过氧物酶体Proliferator-Activated受体和视黄X受体在酒精性肝病

文摘

越来越多的新研究表明,核受体参与酒精性肝病(ALD)的发展。乙醇代谢和RXR / PPAR在肝脏功能紧密联系。几个乙醇代谢酶是强有力地受RXR和PPAR在饮酒之后。乙醇代谢的增加,反过来,导致细胞的氧化还原平衡的改变和减损RXR / PPAR函数的乙醛的直接和间接影响,导致精神错乱的脂质代谢,氧化应激,促炎细胞因子的释放。动物模型的使用起到了至关重要的作用在理解ALD的分子机制。在本文中,我们总结了互惠乙醇代谢和RXR / PPAR函数之间的相互作用。总之,RXR和PPAR在发病及延续发挥核心作用的机制下属所有步骤的临床进展在退化。

1。介绍

酒精性肝病,包括一系列的肝损伤,涵盖了从相对良性的酒精性脂肪肝可能致命的酒精性肝炎和肝硬化,已知病因但复杂的发病机理造成遗传、环境、营养、代谢,而最近,免疫因素以及细胞因子(1- - - - - -4]。

脂肪肝是最常见的肝脏异常中发现酗酒者的毒性表现乙醇摄入。脂肪肝可能单独或发生酒精性肝炎或肝硬化的照片的一部分,这些后期的发展变化并不清楚。

在肝脏中,乙醇代谢乙醛由两个系统:胞质,主要uninducible,醛脱氢酶(ADH)和乙醇诱导微粒体细胞色素P4502E1 [5,6]。线粒体乙醛脱氢酶(ALDH)然后负责进一步乙醛氧化醋酸(无毒代谢物)使用NAD +作为衬底。

乙醇完全降解产生大量减少代理的形式NADH (ADH和ADLH催化反应)和NADPH(从细胞色素P4502E1)压倒了肝细胞维持氧化还原内稳态的能力。而且改变了氧化还原状态会损害糖质新生,转移对酮生成和脂肪酸合成乙酰辅酶a,并减少脂质氧化破坏脂肪酸β氧化(7]。最近的工作表明,活性氧酒精引起的肝损伤中发挥重要作用:CYP2E1乙醇退化的铁产生活性氧(ROS)从而增加氧化应激,导致membrane-lipids氧化(8),此外氧化应激耗尽细胞的减少谷胱甘肽(GSH)、维生素E、S-adenosyl甲硫氨酸(SAM) (9- - - - - -12]。这些改变的机制,以及氧化应激,但不足以解释所有的影响乙醇消费和近期作品突出的重要性,核受体和转录因子在肝脏疾病的发病机制。

炎症是很重要的在酒精性肝病的进展与枯氏细胞被主监管机构(见最近的评论(1,2])。在酗酒者和ethanol-treated动物血浆LPS水平增加;而且脂肪变性和乙醇消费使肝内炎症由于管制枯氏细胞释放炎性细胞因子(TNF -尤其如此)。提出了几种可能性解释增加血浆LPS诱导的酒精。临床和实验研究证明细菌产物乙醇后管理(13];然而有限合伙人扩散从肠在非常低的水平。相关的主要机制似乎是肠道通透性增加。大量研究表明,乙醇破坏肠道上皮细胞的功能和结构完整性导致细胞研究进展和肠道泄漏(14- - - - - -16]。氧化应激和有毒代谢物堆积在肠道可能解释渗透率的增加。乙醛、乙醇氧化产生的肠,破坏肠上皮细胞紧密连接,增加paracellular渗透率类毒素Caco-2细胞单层(17]。此外,乙醇诱发体外和体内一氧化氮的生产过剩,由诱导一氧化氮合酶(18,19),导致肠道屏障功能障碍槽氧化和硝化的细胞骨架蛋白20.]。

肝脏耗尽枯氏细胞显示了减少乙醇喂养引起的组织损伤(21]。枯氏细胞产生大量的炎症citokines,尤其是TNF -。枯氏细胞fed-ethanol动物更容易受到有限合伙人由于toll样受体表达增加4(地)22),结合有限合伙人和调节TNF -分泌(23]。积累的证据表明,乙醇糖分会让枯氏细胞有限合伙人通过生产活性氧(ROS)由NAPDH oxydase和CYP2E124]。

酒精性肝病发展的其他重要因素的作用变得更加清楚在过去年发病有一些,如脂联素(2和瘦素25,26)中所涉及的控制酒精诱导炎症和纤维发生的反应。

慢性暴露于乙醇抑制和/或活动会使一些脂质代谢调节酶的表达,最重要的是活化激酶(AMPK) [27(PPARs)[],过氧物酶体扩散者激活受体28类维生素a, X受体(rxr) [29日],sirtuin1 (SIRT1)和5 (SIRT5) [30.,31日),而让固醇调节元件结合蛋白1 (SREBP-1) [32]。酒精消费的机制导致肝甘油三酯积累是复杂的。活化蛋白激酶(AMPK)的一个关键的角色在脂类代谢的调节;它的激活增加脂肪酸氧化,减少他们的合成。AMPK活性ethanol-fed老鼠肝脏却降低了,那么敏感的变化AMP / ATP比积累促进三酰甘油(27]。激活的SREBP-1乙醇喂养与增加肝脂肪生成的基因的表达以及甘油三酯在肝脏的积累32]。

酒精可以显著减少SIRT1和SIRT5表达(30.,31日,33- - - - - -35]:细胞质SIRT1和线粒体SIRT5 (NAD⁺)端依赖脱乙酰酶调节histonic和nonhistonic蛋白质的活动(36,37]。他们是能量代谢的重要监管机构控制gluconeogenic基因和通过PGC-1肝葡萄糖输出脱乙酰作用(以及糖质新生/ glycolitic通路)(30.,31日,38- - - - - -40];此外,SIRT1调节PGC-1的影响糖酵解基因的镇压在禁食和丙酮酸(39]。击倒SIRT1的肝脏造成轻度低血糖,增加系统性葡萄糖和胰岛素敏感性,降低葡萄糖的生产。SIRT1击倒也降低血清胆固醇,增加肝脏游离脂肪酸(远期运费协议)和胆固醇含量(40]。乙醇政府诱发PGC-1和p53 hyperacetylation可以部分归因于SIRT1 SIRT5减少表达式;这些蛋白质灭活PGC-1转译后的修改和p53生理功能和与线粒体功能障碍有关30.,31日]。Sirtuins蛋白也可以调节脂质代谢:调解SBREP-1激活sirt - 1基因通过乙醇调节其乙酰化作用。事实上,抑制肝SIRT1活动与乙酰化活性增加有关核的SREBP-1c ethanol-fed老鼠的肝脏(33]。此外在ethanol-fed老鼠、白藜芦醇、有力的衬衫受体激动剂,防止酒精肝脂肪变性压制SREBP-1和激活PGC-1a [35]。

PPAR与RXR形成规范和PPAR响应元素绑定(ppr)的基因参与脂肪酸氧化和运输的规定。乙醇降低PPAR活动和RXR蛋白质含量;这些减排相关脂肪酸氧化的抑制(28,29日]。

越来越多的新研究表明,PPAR和RXR核受体参与酒精性肝病的发展的许多方面,从乙醇氧化ethanol-induced炎症反应的调节。

在本文中,我们将总结乙醇代谢调控的进展了解PPAR和RXR核受体在酒精性肝病。

2。PPAR在酒精性肝病中的作用

在过去十年中PPAR的作用受体肾上腺白质退化症患者已经发展的深入研究,在细胞培养系统和ethanol-fed啮齿动物。新兴的饮酒导致的图片是一个复杂的网络管制的PPAR亚型,涉及不同的细胞类型和机制。

2.1。PPAR在酒精性肝病

PPAR主调节器的肝脏中脂类代谢,控制基因的表达参与运输、氧化、游离脂肪酸和出口。肝细胞激活PPAR的FFA含量增加α通过直接绑定到受体,从而诱导基因的表达参与线粒体酶和FFA -氧化途径。除了增加脂肪酸通过氧化降解处理,PPAR还能抑制脂肪生成的路径诱导的丙二酰Co-A脱羧酶,从而促进丙二酰基的退化Co-A,脂肪酸生物合成的前体(9]。

脂肪肝是一种非常常见的发现以来ALD, PPAR乙醇代谢的影响监管过程已经深入调查在过去的十年。

在培养的肝癌细胞中乙醇影响PPAR转录活动通过抑制受体结合的能力其PPRE共识序列。这种影响取决于细胞代谢乙醇乙醛的能力,因为它被废除的抗利尿激素抑制剂4-methylpirazole氰氨化ALDH抑制剂和增强。此外,政府仅乙醛培养细胞抑制PPARα绑定到DNA,强烈表明乙醛负责乙醇的影响(28]。

体内实验ethanol-fed啮齿动物种只感染动物的报道乙醇对肝PPAR的影响差异α蛋白质的水平。在Sv / 129小鼠和大鼠,乙醇政府PPAR下降蛋白质含量(41- - - - - -43]。激活PPAR通过安妥明ethanol-fed老鼠改善脂肪肝坏死炎性组织损伤和减少(43]。另一方面,在ethanol-fed C57BL / 6 j小鼠PPAR蛋白质含量没有显著变化;然而PPARα/ RXR绑定DNA明显受损和一些PPARα目标基因(为中等链酰基辅酶a脱氢酶)表达下调(29日]。虽然观察减少RXR蛋白质水平当然可以考虑减少PPAR ethanol-fed老鼠/ RXR DNA结合,PPAR的感应单独的PPAR激动剂WY14,643恢复通过诱导PPAR / RXR绑定活动但不是RXR蛋白质含量,从而揭示,也减少了PPAR的激活调节体内乙醇的影响。修复PPAR/ RXR绑定WY14,643政府ethanol-fed老鼠伴随着增加PPAR的信使rnaα目标基因,其中一些被乙醇喂养实际上没有表达下调,如酰CoA氧化酶、肉毒碱棕榈酰transferase-1 (CPT-1)很长链酰基辅酶a脱氢酶合成酶,甚至引起乙醇,比如L-fatty酸结合蛋白(L-FABP) [29日]。PPAR的感应目标基因被WY14,643完成即使伴随管理乙醇,表明这对PPAR配体可以防止乙醇的效果的分数,可能通过增加DNA-bound PPAR / RXR从而最小化PPAR的转录后修饰由乙醛(DNA结合域2,29日]。PPAR激活WY14,643恢复脂肪酸氧化、规范化血清脂肪酸和trygliceride水平和预防脂肪肝ethanol-fed老鼠。

综合这些数据表明,如果一方面乙醇可能不会完全影响许多PPAR的基底表达式目标基因,另一方面它严重减少的能力受体诱导脂质氧化代谢和解毒系统,因为它是必需的脂肪酸的摄入增加和饮酒。这个想法似乎是PPAR的实验支持零的老鼠。事实上在几个PPAR这些动物调控基因的酶酰coa氧化酶,双功能酶enoyl-CoA: hydratase-3-3-hydroacyl-CoA脱氢酶,CYP4A和L-FABP既定的表达水平与野生动物(44,45]。

然而,相关的酶的诱导和线粒体氧化途径安妥明或PPAR WY14,643完全废除 /老鼠(41,45,46]。此外,PPAR零老鼠发现ALDH的表达明显减少,导致乙醛含量增加,增加了脂质过氧化反应和氧化应激。PPAR零老鼠因此对乙醇诱导的肝损伤更敏感比野生动物(41]。

PPAR的作用在肝脏炎症也被建立。PPAR空的老鼠有一个长期的炎症反应通过白三烯B4 (LTB4)及其受体与野生型小鼠相比(47]。事实上LTB4 PPAR的配体α,作为抗炎受体刺激中LTB4退化β氧化途径(48]。此外,PPAR的激活对抗NF-kB信号,从而防止几种促炎基因的表达,如c反应蛋白、纤维蛋白原和- - - - - -急性期反应蛋白,血清淀粉样蛋白(49]。因此抑制PPAR转录活动乙醛不仅比拼生理脂质代谢从而增加了活性氧,过氧化脂质生产,但也从肝细胞刺激促炎细胞因子的释放。

2.2。PPAR在酒精性肝病

而乙醇在肝脏代谢主要发生在肝细胞,其氧化产物,乙醛,容易扩散到邻国细胞改变其生理过程。制程过程中活化的肝星状细胞(hsc)是一个关键步骤,导致肝纤维化、肝硬化。我们组的作品和其他人(50- - - - - -52]证明了PPAR的重要性在HSC的活化。活跃的PPAR需要维护的“脂肪储存”表型HSC休息,和它的表达和转录活动期间减少细胞激活文化。此外PDGF, HSC增殖和迁移的有效的诱导物,诱发PPAR的失活通过磷酸化(50,51]。PPAR的减少转录活动导致增加纤丝的胶原蛋白的合成,而激活的受体thiazolidinediones噻唑烷二酮类)配体能够减少胶原合成在HSC在体外和体内53]。PPAR的机制抑制人类HSC通过乙醇代谢是相当复杂的。我们发现乙醛抑制PPAR通过对Ser84 MAPK介导的磷酸化。PPAR的磷酸化被证明是依赖途径涉及c-Abl PKC吗和ERK1/2,通过一个由乙醛依赖机制(54]。信号轴乙醛--PKC-ERK1/2 pro-fibrogenic反应的调节HSC是良好的55- - - - - -57),而在枯氏细胞产生诱发胶原沉积的HSC (58]。因此,PPAR的抑制通过磷酸化可能发生结果的几个不同过程发生在ethanol-induced肝损伤。

炎症的发生和发展中起着重要的作用“肾上腺脑白质退化症”。PPAR配体抑制HSC的促炎行为表达下调的单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) [51]。吡格列酮可防止由乙醇和有限合伙人在大鼠肝损伤59,60]。在这个模型中,PPAR的激活吡格列酮是降低TNF的生产通过激活枯氏细胞。枯氏细胞能够代谢乙醇(61年,62年)和慢性乙醇消费诱发CYP2E1表达枯氏细胞(63年]。尽管在急性酒精induced-liver损伤乙醛可以抑制肿瘤坏死因子-枯氏细胞通过释放抑制NF-kB通路(64年,65年),在慢性酒精滥用枯氏细胞激活和TNF -的作用良好的释放在促进肝损伤。因此在ALD乙醛诱人的猜测,在枯氏细胞或肝细胞,可能导致PPAR的抑制转录活性,促进肿瘤坏死因子的释放。事实上,增强TNF -的释放针对乙醛或有限合伙人枯氏细胞分离ethanol-fed老鼠据报道(66年,67年]。此外,在ALD TNF -增加释放由枯氏细胞发生LPS刺激由于肠道通透性增加(在本文描述)。循环LPS结合LPS结合蛋白(LBP) (68年促进其与枯氏细胞CD14细胞表面受体的相互作用。这个复杂的相互作用主要与toll样受体4 (TLR4),进而能传感加信号通过激活PCK的MAPK和NF-kB信号通路(69年]。此外,乙醇诱发枯氏细胞CD14 /地受体的表达,从而“启动”肝巨噬细胞人口LPS刺激作出反应,这敏感发现取决于NADPH氧化酶mediated-oxidative压力和NF-kB通路的激活(22,70年]。肿瘤坏死因子-也是表达下调PPAR吗函数的几种机制(见你们2008年最近的一次审查(71年]),有限合伙人治疗被证明表达下调PPAR表达在枯氏细胞体外和通过肿瘤坏死因子在脓毒症的动物模型端依赖机制(72年]。

最后,CYP2E1和TNF -之间的联系生产被描述在体外在巨噬细胞细胞系CYP2E1的稳定表达(24]。在这个模型中,CYP2E1表达的增加伴随着水平的提高CD14 /地,NADPH氧化酶,。较高的过氧化氢的生产导致的激活MAPKs ERK1/2 p38,刺激肿瘤坏死因子-通过激活TNF NF-kB和稳定的生产α信使rna,分别24]。

虽然这些相互关联的事件仍需证实的动物模型退化,新兴的图片描述了一个可能的冗余机制乙醇诱导CYP2E1和NADPH氧化酶系统提高木糖醇氧化应激和糖分会让枯氏细胞,促进炎症PPAR的抑制功能和NF-kB通路的激活。这个想法似乎是由最近的证据证明地介导的PPAR差别LPS-induced对这些由NF-kB依赖机制在巨噬细胞73年]。PPAR的损失活动足以诱导促炎症状态,表明PPAR基底条件下抑制炎症抑制NF-kB活动,而TLR4激活后,PPAR NF-kB驱动器表达式,从而消除任何潜在的PPAR抗炎作用在LPS-stimulated巨噬细胞(73年]。

2.3。PPAR和乙醇

PPAR可能是PPAR家族的同种型特征越少。表示在一系列大型的组织,包括中枢神经系统、肝脏、脂肪组织、肌肉、和胃肠道。在骨骼和心脏肌肉PPAR表达比PPAR在更高的水平吗和PPAR(74年,75年]。最近的研究表明,在成人,PPAR扮演重要角色在维持glucose-lipid体内平衡通过刺激脂肪酸氧化和解偶联呼吸链的肌肉,通过抑制肝脏葡萄糖和VLDL分泌,通过刺激胆固醇流出增加循环HDL水平;此外PPAR也与巨噬细胞的炎症活动的监管(最近评论PPAR的代谢作用参见[76年,77年])。

很少有人了解PPAR乙醇的效果。在大鼠肝癌细胞,抑制PPAR乙醛DNA结合活性但PPAR所需浓度比这要高得多抑制(28]。PPAR还表现在肝星状细胞,其表达随细胞体外和体内激活(78年,79年]。然而,这个角色的PPAR同种型的星状细胞是困难的解释,因为如果一方面它促进肝星状细胞增殖(79年),另一方面它诱发基因参与了酯化的维生素A等CRBP-1 LRAT,可能反映出代偿机制旨在平衡视黄醇存储在激活期间的损失(78年]。最近,PPAR的mRNA水平已被证明增加肝脏乙醇喂养老鼠的80年];然而在这个模型中PPAR的激活由特定的受体激动剂L165,041导致的衰减ethanol-induced肝损伤和肝再生的改进80年]。

乙醇是已知干扰胰岛素信号(81年- - - - - -83年和损害肝再生84年]。根据最近的数据表明PPAR的角色监管的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性85年),PPAR的保护作用受体激动剂在ethanol-induced肝损伤被证明是依赖胰岛素结合胰岛素的改良和igf - 1受体和供应下游信号通路的激活80年]。

PPAR的重要作用监管的炎症组织的巨噬细胞最近发现(86年,87年]。突袭和同事表明PPARβ/δ选择需要激活枯氏细胞,或者激活巨噬细胞抑制炎症,促进组织修复(87年,88年]。此外,或者激活枯氏细胞促进氧化途径和抑制脂肪生成肝细胞通过旁分泌相声(87年]。Odeggard和同事开发使用的小鼠模型研究obesity-induced胰岛素抵抗和2型糖尿病;然而由于一些相似之间存在酒精和非酒精性肝损伤23),这将是极大的兴趣来测试假设特定PPAR抑制巨噬细胞将酒精诱发肝病中扮演重要角色。

零显示胼胝体髓鞘形成的缺陷小鼠脂肪组织减少,改变炎症反应在表皮89年]。B12 oligodendrocyte-like细胞乙醇选择性降低表达式由信使rna降解而不影响PPAR增加α和PPARγ(90年]。这些观察结果可能卧底一种机制下属ethanol-induced髓鞘形成胎儿缺陷和神经损害(91年]。在最近的一项研究由PPAR Venkata et alα和被证明是不同受到乙醛和乙醇的影响,分别。作者表明,在乳腺癌细胞系MCF-7乙醛抑制PPARα但不是,而后者是直接抑制乙醇(92年]。越来越多的证据表明乙醇消费和癌症风险增加之间的关联在不同的组织,包括乳房(93年,94年]。需要更多的研究来阐明乙醇代谢的影响和下属的机制,但它是有趣的推测,一些乙醇对周围组织的影响可以由知之甚少PPAR同种型。

3所示。rxr、乙醇代谢,酒精性肝病

RXR是核受体表达在几乎所有细胞类型和组织。三种亚型的RXR中发现了人类,RXR命名,和,是同种型最丰富的肝脏中(95年]。独特的其他核受体,RXR跨多个细胞通路中发挥重要调节作用形成强制性的形成与其他核受体。

RXR和显然在肝脏扮演小角色:它已被证实在小鼠RXR空/ RXR零和RXR空/ RXR零突变表型的RXR是没有区别的零和RXR零突变体,单一的RXR等位基因的存在足以执行大多数RXR功能(96年]。

在过去几年有越来越兴趣RXR的角色,尤其是RXRα在酒精性肝病。越来越多的证据表明RXR可能在许多方面发挥重要作用的乙醇代谢被乙醇(其表达下调42,97年]。事实上,老鼠与乙醇能力显示降低PPAR / RXR形成结合DNA和减少RXR表达式(29日]。这些影响是乙醛依赖因为阻塞抗利尿激素减少,而阻塞ADLH增加时,观察到的表型(28]。此外,人类醛dehydrogenase-2子包含一个类维生素a(指定FP330 -响应元素),这可能导致基因的调控。形成的视黄酸受体(RAR),,与RXR绑定FP330 -网站,刺激包含FP330——记者的表达结构网站在9 -独联体在培养细胞视黄acid-dependent时尚。

更多的见解RXR特定角色在酒精性肝病来自实验动物模型主要从广域网司法院教授的小组证明改变乙醇methabolism RXR零的老鼠。

肝细胞RXR缺乏小鼠具有表型PPAR部分重叠和PPAR基因敲除小鼠表型。像PPARα零小鼠肝细胞RXR缺陷小鼠肥胖,有一个更大的脂肪量,和更高的血清胆固醇和瘦素水平与野生型小鼠相比;类似于PPAR+ /老鼠,hepatocyte-RXR有缺陷的小鼠也有减少食物摄取和增加血清中瘦素水平(98年]。相反,肝细胞RXR缺乏导致改善葡萄糖耐量没有改变胰岛素水平和胰岛素敏感性(98年]。

RXR删除增加肝脏酶活性而不影响ADH2 ADH1对碘氧基苯甲醚和ADH3 [12]。有人建议,RXR可以调节ADH1翻译因为mRNA水平相同的零和野生型老鼠之间,虽然有大量的增加ADH1 mRNA在多核糖体分数,表明高等翻译零老鼠。后者的效果可能是介导的瘦素水平增加RXR零老鼠(98年),能够调节抗利尿激素活动的报道99年]。

RXR可能调节乙醛氧化醋酸及其间隙。ALDH mRNA(尤其是ALDH1 mRNA)减少零老鼠表示一个可能的直接监管,将与上述发现人类ALDH发起人RXR响应。ADH1活动增加占乙醇的快速氧化乙醛;减少ALDH活动中观察到RXR缺乏小鼠损害进一步氧化醋酸敏化小鼠ethanol-induced损害。

RXR能够控制许多xenochemical代谢酶表达的细胞色素P450的家庭作为PPAR二聚剂,LXR, PXR [One hundred.- - - - - -103年),但其调控细胞色素P450 CYP2E1的能力,参与乙醇氧化为乙醛,需要进一步调查。启动子区域的细胞色素P4504A包含一个不完美的直接被PPAR重复序列α/ RXR P4504A是形成过氧物酶体引起的扩散者(104年]而CYP2B引起雄烷受体/ RXR形成(105年]。已经证明ethanol-fed动物显示减少RXR而CYP2E1 mRNA表达增加(42,97年]。RXR空背景,雄性老鼠但不是女性CYP4A表达降低,3、CYP2A CYP2B mRNA (10,106年]但不是CYP2E1的106年雄性野生型小鼠相比。此外,当RXR零老鼠挑战与乙醇,感应cyp表达较低在突变小鼠与野生型小鼠相比10]。RXR KO小鼠CYP2E1活动减少(12)和酶不是由乙醇(107年]。野生型之间的明显差异和RXR KO小鼠细胞色素CYP2E1的激活可能是由于残余RXR表达ethanol-fed动物相比RXR RXR KO小鼠α已被淘汰出局。这也可能表明RXR P450监管起着重要的作用在转录和翻译水平。

RXR KO小鼠细胞色素酶的改变表现表明,这些老鼠可能是不太敏感的乙醇损伤对野生型老鼠;然而,乙醇治疗KO小鼠仍然显示诱导肝损伤。有毒的乙醛累积由于改变ADL / ADLH活动(如上所述)可能占破坏但其他机制也参与其中。

众所周知,乙醇改变二期代谢外源性物质代理(108年]。谷胱甘肽的耗竭水库减少肝脏抗氧化应激的能力从改变氧化还原平衡,防止脂质过氧化反应由于乙醇摄入。戴et al。10)和Gyamfi Wan (109年]表明谷胱甘肽水平降低在野生型小鼠乙醇管理;这种影响是加剧了RXR零老鼠(10,109年]。与野生型小鼠相比,肝细胞RXRα缺乏的小鼠有明显的低水平的山姆(谷胱甘肽的前体合成)、谷胱甘肽,这是进一步降低酒精治疗后(10,11]。谷胱甘肽S-transferase(消费税)是一个基因家族的酶,谷胱甘肽结合外源性物质代理商促进他们解散的水细胞和细胞外的媒体,从那里,身体的。

消费税是由至少9基因家族编码:8的编码胞质酶(即αμ,θ,π,ζ,σ,卡帕和chi-also称为ω),而九分之一的家庭,至少六个基因编码组成微粒体酶(110年]。GST酶αμ,π家庭占大多数的胞质销售税的活动。

在RXR零老鼠GST活性和转录是减少与野生型小鼠相比11,12]。在肝细胞,RXR缺乏改变的基因表达谱消费税:据报道,基底13的15 GST基因的表达在hepatocyte-specific RXR改变α有缺陷的小鼠(11),被降低或调节。线粒体和胞质消费税的酶活性减少空鼠(12]。主要急性乙醇暴露小鼠肝细胞减少谷胱甘肽水平和胞质GST酶活性随着销售税的释放到培养基中。特定的底物为μ和π类证明乙醇明显降低了μ和π类销售税活动53%和13%,分别。这些生化变化引起乙醇也伴随着增加脂质过氧化,减少SAH比相同,乙醇中毒的早期生化特性。此外,肝细胞分离RXR KO小鼠显示μ和π类GST活性的降低与野生型小鼠相比。

在H4IIE肝细胞GSTA2基因被PPAR诱导激活剂和9 -独联体视黄酸。TZD的PPAR受体激动剂,troglitazone、罗格列酮和吡格列酮,结合视黄酸,增加GSTA2感应,确认PPAR的激活/RXR异质二聚体有助于GSTA2表达式(111年]。独特的消费税,阿尔法类同功酶有硒独立antiperoxidase活动(112年]。它已经表明,α类销售税(113年- - - - - -115年)中扮演一个重要的角色在保护机制与氧化应激诱导的脂质过氧化作用。

这一发现表明,在酒精性肝病和乙醇代谢,RXR消费税调节表达可能是重要的结合不仅有毒代谢物的谷胱甘肽还为防止有害的脂质过氧化作用的影响。

疯狂的脂质代谢和脂肪变性是沉重的乙醇消费的标志之一。核受体(尤其是PPAR的角色)在脂类代谢的控制是众所周知的和已经广泛地查阅1,2,116年,117年];然而,一些特定的影响,观察到乙醇喂养和先前归因于PPARα通路,的确可以RXR特定[98年,118年]。当系或处理WY14,643 RXR零老鼠显示几个方面不同表现型PPAR零老鼠。载脂蛋白-ⅰ和C-III mRNA水平,血清胆固醇和甘油三酯水平明显诱导治疗RXR零而不是PPARα零老鼠。此外,fasting-induced PPARα激活和WY14,643效应是减少RXR KO小鼠。酰coa氧化酶、中链酰coa脱氢酶、苹果酸脱氢酶诱导的WY14,643减少空没有改变的小鼠mRNA水平(118年]。

RXR null老鼠L-FABP水平相比,大大减少了野生动物(107年]。L-FABP是PPAR目标基因和脂肪酸的运输是必要的。乙醇喂养增加肝FFA水平在野生型和零老鼠;然而在RXR零不诱导小鼠L-FABP乙醇和这种效应与积累FFA和乙醇诱导的肝损伤(107年]。最近的一篇论文从Razny等人进一步证明了RXR脂质代谢和血管生成特定的角色。微阵列研究RXR缺乏与高脂肪饮食的老鼠7周了血管生成相关基因的下调,而基因在脂肪生成,细胞凋亡和炎症调节。基于这些结果Razny等人建议,脂肪酸在肝脏代谢受损导致由于lipotoxicity受损的血管生成和促进脂肪生成119年]。

肝损伤造成慢性乙醇消费也由炎症过程引起的。之前报道,在酗酒者增加LPS水平和代谢改变诱发炎症,酒精性肝病恶化,枯氏细胞更敏感的有限合伙人由于toll样受体表达增加423]。消极的急性肝相响应,LPS诱导的差别一个对这些脂质代谢与血清甘油三酯水平增加有关,减少脂质氧化。这些影响似乎由减少核受体介导的肿瘤坏死因子-表达式和il - 1而不是il - 6 (120年]。RXR表达式是低LPS -急性肝相位响应(101年)和HepG2 il - 1肽显示显著下降的RAR / RXR绑定到Ntcp基因调节胆汁流(121年]。RXR通路的改变与亚细胞定位的变化特点是增加细胞质和核水平降低122年]。核RXR住所保持抑制c-jun n端激酶或CRM-1-mediated核出口,而il - 1增加了蛋白酶体介导RXR退化(123年]。

有趣的是,ethanol-fed RXR空小鼠肝细胞显示增加NF-kB激活和一个强大的和更高的诱导炎性细胞因子TNF -、il - 1和il - 6,与野生型小鼠相比107年]。RXR null小鼠细胞凋亡增加乙醇摄入后由于较低的抗凋亡蛋白表达Bcl2 Bcl-XL,即使在更高水平的il - 6的存在。RXR似乎影响il - 6 / STAT3介导信号绕过STAT3磷酸化(107年]。这表明RXR是炎症过程的一个重要监管机构针对乙醇;也可能猜测的一些影响反应有限合伙人(如上制图者)可能归因于RXR表达减少。

最后,乙醇和类维生素a新陈代谢广泛互联(124年]。酗酒者的肝脏显示明显损耗的维生素a与星状细胞的激活,他们的损失myofibroblast-like脂滴和分化的细胞。星状细胞激活核受体的作用被广泛研究,据报道在本文。乙醇代谢关键酶,可能也在视黄醇通路(125年]。增强抗利尿激素的活动、ALDH和CYP2E1在酗酒者也许可以解释观察到的减少维生素A在肝细胞。即使视黄醇应该不是他们的主要基质众所周知,抗利尿激素和aldh可能催化转化维生素A的视黄酸视黄醇加速新陈代谢;而且酒精诱导细胞色素CYP2E1决定了较高的维生素a在极性代谢物在肝脏分解代谢。乙醇也会增加视黄醇动员从肝脏增加视黄基酯的水解126年- - - - - -128年]。饮酒导致的影响retinol-regulated基因进一步增加了在alcohol-fed差别RXR对这些动物。这个RXR之间建立一个复杂的调控机制,视黄醇新陈代谢,乙醇和乙醇管制在沉重的消费。

4所示。摘要和结论

乙醇代谢和RXR / PPAR在肝脏功能紧密联系。几个乙醇代谢酶是强有力地受RXR和PPARα在饮酒之后。乙醇代谢的增加,反过来,导致细胞的氧化还原平衡的改变和减损RXR / PPAR函数的乙醛的直接和间接影响,导致精神错乱的脂质代谢,氧化应激,促炎细胞因子的释放。在本文中,我们总结了乙醇代谢之间的相互交互和RXR / PPAR功能。

alcohol-fed啮齿动物的使用起到了至关重要的作用在理解ALD的分子机制。然而,重要的差异存在于啮齿类动物和人类之间的氧化代谢的调节。事实上,在啮齿动物需要增加氧化代谢产生过氧物酶体增殖,人类只回应通过增加线粒体氧化。此外,PPAR的水平在人类受体明显低于在啮齿动物中,这可能是在酗酒更引人注目。PPAR和RXR KO小鼠模型强调了互惠PPAR的监管,RXR和乙醇在酒精性肝病。总之,RXR, PPAR在发病及延续发挥核心作用的机制的所有步骤在酒精性肝病的临床进展。

承认

托马索·梅洛和西蒙Polvani介绍同样对本文亦有贡献。

引用

1. c . Surrenti和a·加利”酒精诱发肝损伤的分子机制:一个更新,“密涅瓦Gastroenterologica e Dietologica卷,49号2、95 - 105年,2003页。视图:谷歌学术搜索
2. m . Sozio和d . w . Crabb“酒精和脂质代谢,”美国生理学杂志》上,卷295,不。1,E10-E16, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. c·p·o·f·w·詹姆斯,”性脂肪肝:一个故事的两个“打“?”胃肠病学,卷114,不。4、842 - 845年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t·m·唐纳休Jr .)“饮酒导致的肝细胞脂肪变性,”世界胃肠病学杂志》上,13卷,不。37岁,4974 - 4978年,2007页。视图:谷歌学术搜索
5. c·s·利伯”,肝,乙醇的代谢和毒性作用:1991更新”酒精中毒:临床与实验研究,15卷,不。4、573 - 592年,1991页。视图:谷歌学术搜索
6. c·s·利伯和l . m . DeCarli“乙醇的肝毒性,”肝脏病学杂志,12卷,不。3、394 - 401年,1991页。视图:谷歌学术搜索
7. a·加利·d·价格,d . Crabb”老鼠类的高级表达我为ethanol-induced乙醇脱氢酶是充分的转导海拉细胞脂肪堆积,“肝脏病学卷,29号4、1164 - 1170年,1999页。视图:谷歌学术搜索
8. s·m·贝利和c·c·坎宁安,“急性和慢性乙醇增加活性氧的生成和减少在新鲜的可行性,孤立的大鼠肝细胞,”肝脏病学,28卷,不。5,1318 - 1326年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. t·d·李·m·r·Sadda m·h·孟德尔et al .,“异常肝蛋氨酸和谷胱甘肽代谢酒精性肝炎患者,”酒精中毒:临床与实验研究,28卷,不。1,第181 - 173页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. t·戴y吴,其子a.s.。RXR愣。。$\mathrm{一个}$调节肝脏同样对饮酒导致的肝毒性的易感性和谷胱甘肽水平影响,”实验和分子病理学,卷75,不。3、194 - 200年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. g .戴:周,l . et al .,“X受体类维生素a$\mathrm{一个}$调节谷胱甘肽的表达基因和调节acetaminophen-glutathione S-transferase接合在小鼠肝脏,”分子药理学,卷68,不。6,1590 - 1596年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m·a·Gyamfi m·g·柯奇士便因l .他戴g, a·j·曼迪和Y.-J。y湾”,视黄素X受体的作用$\alpha$在调节酒精代谢。”药理学和实验治疗学杂志》上,卷319,不。1,第368 - 360页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. c·波德和j·c·波德”,饮酒对肠道的影响。”在临床胃肠病学Bailliere的最佳实践和研究,17卷,不。4、575 - 592年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. a .沙·e·w·福尔摩斯,m . Patel f . ib j . z域和s . Pethkar“肠漏在酒精性肝硬化:饮酒导致的肝损伤的可能机制,"美国胃肠病学杂志》,卷94,不。1,第207 - 200页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. y,巴南区,c·b·福赛斯et al .,“酒精对mir - 212表达的影响肠道上皮细胞在酒精性肝病及其潜在的作用,“酒精中毒:临床与实验研究,32卷,不。2、355 - 364年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 答:沙和j .字段,“酒精性肝病:它是一个“extraintestinal“酒精诱发肠道损伤的并发症吗?”实验室和临床医学杂志》上,卷142,不。5,285 - 287年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r·k·拉奥”Acetaldehyde-induced屏障破坏和paracellular渗透率在Caco-2细胞单层,”分子生物学方法卷,447年,第183 - 171页,2008年。视图:谷歌学术搜索
18. 韩x m·p·芬克r·杨和r . l .欺骗”伊诺活动增加是必不可少的在endotoxemic小鼠肠上皮细胞紧密连接功能障碍,”冲击,21卷,不。3、261 - 270年,2004页。视图:谷歌学术搜索
19. y, c·b·福赛斯a蒂et al .,“氮oxide-mediated肠道损伤需要,饮酒导致的肠道泄漏和肝损伤”酒精中毒:临床与实验研究,33卷,不。7,1220 - 1230年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a .巴南区j . z字段、h·德克尔y,和a .沙“一氧化氮及其代谢物调解ethanol-induced微管破坏和肠道屏障功能障碍,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷294,不。3、997 - 1008年,2000页。视图:谷歌学术搜索
21. y足立,b .布拉德福德,w .高,h . k .央行和r·g·瑟曼“枯氏细胞失活及早预防,饮酒导致的肝损伤”肝脏病学,20卷,不。2、453 - 460年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. t . Gustot a . Lemmers c·莫雷诺et al .,“微分肝敏感toll样受体途径在小鼠酒精性脂肪肝,”肝脏病学,43卷,不。5,989 - 1000年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 铃木k经营,h, s .坂口”共同致病机制发展发展酒精和酒精性脂肪肝引起的肝损伤,”毒理学杂志》的科学,32卷,不。5,453 - 468年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 问:曹,k . m . Mak和c·s·利伯”,细胞色素P4502E1质数巨噬细胞增加TNF -$\alpha$生产脂多糖,”美国生理学杂志》上,卷289,不。1,G95-G107, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. s . Naveau g . Perlemuter m . Chaillet et al .,“酒精性肝病患者血清中瘦素”,酒精中毒:临床与实验研究,30卷,不。8,1422 - 1428年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 问:曹,k . m . Mak瘦素和c·s·利伯”,增强了$\alpha$1(我)胶原基因表达在LX-2人类通过JAK-mediated肝星状细胞${\text{H}}_2{\text{O}}_2$端依赖MAPK通路。”细胞生物化学杂志》上,卷97,不。1,第197 - 188页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. Guillen j . Garcia-Villafranca a和j··卡斯特罗“乙醇消费损害脂肪酸代谢的调节通过减少活化蛋白激酶的活性在大鼠肝脏,”Biochimie,卷90,不。3、460 - 466年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 答:加利,j . Pinaire m·菲舍尔r . Dorris,和d . w . Crabb转录和DNA结合活性过氧物酶体proliferator-activated受体$\alpha$由乙醇代谢抑制。一个新颖的机制ethanol-induced脂肪肝的发展,“《生物化学》杂志上,卷276,不。1,第75 - 68页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m·费舍尔,m .你,m .松本和d . w . Crabb过氧物酶体proliferator-activated受体$\alpha$(PPAR$\alpha$)逆转PPAR激动剂治疗$\alpha$功能障碍和肝脏脂质代谢异常ethanol-fed老鼠,”《生物化学》杂志上,卷278,不。30日,第28004 - 27997页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. c·s·利·m·a·利奥,x,和l . m . DeCarli慢性饮酒对肝脏的影响SIRT1 PGC-1$\alpha$在老鼠。”生物化学和生物物理研究通信,卷370,不。1,44-48,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. c·s·利·m·a·利奥,x,和l . m . DeCarli“酒精改变肝FoxO1、p53和线粒体SIRT5脱乙酰作用函数,“生物化学和生物物理研究通信,卷373,不。2、246 - 252年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m .你,m·费希尔·m·a·Deeg和d . w . Crabb“乙醇诱发脂肪酸合成途径激活的固醇调节元件结合蛋白(如),“《生物化学》杂志上,卷277,不。32岁,29342 - 29347年,2002页。视图:谷歌学术搜索
33. m .你,梁x, j . m . Ajmo g·c·洛克,“哺乳动物sirtuin蛋白1参与乙醇在肝脏的作用”美国生理学杂志》上,卷294,不。4,G892-G898, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 梁m .你问:曹,x, j . m . Ajmo g·c·洛克,“哺乳动物sirtuin蛋白1参与保护行动对小鼠酒精性脂肪肝饮食的饱和脂肪,”营养学杂志》,卷138,不。3、497 - 501年,2008页。视图:谷歌学术搜索
35. j . m . Ajmo x梁,c·罗杰斯,b . Pennock和m .你“白藜芦醇减轻小鼠酒精性脂肪肝,”美国生理学杂志》上,卷295,不。4,G833-G842, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 机票的。Imai表示c·m·阿姆斯特朗、尺度m . Kaeberlein说到和l . Guarente“转录沉默和长寿蛋白质Sir2 NAD-dependent组蛋白脱乙酰酶,”自然,卷403,不。6771年,第800 - 795页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. h . Vaziri s . k . Dessain hSIR2 e·n·伊顿et al。。^SIRT1函数作为NAD-dependent p53脱乙酰酶。”细胞,卷107,不。2、149 - 159年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. s . Nemoto m . m .•弗格森,t·芬克尔SIRT1功能与代谢调节剂和转录辅激活PGC-1交互$\alpha$”,《生物化学》杂志上,卷280,不。16,16456 - 16460年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j·t·罗杰斯,c . Lerin w·哈斯,s . p . Gygi b . m . Spiegelman和p . Puigserver营养控制葡萄糖稳态PGC-1通过复杂$\alpha$,SIRT1的。”自然,卷434,不。7029年,第118 - 113页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·t·罗杰斯和p . Puigserver Fasting-dependent葡萄糖和脂质代谢反应通过肝sirtuin蛋白1”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。31日,第12866 - 12861页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. t .中岛以y Kamijo:田中et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体$\mathrm{一个}$预防饮酒导致的肝损伤,”肝脏病学,40卷,不。4、972 - 980年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. Y.-J。y Wan, m .森本晃司,r·g·瑟曼h . k .央行和s . w .法国”的表达过氧物酶体proliferator-activated受体基因在酒精性肝病的实验却降低了,”生命科学卷,56号5,307 - 317年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 答:a . Nanji a·j·丹嫩贝格,k . Jokelainen n·m·巴斯,“酒精性肝损伤大鼠与过氧物酶体扩散国的表达——减少有关$\alpha$(PPAR$\alpha$)调节基因和被PPAR改善$\alpha$激活。”药理学和实验治疗学杂志》上,卷310,不。1,第424 - 417页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 美国S.-T。李和f·j·冈萨雷斯,“过氧物酶体靶向破坏proliferator-activated受体$\alpha$基因,PPAR$\alpha$”,纽约科学院上卷,804年,第529 - 524页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 美国S.-T。李,t . Pineau j·德拉戈et al .,”目标的破坏$\mathrm{一个}$过氧物酶体的同种型proliferator-activated受体基因在小鼠结果在废除过氧物酶体扩散者的多效性的影响,“分子和细胞生物学,15卷,不。6,3012 - 3022年,1995页。视图:谷歌学术搜索
46. t .青山,j·m·彼得斯:Iritani et al .,“改变小鼠的脂肪acid-metabolizing组成型表达的酶缺乏过氧物酶体proliferator-activated受体$\mathrm{一个}$(PPAR$\mathrm{一个}$),“《生物化学》杂志上,卷273,不。10日,5678 - 5684年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 田中n, k赫拉,h Makishima et al .,“体内稳定核类维生素a的X受体$\mathrm{一个}$在过氧物酶体proliferator-activated受体$\mathrm{一个}$”,2月的信,卷543,不。1 - 3、120 - 124年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. p . r . Devchand h·凯勒,j·m·彼得斯·m·巴斯克斯·j·冈萨雷斯和w . Wahli PPAR$\alpha$白三烯B4通路控制炎症。”自然,卷384,不。6604年,39-43,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. g . Chinetti J.-C。Fruchart, b . Staels“过氧物酶体proliferator-activated受体和炎症:从基础科学到临床应用,”国际肥胖期刊补充3卷。27日,S41-S45, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 答:加利,d . Crabb d .价格et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体$\mathrm{吗?}$转录调控参与血小板源生长因素人类肝星状细胞的增殖,”肝脏病学没有,卷。31日。1,第108 - 101页,2000。视图:谷歌学术搜索
51. f·马拉,e . Efsen r . g . Romanelli et al .,“配体的过氧物酶体proliferator-activated受体$\mathrm{吗?}$在肝星状细胞,调节profibrogenic和促炎行动”胃肠病学,卷119,不。2、466 - 478年,2000页。视图:谷歌学术搜索
52. t . Miyahara l . Schrum r . Rippe et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体和肝星状细胞激活,“《生物化学》杂志上,卷275,不。46岁,35715 - 35722年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. 答:加利,d . w . Crabb大肠Ceni et al .,“抗糖尿病的thiazolidinediones抑制胶原合成和肝星状细胞激活体内和体外,”胃肠病学,卷122,不。7,1924 - 1940年,2002页。视图:谷歌学术搜索
54. e . Ceni d . w . Crabb福斯基m . et al .,“乙醛抑制PPAR$\mathrm{吗?}$通过${\text{H}}_2{\text{O}}_2$人类肝星状细胞,介导c-Abl激活”胃肠病学,卷131,不。4、1235 - 1252年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. p . Greenwel工业大学。Dominguez-Rosales, g . Mavi a . m . Rivas-Estilla和m . Rojkind过氧化氢:acetaldehyde-elicited之间的联系$\alpha$1(我)胶原蛋白的基因上调和氧化应激小鼠肝星状细胞,”肝脏病学没有,卷。31日。1,第116 - 109页,2000。视图:谷歌学术搜索
56. g . Svegliati-Baroni f . Ridolfi a . Di Sario et al .,“胞内信号通路参与acetaldehyde-induced胶原蛋白和纤连蛋白基因表达在人类肝星状细胞,”肝脏病学,33卷,不。5,1130 - 1140年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 特拉奥雷g . Novitskiy k . l . Wang m·a .信赖和e . Mezey”生产乙醇和乙醛对活性氧的影响在大鼠肝星状细胞,”酒精中毒:临床与实验研究,30卷,不。8,1429 - 1435年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. 应激和il - 6 n分担“调解的纤维发生的影响(纠正)枯氏细胞在星状细胞,”肝脏病学,44卷,不。6,1487 - 1501年,2006页。视图:谷歌学术搜索
59. n .榎本失败y武井,m . Hirose et al .,“预防ethanol-induced受体激动剂在大鼠肝损伤的过氧物酶体proliferator-activated受体-$\mathrm{吗?}$,吡格列酮药理学和实验治疗学杂志》上,卷306,不。3、846 - 854年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. h . m . Ohata铃木k Sakamoto et al .,“吡格列酮能防止乙醇所致急性肝损伤和脂多糖抑制肿瘤坏死因子-$\mathrm{一个}$”,酒精中毒:临床与实验研究,28卷,不。8,补充,页139 - 144年代,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 中村y, h . Yokoyama y冈et al .,“枯氏细胞,乙醇氧化的证据”酒精中毒:临床与实验研究,23卷,不。4、补充,页92 - 95年代,1999年。视图:谷歌学术搜索
62. d . r . Koop a Chernosky, e . p .黄铜”识别和诱导细胞色素P450 2 e1鼠枯氏细胞,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷258,不。3、1072 - 1076年,1991页。视图:谷歌学术搜索
63. t . Koivisto诉m·瓦西k . m . Mak p·a·科恩和c·s·利伯,“诱导细胞色素p - 4502 e1乙醇在老鼠枯氏细胞,”酒精中毒:临床与实验研究,20卷,不。2、207 - 212年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 中村y, h . Yokoyama s Higuchi Hara,加藤,和h . Ishii乙醛累积抑制枯氏细胞释放肿瘤坏死因子-$\alpha$大鼠急性肝脏炎症并修改。”胃肠病学杂志》上,39卷,不。2、140 - 147年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. k . o . Lindros k Jokelainen, a . a . Nanji“乙醛阻止核factor-kappa B激活和肝脏炎症ethanol-fed老鼠,”实验室调查,卷79,不。7,799 - 806年,1999页。视图:谷歌学术搜索
66. 问:曹,k . m . Mak和c·s·利伯Dilinoleoylphosphatidylcholine减少acetaldehyde-induced TNF -$\alpha$代ethanol-fed枯氏细胞的老鼠,”生物化学和生物物理研究通信,卷299,不。3、459 - 464年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 问:曹,k . m . Mak和c·s·利伯Dilinoleoylphosphatidylcholine减少LPS-induced TNF -$\alpha$代在枯氏细胞ethanol-fed老鼠:MAPKs各自的角色和NF -$\kappa$B。”生物化学和生物物理研究通信,卷294,不。4、849 - 853年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. g·l·苏·r·d·克莱因a Aminlari et al .,“枯氏细胞活化脂多糖在老鼠:角色对脂多糖结合蛋白和toll样受体4”肝脏病学没有,卷。31日。4、932 - 936年,2000页。视图:谷歌学术搜索
69. g·l·苏”,附着在肝损伤:枯氏细胞激活的分子机制、“美国生理学杂志》上,卷283,不。2,G256-G265, 2002页。视图:谷歌学术搜索
70. 山,y武井,k Ikejima:榎本失败,t . Kitamura和n .佐藤”Ethanol-induced枯氏细胞内毒素致敏是依赖于氧化应激,”酒精中毒:临床与实验研究卷,29号12日补充,页246 - 250年代,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. 监管PPAR j .你们。$\gamma$函数TNF -$\alpha$”,生物化学和生物物理研究通信,卷374,不。3、405 - 408年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. w·m·周r . Wu, a·雅各布和p . Wang”内毒素会使过氧物酶体proliferator-activated受体-$\gamma$通过增加在TNF -$\alpha$释放。”美国生理学杂志》上,卷294,不。1,R84-R92, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. b . m . Necela w·苏和e·a·汤普森toll样受体4调节过氧物酶体之间相互proliferator-activated受体$\gamma$和核因子-$\kappa$B在巨噬细胞,”免疫学,卷125,不。3、344 - 358年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. t . e . Cullingford k . Bhakoo s Peuchen c t .海豚,r·帕特尔和j·b·克拉克”分布的信使rna编码的过氧物酶体proliferator-activated受体$\alpha$,$\beta$,$\gamma$类维生素a X受体$\alpha$,$\beta$,$\gamma$在大鼠中枢神经系统神经化学杂志,卷70,不。4、1366 - 1375年,1998页。视图:谷歌学术搜索
75. o . Braissant f . Foufelle c·斯哥图m . Dauca和w . Wahli微分表达式的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs):组织分布的PPAR -$\alpha$,$\beta$,$\gamma$在成年大鼠内分泌学,卷137,不。1,第366 - 354页,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. 西多夫和j . Aberle“新兴PPAR的角色$\delta$在新陈代谢。”Biochimica et Biophysica学报,卷1771,不。9日,第1131 - 1125页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 大肠贝多因人、w . Wahli和b . Desvergne“过氧物酶体proliferator-activated受体$\beta$/$\delta$作为matabolic疾病的治疗目标。”专家意见的治疗目标,9卷,不。4、861 - 873年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. k . Hellemans k . Rombouts PPAR et al . e区”$ß$调节维生素A代谢相关基因表达在活化的肝星状细胞,”脂质研究期刊》的研究,44卷,不。2、280 - 295年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. k . Hellemans l . Michalik a Dittie et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体-$ß$信号有助于增强肝星状细胞增殖,”胃肠病学,卷124,不。1,第201 - 184页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m·庞s . m . de la蒙特PPAR l . Longato et al。。$d$受体激动剂变弱饮酒导致的肝胰岛素抵抗和改善肝损伤和修复,”肝脏病学杂志,50卷,不。6,1192 - 1201年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. y佐佐木,n . Hayashi t . Ito h . Fusamoto t . Kamada j . r .魔杖,“乙醇对胰岛素受体在大鼠肝再生substrate-1-mediated信号转导,”酒精和酒精中毒补充1卷。29日,第106 - 99页,1994年。视图:谷歌学术搜索
82. y佐佐木和j . r .魔杖”乙醇损害胰岛素受体底物介导信号转导在大鼠肝再生,”生物化学和生物物理研究通信,卷199,不。1,第409 - 403页,1994。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. m·k·h·许l .乔诉Ho et al .,“乙醇降低p38激酶激活和细胞周期蛋白D1蛋白表达在大鼠部分肝切除术后,“肝脏病学杂志,44卷,不。2、375 - 382年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. h·波索h . Vaananen m . p . Salaspuro和a·r·波索”乙醇对肝脏再生的影响在大鼠部分肝切除术后,“医学生物学,卷。58岁的没有。6,329 - 336年,1980页。视图:谷歌学术搜索
85. 学术界。李·奥尔森PPAR Hevener et al。。$d$调节葡萄糖代谢和胰岛素敏感性,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。9日,第3449 - 3444页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. k康,s·m·赖利诉Karabacak et al .,“Adipocyte-derived Th2细胞因子和骨髓PPAR$d$调节巨噬细胞极化和胰岛素敏感性细胞代谢,7卷,不。6,485 - 495年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. j . i突袭r . r . Ricardo-Gonzalez a红鹰等人。,“另类M2 PPAR枯氏细胞的激活$d$改善obesity-induced胰岛素抵抗。”细胞代谢,7卷,不。6,496 - 507年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. j . i突袭r . r . Ricardo-Gonzalez m . h . Goforth et al .,“Macrophage-specific PPAR$\mathrm{吗?}$控制替代激活和改善胰岛素抵抗。”自然,卷447,不。7148年,第1120 - 1116页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. j·m·彼得斯Rusyn, m . l .玫瑰,f·j·冈萨雷斯,r·g·瑟曼,“过氧物酶体proliferator-activated受体$\alpha$是局限于肝实质细胞,而不是枯氏细胞:影响的作用机制过氧物酶体hepatocarcinogenesis扩散,”致癌作用,21卷,不。4、823 - 826年,2000页。视图:谷歌学术搜索
90. a . v . Leisewitz j·e·荣格p Perez-Alzola et al .,“乙醇特别减少过氧物酶体扩散国激活受体$ß$B12 oligodendrocyte-like细胞。”神经化学杂志,卷85,不。1,第141 - 135页,2003。视图:谷歌学术搜索
91. e·r·索厄尔马特森、p·m·汤普森·t·l·Jernigan e·p·莱利和a . w .宽外袍”映射胼胝体的形态和认知关联:沉重的产前接触酒精的影响,“神经学卷,57号2、235 - 244年,2001页。视图:谷歌学术搜索
92. n . g . Venkata c . s .昂·j·卡伯特·g·r·环球PPAR和s . j . Roberts-Thomson。$\alpha$和PPAR$\beta$受不同乙醇和乙醇代谢产物乙醛MCF-7乳腺癌细胞系,”毒物学的科学,卷102,不。1,第128 - 120页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. k . w .后代和s . m . Gapstur“酒精和乳腺癌:审查的流行病学和实验证据和潜在的机制,”美国医学协会杂志》上,卷286,不。17日,第2151 - 2143页,2001年。视图:谷歌学术搜索
94. r·博安公司k . Straif y Grosse et al .,“酒精饮料的致癌性,”柳叶刀肿瘤学,8卷,不。4、292 - 293年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. d . j . Mangelsdorf,积累Borgmeyer, r·a·海曼et al .,”表征的三个RXR基因调解的作用9-cis视黄酸,”基因与发展》第六卷,没有。3、329 - 344年,1992页。视图:谷歌学术搜索
96. w·Krezel诉欺骗,m . Mark a . Dierich p . Kastner RXR和p . Chambon。$\gamma$零老鼠显然是正常和复合RXR$\alpha$+ / - / RXR$\beta$- / - / RXR$\gamma$——/突变小鼠是可行的。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷93,不。17日,第9014 - 9010页,1996年。视图:谷歌学术搜索
97. d . w . Crabb a·加利·m·费舍尔和m .你,“酒精性脂肪肝的分子机制:角色的过氧物酶体proliferator-activated受体α,”酒精,34卷,不。1,35-38,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. Y.-J。y y Wan, g .汉蔡,戴t, t . Konishi,其子a.s.。肝细胞类维生素a X受体-愣。$\alpha$缺乏的小鼠减少了食物的摄入量,增加体重,改善葡萄糖耐量,“内分泌学,卷144,不。2、605 - 611年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. e . Mezey l . Rennie-Tankersley和j·j·波特,“瘦素对肝脏乙醇脱氢酶的影响,”生物化学和生物物理研究通信,卷337,不。4、1324 - 1329年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. d . j . Waxman“P450基因诱导结构多样化xenochemicals:核受体的核心作用的车,PXR, PPAR,”生物化学和生物物理学的档案,卷369,不。1,11-23,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. a . p . Beigneux a . h .莫泽j . k . Shigenaga c . Grunfeld和k·r·法因戈尔德”相关的急性期反应类维生素a X受体抑制啮齿动物肝脏,”《生物化学》杂志上,卷275,不。21日,第16399 - 16390页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. t·h·拉什莫尔山,a n。t .香港”,药物基因组学,监管和信号通路药物代谢酶,我和二期”目前的药物代谢,3卷,不。5,481 - 490年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. y Cai, t . Konishi g .汉k h . Campwala s . w .法国和Y.-J。肝细胞的作用RXR y湾。$\alpha$在xenobiotic-sensing核受体介导途径。”欧洲制药科学杂志》上,15卷,不。1,第96 - 89页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. e . f·约翰逊,M.-H。许,萨瓦河,k·j·格里芬,“监管P450 4过氧物酶体扩散国激活受体的表达,“毒理学卷,181 - 182,203 - 206年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. n . j . Cherrington a . l . Slitt j·m·马赫et al .,“多药耐药性诱导蛋白3 (MRP3)体内本构雄烷受体无关,”药物代谢和处理没有,卷。31日。11日,第1319 - 1315页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. y Cai, t·戴y Ao et al .,“细胞色素P450基因差异表达在女性和男性肝细胞类维生素a X受体$\mathrm{一个}$缺乏的老鼠。”内分泌学,卷144,不。6,2311 - 2318年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. m·a·Gyamfi l .他s . w .法国i Damjanov, Y.-J。y湾”,肝细胞类维生素a X受体$\alpha$端依赖调节脂质稳态和炎性细胞因子表达有助于,饮酒导致的肝损伤”药理学和实验治疗学杂志》上,卷324,不。2、443 - 453年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. r·k·乔,w·h·沃森,c, e . Eastin e . y . Lee, j·施密特和c·j·麦克莱恩S-adenosylmethionine缺乏和TNF -$\alpha$在lipopolysaccharide-induced肝脏损伤。”美国生理学杂志》上,卷275,不。1、第1部分G125-G129, 1998页。视图:谷歌学术搜索
109. m·a·Gyamfi Y.-J。y湾”,乙醇的影响,乙醇代谢酶抑制剂,和维生素E对调节谷胱甘肽,谷胱甘肽S-transferase,和鼠标S-adenosylmethionine原发性肝细胞,”肝脏病学研究,35卷,不。1,53 - 61年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. r . c .奇怪的m·a . Spiteri s拉马钱德兰a . a .炸锅,“Glutathione-S-transferase家族的酶,突变的研究,卷482,不。1 - 2,,第21到26 2001页。视图:谷歌学术搜索
111. e . y .公园,i . j .赵和s . g .金”Transactivation chemopreventive PPAR-responsive增强器模块的谷胱甘肽过氧物酶体S-transferase基因的proliferator-activated受体-$\gamma$类维生素a X受体异质二聚体”,癌症研究,卷64,不。10日,3701 - 3713年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. s . s . Singhal m . Saxena h·艾哈迈德·s . Awasthi a . k . Haque和y . c . Awasthi谷胱甘肽S-transferases的人类肺:描述和评价的保护作用$\alpha$海尔集团同功酶对脂质过氧化反应,”生物化学和生物物理学的档案,卷299,不。2、232 - 241年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. 杨y, J.-Z。Cheng Singhal et al .,”谷胱甘肽的作用在防止脂质过氧化S-transferases:过度的hGSTA2-2防止氢peroxide-induced K562细胞凋亡,抑制物和半胱天冬酶3激活,“《生物化学》杂志上,卷276,不。22日,第19230 - 19220页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. 杨y, r·沙玛,p . Zimniak, y . c . Awasthi”的角色$\alpha$类抗氧化剂谷胱甘肽S-transferases酶在动物组织中,“毒理学和药理学应用,卷182,不。2、105 - 115年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. y, r·沙玛J.-Z。程et al .,“对待酮保护细胞免受过氧化氢,naphthalene-induced脂质过氧化和细胞凋亡与hGSTA1转染hGSTA2,”调查眼科及视觉科学,43卷,不。2、434 - 445年,2002页。视图:谷歌学术搜索
116. d . w . Crabb和s . Liangpunsakul“酒精和脂质代谢,”胃肠病学和肝脏病学杂志》上补充卷。21日,3,S56-S60, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. m .你和d . w . Crabb”,酒精性肝病的最新进展。二世。摘要:酒精性脂肪肝的分子机制”,美国生理学杂志》上,卷287,不。1,G1-G6, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. Y.-J。y, y Cai, w . Lungo et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体$\mathrm{一个}$X受体介导的通路改变在hepatocyte-specific类维生素a$\mathrm{一个}$缺乏的老鼠。”《生物化学》杂志上,卷275,不。36岁,28285 - 28290年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. 美国Razny l . Wator a Polus et al .,“小鼠肝细胞RXRα删除导致抑制血管生成,“基因和营养,4卷,不。1,第72 - 69页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. j·k·t·r·m . s . Kim Sweeney Shigenaga et al .,“肿瘤坏死因子和白介素1 RXR降低$\mathrm{一个}$,PPAR$\mathrm{一个}$,PPAR$\mathrm{吗?}$,LXR$\mathrm{一个}$,辅活化因子SRC-1 PGC-1$\mathrm{一个}$,PGC-1$ß$在肝细胞新陈代谢卷,56号2、267 - 279年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. d, t·l·齐默尔曼s Thevananther H.-Y。李,j . m . Kurie Interleukin-1和s . j . Karpen。$\beta$介导的抑制RXR: RAR transactivation Ntcp JNK-dependent启动子,“《生物化学》杂志上,卷277,不。35岁,31416 - 31422年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. r . Ghose用t·l·齐默尔曼s Thevananther和s . j . Karpen内毒素导致肝亚细胞re-localization迅速RXR$\alpha$:一种新的机制来减少肝脏炎症基因的表达情况,”核受体,卷2,不。1,第四条,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. t·l·齐默尔曼s Thevananther r . Ghose用a·r·伯恩斯和s . j . Karpen”核出口类维生素a的X受体$\alpha$为了应对interleukin-1$\beta$物和SER260介导细胞信号:角色,”《生物化学》杂志上,卷281,不。22日,第15440 - 15434页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. h·k·塞茨,“酒精和类维生素a的新陈代谢,”肠道卷,47号6,748 - 750年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. 诉Lopez-Valencia·兰格s·罗德里格斯,r . Hernandez-Munoz“酒精和醛脱氢酶活动的参与肝类维生素a代谢及其可能的参与大鼠肝再生的发展,“生化药理学,卷73,不。4、586 - 596年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. h·弗里德曼,s . Mobarhan j . Hupert et al .,“体外刺激大鼠肝脏视黄基由乙醇、酯水解酶”生物化学和生物物理学的档案,卷269,不。1,第74 - 69页,1989。视图:谷歌学术搜索
127. j . c . Liu涌、h·k·塞茨,r·m·拉塞尔和X.-D。王”,Chlormethiazole治疗防止肝脏维生素A水平降低ethanol-fed老鼠,”酒精中毒:临床与实验研究,26卷,不。11日,第1709 - 1703页,2002年。视图:谷歌学术搜索
128. t·梅洛Nakatsuka,美国担心et al .,“羧酸酯酶和脂肪酶基因的表达在鼠肝细胞类型中,“生物化学和生物物理研究通信,卷374,不。3、460 - 464年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2009托马索·梅洛et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。