活动或测量终点;因此,替代解释这些发现已经提出(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。此外,最近的一项研究的个人接触PFOA的饮用水水平约两个数量级高于一般人群没有显示效果平均出生体重或低出生体重婴儿的发病率gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
行动的模式与PFAA毒性在啮齿动物中并不完全理解。作为一个类的化学物质,PFAAs激活过氧物酶体proliferator-activatedα受体(PPARgydF4y2Ba)[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba18gydF4y2Ba),和慢性激活这个核受体被认为是负责肝脏肿大和肝肿瘤诱导实验动物中发现(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。然而,PPAR的激活gydF4y2Ba并不认为是肝肿瘤形成行动相关的模式在人类gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba25gydF4y2Ba),虽然这个假设最近挑战[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。然而,这并不排除这种可能性,某些PFAAs可以激活PPAR以来发展产生不利影响gydF4y2Ba已被证明在PFOA-induced新生儿损失在小鼠中发挥作用gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。此外,PPARgydF4y2Ba独立行动的模式也可能因为各种PFAAs。不像典型的PPAR的活化剂gydF4y2Ba,比如fibrate类药品,PFOA可以诱发脂肪肝在野生型小鼠(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。PFOA在PPAR也能导致肝肿大gydF4y2Ba空鼠(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba),能够激活本构雄烷受体(汽车)gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。此外,卵圆孔未闭可以引起新生儿PPAR的毒性gydF4y2Ba空鼠(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
在目前的研究中,我们使用全球评估转录基因表达图谱变化引起的肝卵圆孔未闭的野生型和PPARgydF4y2Ba零老鼠。数据比较结果对全氟辛酸及其盐类(PFOA)之前由我们组发表和王寅- 14643,一个常用的PPAR激动剂gydF4y2Ba(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。我们的目标是识别PPARgydF4y2Ba通过卵圆孔未闭端依赖和独立的变化引起的。gydF4y2Ba
2。材料和方法gydF4y2Ba
2.1。动物和剂量gydF4y2Ba
研究美国环保局批准奥德/ NHEERL机构动物保健和使用委员会。所使用的设备和程序的建议,1996年NRC”指导的护理和使用实验动物,“动物福利法案,和公共卫生服务政策的人道关怀和使用实验动物。gydF4y2Ba
PPARgydF4y2Ba空(Null)小鼠(129 s4 / SvJae -gydF4y2Ba/ J,股票没有。003580)和野生型小鼠(WT) (129 s1 / SvlmJ,股票没有。002448)最初从杰克逊实验室购买(巴尔港,我)和维护作为一个天生的殖民地在129 / Sv背景在美国环境保护署,数控三角研究园。动物被安置5每笼和允许适应一段时间的前一个星期进行研究。食品(LabDiet 5 p00 Prolab RHM3000, PMI营养国际,圣路易斯,密苏里州)和市政自来水gydF4y2Ba随意gydF4y2Ba。动物设施控制温度(20 - 24°C)、相对湿度(40% - -60%),并保持在12小时光暗周期。我们先前的实验设计与研究(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。PPARgydF4y2Ba零和野生型雄性老鼠在6 - 9个月大的时候被填喂法给连续7天用0,3,或10毫克/公斤卵圆孔未闭(盐、钾目录。西格玛奥德里奇,77282年圣路易,密苏里州)0.5%渐变20。五个人组成的生物复制动物被包含在每个剂量组。剂量水平是基于未发表的数据从我们的实验室和反映暴露在成年小鼠没有诱导产生肝肿大明显的毒性。动物利用rt - pcr分析是取自一个单独的组WT和零老鼠。PCR剂量组包括4动物每组,治疗7天与卵圆孔未闭10毫克/公斤/天,3毫克/公斤/天PFOA(铵盐、目录号77262、Sigma-Aldrich) 0.5%渐变20或50毫克/公斤/天王寅- 14643(目录没有。C7081 Sigma-Aldrich)在0.5%甲基纤维素以及车辆控制。计量解决方案都是刚做好的每一天。的剂量,动物被安乐死gydF4y2Ba窒息和组织收集肝左叶的总RNA的准备。组织准备组织学收集从同一组动物用于微阵列分析和来自附近一段,利用RNA制备。gydF4y2Ba
2.2。RNA制备gydF4y2Ba
收集组织(≤50毫克)立即被放置在1毫升RNAgydF4y2Ba晚些时候gydF4y2Ba(应用生物系统公司/ Ambion,奥斯汀,TX)和存储−20°C。核糖核酸微阵列分析准备工作被完成的均质化组织1毫升三试剂(σ化学)紧随其后处理通过异丙醇沉淀根据制造商的指示。由此产生的颗粒用80%乙醇和resuspended核糖核酸酶自由水(应用生物系统公司/ Ambion)。准备进一步纯化,通过约100gydF4y2Bag /样本通过RNeasy旋转列(试剂盒,瓦伦西亚,CA)。RNA PCR分析是使用准备的gydF4y2Ba米尔gydF4y2BaVANA microrna的隔离设备(应用生物系统公司/ Ambion)根据制造商的协议没有进一步浓缩为小分子rna。所有样本用于研究量化使用NanoDrop nd - 1000分光光度计(NanoDrop技术,威明顿、德)和质量评估使用2100生物分析仪(安捷伦,帕洛阿尔托,CA)。只有样品RNA完整性的数量至少8.0(2100专家软件,版本B.01.03)被包括在研究[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
2.3。组织学检查的组织gydF4y2Ba
一夜之间在Bouins固定剂固定后,收集组织在PBS洗了三次,70%的乙醇脱水,储存在4°C到使用。嵌入当天,组织通过乙醇梯度100%乙醇脱水,石蜡包埋用标准的技术。5微米的部分然后准备使用一个旋转切片机前常规苏木精和伊红染色。gydF4y2Ba
2.4。基因分析gydF4y2Ba
微阵列分析是由美国环保署NHEERL Toxicogenomics核心设施使用Affymetrix GeneChip 430 _2老鼠基因组数组按照制造商推荐的协议(Affymetrix,圣克拉拉,CA)。Biotin-labeled cRNA生产从5总RNA使用ug恩佐单轮RNA扩增和生物素标记系统(猫。不。42420 - 10,恩佐生命科学公司,法明岱尔,纽约),用nd - 1000分光光度计,量化和评估在2100年分裂后生物分析仪。最小化技术每天变化,标签和杂交对所有样本进行了作为一个单独的块。后一夜之间杂交在45°C Affymetrix模型640 GeneChip杂交炉,数组是清洗和染色使用Affymetrix 450流体站和Affymetrix型号3000扫描仪扫描。原始数据(Affymetrix玻璃纸文件)获得使用Affymetrix GeneChip操作软件(版本1.4)。这个软件还提供了数组的总结报告QA指标进行评估,包括平均背景,平均信号,和3′- 5′表达率激增控制,gydF4y2Ba肌动蛋白和GAPDH。只有阵列的高质量的基于背景水平低以及预期的3′- 5′表达比率激增的控制,gydF4y2Ba肌动蛋白,GAPDH是包括在这项研究。通过基因表达数据综合国家生物技术信息中心(gydF4y2Bahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/geogydF4y2Ba),加入数字GSE22871。gydF4y2Ba
2.5。PCR结果的确认gydF4y2Ba
实时PCR分析选定的基因进行了使用2微克的总RNA。所有样品都是最初使用2单位DNaseI(不消化。M6101, Promega公司,麦迪逊,WI)为30分钟37°C紧随其后10分钟在65°C缓冲区包含40毫米三羟甲基氨基甲烷(pH值8.0),液10毫米gydF4y2Ba,1毫米gydF4y2Ba。RNA被量化使用Quant-iT RiboGreen RNA分析工具包(没有根据制造商的协议。R11490,英杰公司公司,卡尔斯巴德,CA)和大约1.5 ug RNA反向转录使用高容量cDNA归档工具根据协议(没有提供。4322171,应用生物系统公司,促进城市,CA)。放大了在应用生物系统公司7900型ht快速实时PCR系统重复使用25 ng cDNA TaqMan普遍PCR大师(没有混合。4304437,应用生物系统公司)的总量12gydF4y2BaL根据制造商提供的协议。Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(gydF4y2BaGapdhgydF4y2Ba,可以不。14433),一致表示在所有样本(循环阈值偏差小于0.35),作为一个内生参考基因。以下TaqMan化验(应用生物系统公司)被包括在研究:gydF4y2BaGapdhgydF4y2Ba(没有。Mm99999915_g1),gydF4y2BaSrebf2gydF4y2Ba(没有。Mm01306293_m1),gydF4y2Ba(Mm0047183_m1),gydF4y2BaNdufa5 Nfe2l2 (Mm00477784_m1)gydF4y2Ba(Mm00471676),gydF4y2BaLssgydF4y2Ba(没有。Mm00461312_m1),gydF4y2BaCyp4a14gydF4y2Ba(没有。Mm00484132_m1),gydF4y2BaCyp7a1gydF4y2Ba(没有。Mm00484152_m1),gydF4y2BaCyp2b10gydF4y2Ba(没有。Mm00456591_m1)。褶皱变化是计算使用gydF4y2BaLivak和Schmittgen(法gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
2.6。数据分析gydF4y2Ba
身体和肝脏重量应变分析的数据使用一个单向方差分析。个人治疗对比评估使用图基克雷默HSD测试(gydF4y2Ba)(人民币7.0 (SAS,卡里,NC)。微阵列数据进行了综述,背景调整和分位数规范化使用健壮的多片平均方法(RMA表达,版本。1.0)。统计分析之前,微阵列数据过滤去除探针集薄弱或没有信号。为每个应变数据分析使用一个单向方差分析在剂量(Proc的漠视,情景应用程序版本。9.1,卡里,NC)。使用成对个体治疗对比进行了评估gydF4y2BatgydF4y2Ba以及最小二乘法的含义。重要的探针集(gydF4y2Ba)评估相关的生物通路和功能使用创造力通路分析软件(gydF4y2Bahttp://analysis.ingenuity.com/gydF4y2Ba)和大卫•功能注释软件(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。重复的探针集解决使用最低gydF4y2Ba价值。数据没有统计过滤使用基因集富集分析进一步评估(GSEA)软件可以从Broad研究所(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。层次聚类和热量地图生成使用集群和Treeview艾森实验室软件(版本2.11)。gydF4y2Ba
3所示。结果gydF4y2Ba
3.1。尸体剖检和组织病理学gydF4y2Ba
肝脏重量增加卵圆孔未闭的最高剂量WT和零动物(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。组织学变化也指出。液泡的形成从治疗中观察到组织部分WT老鼠,以及部分零老鼠(图中控制和治疗gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。这些液泡并非完全明显的起源。荣誉和川岛gydF4y2Ba28gydF4y2Ba)报道,慢性接触PFOA会诱发脂肪肝小鼠由于改变甘油三酯运输;因此,液泡化在当前的研究中可能的结果类似WT老鼠的变化。在零老鼠,液泡的形成也反映了增加甘油三酯保留由于减少肝脂肪酸分解代谢。此外,我们的团队已经表明,一定程度的液泡化可能与甘油三酯保留PFOA-exposed零老鼠(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。有可能因此,肝液泡化可能与肝脏重量增加零动物中观察到的治疗。gydF4y2Ba
(一)gydF4y2Ba
(b)gydF4y2Ba
(c)gydF4y2Ba
(d)gydF4y2Ba
3.2。基因分析gydF4y2Ba
基于基因的数量显著改变通过卵圆孔未闭(gydF4y2Ba),基因表达变化的高剂量WT老鼠更加明显的卵圆孔未闭与低剂量。这是相反的变化观察到在零老鼠的数量记录在要么剂量组卵圆孔未闭的影响是相似的。因此,某些PPARgydF4y2Ba独立的效果被发现是健壮的零老鼠甚至在卵圆孔未闭的最低剂量。这种模式的基因表达也不同于以前观察到对全氟辛酸及其盐类(PFOA)我们组只有温和的变化被发现在零老鼠相比WT动物(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。通过检查的表达一小群PPAR的标志特征gydF4y2Batransactivation,卵圆孔未闭也似乎不那么健壮的小鼠PPAR的活化剂gydF4y2Ba比全氟辛酸及其盐类(PFOA)(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),报告的结论以前其他[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
在WT老鼠,卵圆孔未闭修改基因的表达与各种各样的PPAR有关gydF4y2Ba管理功能包括脂质代谢、过氧物酶体生物起源,蛋白酶体的激活和炎症反应。基因影响WT和零老鼠包括成绩单与脂质代谢、炎症、异型生物质的代谢,包括汽车诱导基因,gydF4y2BaCyp2b10gydF4y2Ba。应该强调,这些变化与炎症反应相关的零老鼠谦虚,只是明显的上下文中WT老鼠相似但更健壮的变化。几类的基因也独特的监管空卵圆孔未闭包括上调的基因的小鼠胆固醇生物合成途径,以及适度下调的基因(< 1.5折变化)与氧化磷酸化和核糖体生物起源(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。变化与核糖体生物起源特别微妙和被提供的计算方法确定GSEA使用完整的表达基因没有统计过滤。这种方法允许一个先天的基因被评估为显著富集不考虑个体基因的统计学意义。变化中独特的诱导小鼠卵圆孔未闭的空是上调的gydF4y2BaCyp7a1gydF4y2Ba,一个重要的基因与胆汁酸/胆固醇体内平衡。数据表提供了单个基因gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
3.3。PCR证实gydF4y2Ba
选择基因的实时rt - pcr分析结果进行了总结,连同相应的微阵列分析的结果,在图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。化验都是近距离的数据协议。应该指出,虽然上调gydF4y2BaCyp2b10gydF4y2Ba确认在WT治疗和零老鼠,它仍然是一个低拷贝数记录在这些动物。下调的gydF4y2BaNdufa5gydF4y2Ba亚基的基因编码产生的线粒体呼吸链复杂,零老鼠不能确诊治疗。然而,这个结果并不令人感到意外,因为变化与氧化磷酸化在当前的研究中是很小的,因此,很难发现由于技术变化通常与实时PCR相关。预测基于微阵列的结果,卵圆孔未闭似乎没有调控的表达gydF4y2BaSrebf2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba,或gydF4y2BaNfe2l2gydF4y2Ba(gydF4y2BaNrf2gydF4y2Ba)在WT或零老鼠。gydF4y2Ba
4所示。讨论gydF4y2Ba
在最近的研究中,暴露在卵圆孔未闭PPAR诱导gydF4y2Ba端依赖和PPARgydF4y2Ba独立影响小鼠的肝脏。在WT小鼠,观察到的变化主要是指示性的PPAR疲软gydF4y2Ba激活。因此,卵圆孔未闭诱导肝肿大和改变基因的表达相关的生物功能已知被PPAR监管gydF4y2Ba包括脂质代谢、过氧物酶体生物起源、蛋白酶体激活和炎症反应gydF4y2Ba41gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。这些数据也与之前的研究相一致的成人或胎儿啮齿动物(gydF4y2Ba46gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。在这些发现PPAR独立的影响gydF4y2Ba改变与异型生物质代谢相关的基因的表达,包括汽车诱导基因的上调,gydF4y2BaCyp2b10gydF4y2Ba。这样的变化,发现在WT和零老鼠,也与以前报道的结果一致对全氟辛酸及其盐类(PFOA)我们组(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。虽然异型生物质代谢可以由多个核受体(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba],PFOA的能力或perfluorodecanoic酸(PFDA)激活汽车已经证明在实验中使用多个receptor-null小鼠模型(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba];因此,很可能卵圆孔未闭函数作为激活剂的汽车。额外的PPARgydF4y2Ba无关的影响被监管进一步表示一组与脂质代谢和炎症相关的基因在WT和零老鼠。作为老鼠接触PFOA的建议(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba),这种变化可能是由于PPAR激活gydF4y2Ba和/或PPARgydF4y2Ba/gydF4y2Ba。事实上,采用瞬时转染记者细胞的试验研究表明,卵圆孔未闭、全氟辛酸及其盐类(PFOA)有可能适度激活其他PPAR同形像。(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。此外,过氧物酶体增殖,PPAR的一个特点gydF4y2Batransactivation,也可以诱导啮齿动物肝脏通过激活PPARgydF4y2Ba和/或PPARgydF4y2Ba/gydF4y2Ba(gydF4y2Ba52gydF4y2Ba];因此,一定程度的功能可能会重叠在PPAR同形像。特别值得注意的是PPARgydF4y2Ba独立的影响是独特的老鼠为Null,因为他们以前从未被观察到小鼠接受全氟辛酸及其盐类(PFOA) (gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。其中包括修改与核糖体生物起源相关的基因的表达,氧化磷酸化,胆固醇生物合成。而激活的PPARgydF4y2Ba与胆固醇体内平衡的变化(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba和氧化磷酸化gydF4y2Ba53gydF4y2Ba),应该强调,这种变化不仅仅是PPAR的目标干扰的结果gydF4y2Ba因为他们观察到在对待动物及以上这些影响发生在零控制。此外,在当前的研究中,和胆固醇生物合成有关的基因是上调零老鼠,一个镜像效应变化之前报道WT与PPAR小鼠gydF4y2Ba受体激动剂,王寅14643 (gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
承认PPAR配体可以诱发“脱靶”效应并不是新(审查,请参阅[gydF4y2Ba54gydF4y2Ba])。然而,目前尚不清楚是否描述的影响为零的老鼠在当前的研究中是转录监管机构的修改活动的结果,这只在缺乏PPAR变得明显gydF4y2Ba这些变化信号,还是代表小鼠代谢受卵圆孔未闭的其他方面。感兴趣的是上调的gydF4y2BaCyp7a1gydF4y2Ba。这个基因编码的酶的速率限制步骤负责肝胆汁酸生物合成的经典途径和对胆汁酸、胆固醇体内平衡很重要gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。而有针对性的PPAR的中断gydF4y2Ba似乎并不改变基底的水平吗gydF4y2BaCyp7a1gydF4y2Ba(gydF4y2Ba56gydF4y2Ba),PPARgydF4y2Ba受体激动剂等,一类可以减少gydF4y2BaCyp7a1gydF4y2Ba基因表达和胆汁酸合成在野生啮齿动物gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]可能通过干扰子绑定HNF4 [gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。的监管gydF4y2BaCyp7a1gydF4y2Ba常常涉及肝X受体(LXR) [gydF4y2Ba59gydF4y2Ba)但它是由多个通路和严格控制可能是积极的监管孕烷X受体(PXR) [gydF4y2Ba60gydF4y2Ba)和类维生素a X受体(RXR) (gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。虽然两个LXR亚型,LXRgydF4y2Ba和LXRgydF4y2Ba脂肪生成的,起着关键的作用在调节胆固醇体内平衡(gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba),他们不认为是积极的监管机构胆固醇生物合成途径的基因(gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
额外的信号通路可能导致的影响观察到空老鼠包括通路由Srebf2 (Srebp2)和PPARGC1gydF4y2Ba(PGC-1gydF4y2Ba)。Srebf2是一群成员之一膜结合转录因子发挥重要作用在维持脂质稳态。SREBF2最出名的是积极调节胆固醇在肝脏合成和其他组织(霍顿et al ., 1998)。而减少核大量SREBP2肝PPAR增加有关gydF4y2Ba老鼠的活动(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba),PPARgydF4y2Ba独立的作用机制也被认为在老鼠身上,结合CYP7a1表达增加,可能矛盾也通过减少SREBF2函数信号(gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba]。应该注意的是,文字记录的水平gydF4y2BaSrebf2gydF4y2Ba不影响在当前的研究中也没有卵圆孔未闭找到改变吗gydF4y2BaSrebf2gydF4y2Ba表达培养鸡肝细胞(gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba),尽管这些变化并不一定需要转录因子调控。而不是像SREBP2功能作为一个转录因子,PPARGC-1gydF4y2Ba是一个转录共激活剂,首次被描述为PPAR的主持人吗gydF4y2Ba全身的适应性生热作用在褐色脂肪组织(gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba]。PPARGC-1gydF4y2Ba目前已知调节能量代谢的各个方面在不同的组织通过与宿主的转录因子相互作用,包括PPARgydF4y2Ba(gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba]。某些PPAR配体可以抑制氧化磷酸化(gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba和沃尔特斯等。gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba)最近报道,高剂量的全氟辛酸及其盐类(PFOA)可以修改通过途径涉及PPARGC-1线粒体功能的老鼠gydF4y2Ba。与他们的结果不同,然而,卵圆孔未闭没有诱导表达的变化gydF4y2BaPpargcgydF4y2Ba 或其下游目标,gydF4y2BaNrf2gydF4y2Ba在当前的研究中。细胞代谢调节,然而,是复杂的,有很多潜在的相关信号通路,包括HNF4gydF4y2Ba(gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba]和TOR [gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba),从理论上讲,根据他们的生物功能与观察到的影响PFOS-treated零老鼠。考虑到多样性在当前的研究中观察到的影响,很可能不止一个信号通路是卵圆孔未闭负责生物活性的报道。gydF4y2Ba
因为某种效果只在零发现老鼠,他们与卵圆孔未闭的毒性还不清楚。尽管卵圆孔未闭的发育毒性已被证明是PPAR独立的gydF4y2Ba在小鼠新生儿gydF4y2Ba34gydF4y2Ba),它也暗示,而不是导致主要鼠转录组变化,卵圆孔未闭可能改变胎儿肺表面活性剂的物理化学性质的关键事件相关的毒性在这些动物gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba]。还应该强调,在零动物的大小变化发现对于某些影响很小,因此,在当前的研究中报道影响是微妙的。另一方面,这些数据有助于加强两个反复出现的主题关于PFAAs的生物活性。首先,作为一个类的化合物,PFAAs可能非常的活动变量。差异PFAAs链长和官能团的影响,不仅消除半衰期什锦PFAAs [gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)和激活PPAR的能力gydF4y2Ba(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba),但潜在的能力修改其他转录监管机构的功能。第二,生物活性PFAAs可能不同于观察fibrate制药、最常见的PPAR的配体进行了研究gydF4y2Ba。虽然已经有很多从研究使用fibrate-exposed PPARgydF4y2Ba零和PPARgydF4y2Ba人性化的小鼠慢性PPAR的相关性gydF4y2Ba激活人体肝脏肿瘤形成(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba),额外的信息关于特定生物活性的PFAAs仍然是相关的风险评估。gydF4y2Ba
总之,卵圆孔未闭PPARgydF4y2Ba受体激动剂,能诱导多种PPARgydF4y2Ba独立影响WT和零老鼠,尽管这些变化的毒性的相关性尚不明确。等这些影响,在脂质代谢相关基因的表达改变,炎症,和异型生物质代谢观察WT和零动物,并与之前的研究一致通过卵圆孔未闭或PFOA。其他影响涉及与核糖体生物起源相关的基因、氧化磷酸化,胆固醇生物合成零独有的老鼠和可能代表目标信号通路对于某些PFAAs没有描述。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
作者要感谢鸿筑之所以能任博士进行微阵列分析和Drs。珍妮花种子和尼尔·切尔诺夫评论的手稿。gydF4y2Ba