监管Sulfotransferase和UDP-Glucuronosyltransferase PPARs基因表达

文摘

在二期新陈代谢,衬底呈现更多亲水通过共价连接的内源性分子。胞质sulfotransferase(饥饿)和UDP-glucuronosyltransferase (UGT)的家庭占大多数的二期代谢酶在人类和动物。一般来说,二期代谢被认为是一个解毒的过程,如硫酸和葡糖苷酸配合更适合排泄和消除比父基质。然而,某些产品的二期代谢(如不稳定的硫酸盐轭合物)基因毒性。核受体超家族的成员特别重要的饥饿和UGT基因转录监管机构。在代谢活跃的组织,越来越多的证据支持lipid-sensing转录因子的重要作用,如过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs),监管的啮齿动物和人类的饥饿和UGT基因表达。本文总结了当前信息的规定这两个主要的类PPARs的二期代谢酶。

1。介绍

第二阶段,或共轭,新陈代谢被定义为内源性分子共价连接的底物分子的官能团。虽然包含一个合适的底物官能团可以直接进行二期新陈代谢,接合阶段经常出现之后,我的反应(例如,催化细胞色素P450),在此期间功能组添加到衬底。接合一部分通常是磺酸盐或葡萄糖醛酸酯组,尽管其他共扼半个包括谷胱甘肽、甘氨酸酯,甲基。二期代谢通常会增加底物分子的亲水性,便于产品的运输和消除。二期磺化和glucuronidation反应催化的胞质sulfotransferase(饥饿)和UDP-glucuronosyltransferase (UGT)的酶家族,分别(图1)。饥饿和UGT酶,代表一个高度响应防御系统对环境致癌化学物质的诱变和外源性物质的毒性和内源性代谢中间体。核受体超家族的成员特别重要的监管机构UGT和饥饿基因的转录。在代谢活跃的组织,越来越多的证据支持lipid-sensing转录因子的重要作用,如过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs),监管的啮齿动物和人类的饥饿和UGT基因表达。本文总结了当前信息的规定这两个主要的类PPARs的二期代谢酶。

2。PPARs

PPAR核受体细胞能量平衡的网络代表了中央决定因素。heterodimeric伙伴关系类维生素a的X受体(RXR), PPAR形式ligand-activated核受体转录因子能够集成的一个广泛的目标基因的表达参与了细胞脂质代谢,能量体内平衡,和炎症(图2)。三个已知的PPAR亚型,PPAR,PPAR(也称为PPAR)和PPAR产品分离的基因和守恒的跨物种。PPAR表达式是最著名的在肝脏,肾脏,心脏,从事脂肪酸氧化的规定(1]。相比之下,PPAR是最广泛表达于脂肪组织,在脂肪细胞分化过程中发挥作用和胰岛素敏感性的控制1]。PPAR是广泛表达,与监管机构的一系列生理功能的调制胰岛素抵抗孕期胚胎植入(1]。一类特征明显和thiazolidinediones ligand-activators PPAR和PPAR分别为,1]。脂肪酸是细胞能量的主要来源,是PPAR的重要生理活化剂(1]。相对于脂肪酸,脂肪酸氧化中间体更短命物种,从而很好地准备作为内源性信号中间体和生理PPAR受体激动剂(2]。细胞能量代谢的关键积分器在广泛的组织,PPAR·RXR转录因子网络正越来越认识到其潜在的治疗目标和扩大在基因调控中的作用。

3所示。结果

3.1。结果在代谢中的作用

磺化反应是由两个截然不同的家庭的酶催化,胞质结果和膜结合sulfotransferases。其中,只有结果参与二期药物代谢;的膜结合sulfotransferases催化蛋白质和碳水化合物的磺化3]。结果促进磺酸盐基的转移(从生理捐赠)-phosphoadenosine --phosphosulfate (PAPS)小分子底物包含一个亲核的一部分如受到羟基(4)(图1)。结果是广泛表达于肝和肝外组织(5),他们代表了异型生物质防御系统的关键组件。他们也由内生基质代谢功能在生理过程,包括雌激素(6),甲状腺激素(7),胆汁酸(8],neurosteroids [9- - - - - -12]。在异型生物质新陈代谢,硫酸结合被认为是一把双刃剑。硫酸作为一个规则,使共轭比父母更极性底物,因此,更适合排泄和消除。然而,硫酸的生产不稳定的轭合物会导致物种集中代的基因毒性和致癌物质激活(13,14]。

像其他类xenobiotic-metabolizing酶,结果存在与每个酶相关蛋白超家族,表现出特有的表达模式和底物特异性。胞质结果分为两大组,该arylsulfotransferases (SULT1家庭)和hydroxysteroid sulfotransferases (SULT2家庭)5,15]。SULT1家族分为5个亚科,指定SULT1A, SULT1B, SULT1C SULT1D, SULT1E。作为一个简短的概括,SULT1A亚酶代谢酚类底物在药物代谢和功能。例如,SULT1A1容易催化磺化的简单酚类化合物,如1-naphthol和硝基酚(4),并帮助排毒常见的酚类药物,如对乙酰氨基酚(16,17]和troglitazone [4]。在药物代谢的作用,SULT1A1是肝脏中大量表达,尽管它也表达了在众多肝外组织(5]。啮齿动物的酶SULT1B亚催化磺化3,5,三碘甲状腺氨酸(18),甲状腺激素代谢的重要一步,尽管SULT1A1似乎在人类[执行这个函数19,20.]。SULT1C酶是最出名的能力bioactivate杂环胺前致癌物,N-hydroxy-2-acetylaminofluorene,其最终致癌的形式21]。SULT1D酶,迄今为止主要描述犬,磺酸盐的酚类、胺类、类花生酸(22]。SULT1E1生理雌激素sulfotransferase,催化的雌二醇3-sulfonation摩尔浓度(5]。SULT1E1表达最高的组织积极参与雌激素代谢,如乳房、子宫、胎盘(23- - - - - -25]。

SULT2家庭分为两个亚科,SULT2A SULT2B。一般来说,这些结果最有效代谢分子含有类固醇或固醇核(例如,脱氢表雄酮(DHEA),孕烯醇酮,胆固醇和胆汁酸)(26]。的SULT2A亚科成员,包括人类SULT2A1最高度表达肝、肠、和肾上腺皮质27- - - - - -30.),典型的SULT2A基质脱氢表雄酮(27)(图1)。SULT2A-catalyzed脱氢表雄酮sulfoconjugation肾上腺皮质内提供高循环的硫酸脱氢表雄酮水平,作为水库的前体分子,可以转化为强大的雄激素和雌激素在各种组织(例如,前列腺癌)31日]。

的SULT2B亚科包括两个基因产物,SULT2B1a SULT2B1b,从同样的基因转录位点在不同启动子的利用和整合不同的第一外显子(11,32,33]。SULT2B1b优先的磺化催化胆固醇(图1),SULT2B1b表达式已经证明在皮肤11,33- - - - - -35)、前列腺癌(11,34,36),胎盘(34,36)、肺(34,37],肠[11,33,36),子宫内膜36,38],乳腺癌[39),卵巢36),血小板(40)、肾(33),和肌肉11]。SULT2B1b蛋白没有被发现在肝脏34]。SULT2B1b已经检测到人体细胞的胞质及核(34,39,41]。

相比之下,SULT2B1b SULT2B1a最小活动对胆固醇但容易催化磺化孕烯醇酮(42]。孕烯醇酮硫酸盐是一种neurosteroid合成的神经胶质细胞(43]。因此,值得注意的SULT2B1a mRNA表达已经检测到大脑(11)以及大鼠C6胶质瘤细胞(44]。然而,到目前为止SULT2B1a蛋白质并没有被发现在任何人体组织或细胞系(41]。

除了主要SULT1和SULT2酶,SULT3A1, SULT3A2, SULT4A1, SULT5A1, SULT6B1被描述45- - - - - -48但不高的特点。这些,只有SULT4A1和SULT6B1已确定在人类48- - - - - -50]。

3.2。监管PPAR的结果

3.2.1之上。小鼠肝脏调节饥饿PPAR表达式受体激动剂

一个全面的调查由PPAR饥饿的监管激活疗法已经由克拉森研究小组,评估sex-dependent监管的体内治疗后肝饥饿表达小鼠一组典型的核受体活化剂,包括三个PPAR受体激动剂(51]。为小鼠肝脏转录水平评估结果1 a1, 1 b1, 1 c1, c2, 1 d1, 1 e1, 2 a1/2a2 2 b1,饥饿家庭成员特征和小3 a1, 4 a1, 5 a1 (51]。此外,治疗效果的mRNA表达形式的PAPS合成酶(PAPSs1和PAPSs2),负责合成的酶硫酸接合PAPS代数余子式的检查(51]。男性和女性8周大C57BL / 6小鼠治疗4天玉米油车辆或典型的PPAR之一配体,安妥明(500毫克/公斤IP),环丙贝特(40毫克/公斤IP),或diethylhexylphthalate(1000毫克/公斤IP),和安乐死肝饥饿mRNA内容分析(51]。总的来说,PPAR的影响激活小鼠肝饥饿表达式不显著(51]。饥饿表达式在雄性小鼠肝脏没有明显不安与PPAR体内治疗的反应受体激动剂(51]。SULT1E1老鼠,哪个更丰富表达男性相对于女性肝脏,以前曾有报道称大幅下降后体内PPAR的任何治疗受体激动剂,王寅- 14643、二甲苯氧庚酸或di --butylphthalate [52]。克拉森的研究中,一些结果的mRNA水平被抑制在雌性小鼠肝脏PPAR之后受体激动剂治疗,包括结果1 c1, c2, 1 e1, 2 a1/2a2, 3 a1, 5 a1 (51]。治疗与安妥明PAPSs2信使rna含量增加雄性小鼠肝脏(51]。然而,这样的感应不是由环丙贝特或diethylhexylphthalate治疗,建议调节小鼠PAPSs2 PPAR常见表达不是一个效果受体激动剂(51]。这些研究表明PPAR激活产生基因——sex-dependent影响老鼠的肝酶表达饥饿。

3.2.2。人类肝Transactivation SULT2A1 PPAR转录

上述数据表明,PPAR不积极的监管机构的职能小鼠肝饥饿表达式。然而,我们的实验室已经证明人类肝SULT2A1表达式是增加了PPAR激活,这种效应是通过功能PPAR授予的响应元素(PPRE)位于远端侧翼地区SULT2A1基因(53]。人工培养的肝细胞治疗主要与环丙贝特诱导SULT2A1信使rna,蛋白质和酶活性水平倍(53]。这一发现是在SULT2A1鼠对应形成鲜明对比的是,这不是主要培养诱导的大鼠肝细胞治疗后PPAR受体激动剂(53]。一系列SULT2A1分析侧翼region-luciferase记者HepG2细胞结构显示功能的存在与一个干预直接重复核苷酸(DR-1)位于核苷酸5949−−5929相对于转录开始网站(53)(图2)。进一步的定点诱变,EMSA和染色质免疫沉淀反应分析证实了这种在人类SULT2A1 PPRE基因的功能(53]。这些调查显示,SULT2A1代表人类肝细胞脂质信号的目标,表明啮齿动物模型没有捕获PPAR的重要性SULT2A调制器的表达式。

3.2.3。监管PPAR SULT2B1b人类角质细胞的受体激动剂

维护皮肤需要一个精心计划的角化细胞增殖和分化,细胞通过一些表型阶段识别不同的层(图3)。为角化细胞通过这种区分项目进展,发生重大变化是逐步的生产更多的脂质。胆固醇3-sulfate已经检测到2.4%的水平(总脂肪的重量百分数)结合制备基底/尖尖的细胞,在颗粒层和5.5% (54]。胆固醇的数量然后3-sulfate角质层,减少由于胆固醇3-sulfate自由胆固醇转换通过类固醇硫酸酯酶的作用54]。胆固醇3-sulfate生产低水平的表皮及其水解表皮的角质层被称为胆固醇周期(55]。

1984年,一种酶能够磺化胆固醇被报道在小鼠表皮(56),和一些后续的证据支持这样一个概念,即“胆固醇sulfotransferase”表达式和胆固醇3-sulfate生产事件与角化细胞分化密切相关。例如,胆固醇sulfotransferase的具体活动,但不是类固醇硫酸酯酶,平行的胆固醇3-sulfate积累和形成的多层结构表皮在鼠标开发(57,58]。胆固醇sulfotransferase活动期间也诱导表皮组织的文化隔绝13.5天,postcoitus小鼠胚胎的时间进程并行的体外分层(58]。在正常的人类角质细胞单层培养,confluence-mediated分化伴随着胆固醇sulfotransferase活动增加和积累胆固醇3-sulfate,平行增加transglutaminase-1 [59]。Calcium-mediated正常人类角质细胞的分化伴随着两个截然不同的sulfotransferase活动的感应,胆固醇sulfotransferase和米诺地尔sulfotransferase [60]。暴露引起的胎鼠皮肤外植体在空气中胆固醇的加速表现sulfotransferase连同其他几个角化细胞分化的标志,包括栏目,loricrin和involucrin [61年]。单个局部肿瘤促进剂(如佛波醇酯)对小鼠皮肤引起的感应胆固醇sulfotransferase 3-sulfate胆固醇的积累,感应transglutaminase-1 [62年,63年]。胆固醇sulfotransferase活动期间还被提拔表皮伤口愈合(62年]。

SULT2B1b优先磺酸盐胆固醇和首席SULT2B1酶是在人类角质细胞中表达64年]。东et al。35)报道,SULT2B1b,但不是SULT2B1a或SULT2A1,存在于正常的人类表皮组织,以及在正常的人类文化calcium-induced后角化细胞分化。通过免疫组织化学,SULT2B1b主要是局部颗粒层的正常皮肤胆固醇硫酸含量最高(35]。完全的结合底物特异性和表达属性建立SULT2B1b区分角化细胞的胆固醇sulfotransferase”(35]。

除了作为结构部件,胆固醇3-sulfate是一个重要的信号分子,在角化细胞分化(图中扮演着重要的角色3)。例如,胆固醇3-sulfate提出了小说的生理激活蛋白激酶C (PKC)同种型,PKC,局部颗粒层,胆固醇硫酸浓度是最高的65年- - - - - -67年]。激活PKC信号的角化细胞分化的延续项目,导致后期分化标记的表达,比如transglutaminase1 [65年,66年,68年,69年]。此外,它已经表明,胆固醇硫酸是首选retinoid-related孤儿核受体-配体(ROR -)。这个核受体,尤其是ROR4剪接变体,在表皮的强劲表现,它存在于suprabasal区分角化细胞而不是扩散基底角质细胞(70年]。直到最近,ROR被认为是一个真正的孤儿受体,因为没有公司配体激活ROR吗已经被确认。然而,最近的x射线晶体学数据显示的存在在ROR胆固醇或胆固醇硫酸配体结合口袋域(70年]。此外,药理操纵细胞胆固醇水平ROR改变人类骨肉瘤细胞(转录活动70年]。这些研究导致了ROR的识别可能代表一种新的监管途径的控制胆固醇体内平衡(71年]。相对于胆固醇,胆固醇硫酸ROR表现出更大的亲和力配体结合域和对ROR更深刻的影响介导的转录激活,显示了重要作用为胆固醇硫酸ROR的生理激活在组织如胆固醇硫酸和ROR的表皮就越发coexpressed [71年,72年]。

根据功能SULT2B1b在角化细胞分化中的作用,corneoctye脱皮,皮肤脂质稳态,它是合理的期望SULT2B1b应该监管的目标lipid-sensing核受体在皮肤上。SULT2B1b表达的影响,人工培养的角质细胞治疗与PPAR的化学活化剂,PPAR,PPAR和肝X受体(LXR和LXRβ)检查(73年]。测量水平的PPAR LXR成绩单和人类角质细胞在培养中发现,和PPAR的水平,LXR,LXRβ增加以下calcium-induced分化(73年]。相比之下,PPAR和PPAR与角化细胞分化[mRNA水平没有明显变化73年]。PPAR治疗,PPAR,PPAR明显,LXR受体激动剂诱导SULT2B1b mRNA人工培养的角质细胞和酶活性(73年]。的PPAR受体激动剂氯贝酸SULT2B1b信使rna含量增加39.9% (73年]。活化剂的PPAR(GW501516)和PPAR(ciglitazone)产生更大的增加(9.8倍,25.1倍、职责)在SULT2B1b mRNA内容,进一步增强了这些增长calcium-induced角化细胞分化[73年]。SULT2B1b表达式的调节器区分角化细胞,这些结果强调的核心作用PPAR转录因子作为集成商的皮肤生理和障碍函数(图3)。

4所示。UDP-Glucuronosyltransferases

4.1。ugt的角色在新陈代谢

ugt促进葡萄糖醛酸的转移从一个高能代数余子式,UDP-glucuronic酸、异型生物质或内源性底物包含一个可用的亲核中心如羟基、羧基、氨基、硫醇基(74年- - - - - -77年)(图1)。ugt膜结合酶定位于内质网腔的表面(74年]。相对于父底物,产物glucuronidation通常更多的极性和更适合通过尿液或胆汁排泄和消除74年]。内源性UGT基质包括胆红素、中性类固醇,胆汁酸,脂肪酸,和类维生素a (74年,78年,79年]。异型生物质UGT基质范围从环境毒物如苯并[a]芘等常见的药物对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药物,一类,thiazolidinedione-class胰岛素增敏剂,和阿片类药物75年,78年- - - - - -84年]。个人UGT酶显示独特的底物特异性和可诱导的监管模式,但与结果一样,一些UGT显示重叠的底物特异性74年,85年]。不同与ugt表达在一个物种和组织方式(86年,87年]。总的来说,范围广泛的代谢与ugt的区分这类接合酶在啮齿动物和人类作为一个主要的解毒系统。

虽然描述了超过50个人UGT酶(86年,88年),比较互补脱氧核糖核酸和氨基酸序列揭示了两个主要的UGT基因家族,UGT1和UGT275年,86年,88年,89年]。的UGT1A multigenic轨迹的不寻常之处在于,它是由一系列串联的十三个启动子区域在人类染色体2 (75年,86年,90年]。每9个功能UGT1A蛋白质产生的结果在一个特定的启动子转录起始,导致一个独特的外显子1的转录、剪接的盒式常见的外显子序列(外显子2 - 5),共享相同的结束(75年,86年,88年,90年,91年]。作为一个额外的一层复杂性,最近的证据表明,可变剪接事件生成UGT1A亚型不同外显子5序列。为每个这些UGT1A蛋白质,同种型1(包含外显子5 a)是经典的酶催化地活跃,而同种型2(含外显子5 b)是一个较小的蛋白质缺乏UGT活动,但可以抑制相应的同种型1的活动(92年,93年]。相比之下UGT1A轨迹,UGT2酶是单个基因的产物(75年]。

像磺化,glucuronidation调制发挥生理作用的生物活性内源激素和代谢中间体。UGT1A1接合的活动例如,胆红素代谢的严格控制建立了UGT1A1基因多态性在有毒的发病机制中的重要性高胆红素血如Crigler-Najjar吉尔伯特的症状在人类75年,89年,94年]。甲状腺素的代谢是O-glucuronidation除了deiodination和磺化95年]。研究使用重组UGT和人类肝脏微粒体显示人类肝UGT1A1 UGT1A3 UGT校长最催化地主动对甲状腺素(95年]。胆汁酸代表肝脏胆固醇代谢的产物,在缺乏足够的解毒代谢,尤其是面对胆汁郁积,胆汁酸的洗涤剂性能产生显著的肝毒性(96年]。人类UGT2B4 [97年],UGT2B7 [96年,98年],UGT1A4 [96年,98年],UGT1A3 [98年,99年)都是胆汁acid-metabolizing酶。鹅去氧胆酸(CDCA)葡糖苷酸的形成UGT1A3已经被证明可以减少farnesoid X受体(FXR)激活CDCA,典型的FXR配体(99年),这表明UGT1A3感应加在人类肝脏会有后果的数组FXR转录调控的基因表达网络。

4.2。PPAR ugt的监管

4.2.1。准备氯贝酸研究的影响和其他Perixosome上Proliferation-Inducing代理UGT的活动

已经有40多年发现安妥明治疗导致大鼠肝脏(过氧物酶体增殖One hundred.,101年]。后安妥明随后显示导致肝感应的一种独特的细胞色素P450减少碳monoxide-bound吸收峰在452 nm和催化活性对月桂酸12-hydroxylation,安妥明成为接受为小说的原型类微粒体酶的诱导物(102年]。安妥明,因此,被用在许多研究旨在评估的影响微粒体酶诱导物治疗glucuronidation活动。最常发现在这些研究中,治疗与安妥明或结构相关的化合物肝glucuronidation活动增加对胆红素的老鼠(103年- - - - - -110年],老鼠[111年],主要培养大鼠肝细胞(112年),clofibrate-mediated增加一般的双重控制。在这些研究中,使用多个化合物之间的通信提供了证据诱导大鼠肝脏胆红素结合活性和诱导月桂酸12-hydroxylation [104年,105年),这意味着可能的身份感应机制。此外,人体与安妥明吉尔伯特综合征治疗降低了血清总胆红素浓度(113年],肝微粒体准备从人安妥明收到含有胆红素升高UGT活动(114年]。

安妥明治疗大鼠也被报道增加肝UGT活动的方向-hydroxy-N, N-dimethyl-4-aminoazobenzene [106年),甲状腺素和反三碘甲状腺氨酸(109年,115年),视黄酸(116年),抗血栓形成的药物如果4.0212 [117年]。同意这些发现,氯贝酸治疗也可导致甲状腺素UGT活动主要培养大鼠肝细胞(112年]。UGT感应,然而,一个物种差异是由男1的发现安妥明治疗小鼠显示肝微粒体中没有增加甲状腺素UGT活动(111年]。同样,氯贝酸处理的主要培养小鼠肝细胞(1株)没有增加胆红素或甲状腺素UGT活动(112年]。在猪模型中,体内氯贝酸治疗的甲状腺激素诱导肝glucuronidation充分减少循环等离子体3,,5-triiodothyronine和甲状腺素浓度(118年]。

安妥明治疗一直不增加UGT报道活动的方向硝基酚在大鼠肝106年,109年,110年],老鼠肝脏[111年),主要培养大鼠肝细胞(112年,119年),或主要培养小鼠肝细胞(112年]。安妥明治疗大鼠或小鼠(1株)也已被证明能够对肝微粒体影响甚微UGT活动对三碘甲状腺氨酸和雄甾酮(109年,111年]。

在另一项研究中,治疗大鼠的单剂量nonfibrate过氧物酶体扩散者,在fully-fluorinated ten-carbon脂肪酸perfluorodecanoic酸诱导肝脏胆红素UGT活动两方面,这引起一个国家持续3周(120年]。这个单剂治疗也减少肝UGT活动向1-naphthol,吗啡,睾酮,最大减少发生12天后治疗和恢复控制活动发生在3周120年]。

这些早期发现,治疗过氧物酶体扩散国产生差异影响各种UGT活动,提供了一个清晰的迹象UGT总科的多重性。作为细胞色素P450看到,只有某些UGT活动显示过氧物酶体扩散者可诱导性,预测后来证明特定UGT基因将PPAR的目标介导transactivation。

4.2.2。由PPARs UGT1A监管

UGT1A1胆红素glucuronidation的主要催化剂[121年)(图1)。因此,基于上述观察安妥明治疗持续引起诱导肝bilrubin UGT活动,预计UGT1A1 PPAR目标基因,可能与其他ugt的“bilirubin-like”部分UGT1A亚科(即。ugt 1 a2-1a5)。

在一项研究中使用antipeptide抗体检查药物治疗对大鼠肝微粒体UGT的影响水平,安妥明治疗被发现增加UGT1A1的免疫反应性的蛋白质含量和UGT1A5(称为UGT1B1和UGT1B5研究)与胆红素UGT活动(110年]。在最近的一项研究中,四天的PPAR的雄性老鼠进行的治疗催化剂生产的适度增加肝UGT1A1和UGT1A3 mRNA水平(122年]。此外,氯贝酸处理的主要培养大鼠肝细胞已报道增加UGT1A1蛋白质免疫印迹分析(119年UGT1A1 mRNA)和微阵列分析(123年]。因此,作为预测的胆红素glucuronidation活动数据,UGT1A1是PPAR的目标激活。安妥明治疗也被报道降低大鼠肝微粒体的数量UGT1A6蛋白质(称为UGT1A1研究)110年]。这一发现也同意上述安妥明早期发现治疗没有诱导硝基酚glucuronidation活动在啮齿动物肝或培养的肝细胞,由于UGT1A6是活动的主要催化剂(124年)(图1)。

在最近的一项研究由Senekeo-Effenberger et al。125年),王寅- 14643人工培养的肝细胞治疗的原发性UGT1A1的水平增加,UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6,但不是UGT1A9 mrna。与转基因小鼠在相同的研究中,实验设计来表达完整的人类UGT1基因轨迹表明,口服王寅- 14643治疗导致UGT1A1 UGT1A6,著名的感应人类,可见UGT1A4诱导免疫反应性的蛋白质含量在肝微粒体。在mRNA水平在肝、很强的(100倍)诱导UGT1A1 UGT1A3,显著(到4倍)诱导UGT1A4 UGT1A6,和没有UGT1A9被认为的感应,与上述协议的影响在人类肝细胞培养(125年]。在小肠,王寅- 14643治疗产生感应UGT1A1 UGT1A4,但不是UGT1A6,而在肾只有UGT1A6诱导(125年]。额外的实验证实功能ppr的存在UGT1A1侧翼地区,UGT1A3和UGT1A6125年)(图2)。

在另一项研究中,人工培养的肝细胞治疗的原发性PPAR的活化剂增加UGT1A3的表达和UGT1A3-catalyzed glucuronidation鹅去氧胆酸(CDCA)和明显缓和FXR的transactivation CDCA [99年]。人类UGT1A3基因的启动子分析显示由两个lipid-sensing coregulation转录因子,LXR [126年)和PPAR(125年]。

UGT1A4也被确定为一个显著调节基因在人类肝细胞氯贝酸洗主要培养Affymetrix微阵列分析(123年]。在这个研究中,氯贝酸处理的主要培养小鼠肝细胞没有造成重大变更的UGT成绩单(123年),符合上述明显缺乏敏感性PPAR的老鼠α介导的监管UGT的活动。

相比之下,结果被Senekeo-Effenberger et al。125年),巴比尔et al。78年之前报道,老鼠和人类UGT1A9被PPAR转录激活和PPAR,人类UGT1A9包含一个功能PPRE位于核苷酸719−−706(图2)。UGT1A9 mRNA感应是人工培养的肝细胞中观察到主要处理非诺贝酸,HepG2细胞治疗王寅- 14643,3 t3-l1脂肪细胞使用罗格列酮治疗,主要人类巨噬细胞治疗王寅- 14643,或分化THP-1巨噬细胞治疗王寅- 14643或罗格列酮(78年]。正如所料,非诺贝酸的诱导作用对小鼠肝UGT1A9 PPAR熔化空鼠(78年]。

4.2.3。由PPAR UGT2B监管

PPAR在人类肝细胞、治疗受体激动剂、非诺贝酸或王寅- 14643,UGT2B4 mRNA的表达增加,刺激了glucuronidation猪去氧胆酸,一个模型的基质UGT2B4 [97年)(图1)。瞬时转染和EMSA研究显示功能DR-1 PPRE在核苷酸1199−−1175元相对于UGT2B4转录起始站点和凝固UGT2B4转录PPAR的目标(97年)(图2)。

5。结果和ugt的监管由其他核受体

PPARs除了监管的结果和ugt接收来自多个其他核受体的转录输入。这里,我们不要试图全面但现在几个发现相关的规定肝SULT2A表达式作为一个例子。我们之前的调查显示角色的糖皮质激素受体(GR)和孕烷X受体(PXR)的中介glucocorticoid-inducible鼠肝SULT2A表达式(127年]。GR-activating浓度的糖皮质激素transactivated SULT2A转录间接,通过中间步骤涉及GR-inducible liver-enriched CCAAT增强子结合蛋白(128年),而药物的浓度地塞米松诱导大鼠肝SULT2A表达式通过PXR-mediated机制(127年]。啮齿动物和人类SULT2A不同受xenobiotic-sensing受体,PXR。在小鼠和大鼠肝SULT2A转录激活通过直接绑定PXR PXR侧翼地区SULT2A基因(127年,129年]。但是,与啮齿动物肝SULT2As与利福平治疗人类肝细胞,典型的配体激活人类PXR [130年),产生的影响是双向的SULT2A1表达式(131年]。PXR-activating浓度的利福平治疗导致PXR-dependent SULT2A1表达的抑制,而利福平浓度较高的治疗诱发SULT2A1表达式通过PXR-independent机制[131年]。此外,核受体肝细胞的核因子4(HNF4)是一个积极监管机构SULT2A1表达,抑制和激活的影响利福平似乎与HNF4转导通过交互(131年]。

本构雄烷受体(汽车)也伙伴RXR transactivates小鼠肝SULT2A,甚至人类SULT2A1 [132年]。NR1I1维生素D受体(VDR)不仅激活1,25-dihydroxyvitamin而且通过胆汁酸(133年],和新出现的证据表明,VDR调节小鼠肝SULT2A转录,也可以推动SULT2A1体外转录(134年]。SULT2A的角色作为内源性脂类代谢是新兴的积分器。Oxysterol中间体胆固醇代谢的生理LXR配体,一个RXR异质二聚体转录因子调节许多基因参与脂质稳态的维护135年]。LXR-inducible小鼠肝SULT2A基因转录被描述和已被证明对胆汁酸授予的保护作用毒性在胆汁淤积(136年]。某些磺化auto-oxidized固醇,如5所示6epoxycholesterol-3-sulfate 7-ketocholesterol-3-sulfate,已被证明与LXR交互配体结合域和抑制LXR介导transactivation体外(137年]。FXR的抑制作用肝SULT2A表达式的监管也被确定,随着SULT2A表达增加8折FXR-null小鼠与野生型小鼠相比,和CDCA喂养降低SULT2A表达野生型小鼠(138年]。同时,SULT2A1表达降低与FXR受体激动剂治疗HepG2细胞后(138年]。

6。结论

证据支持一个被低估的饥饿和生理作用UGT基因家族,作为调节器的生物活性脂质,并接受transactivation lipid-sensing PPARs转录因子等。尤其是在角化细胞的发展,依赖于脂质信号编程细胞分化,诱导表达的胆固醇sulfotransferase (SULT2B1b) PPAR活化剂已经证明。研究主要培养人类而不是鼠肝细胞明显证明PPAR诱导人类肝脏发生通过远端PPRE SULT2A1表达式侧翼SULT2A1基因区域。一些人类肝ugt也在应对PPAR示范诱导转录激活,转基因小鼠表达人类UGT1人类UGT1A基因轨迹显示转录调节转基因PPAR在肝脏和小肠。之间的协调集成二期新陈代谢和PPAR脂质信号网络,未来的调查可能会专注于肝脏和胃肠道的干扰脂质平衡,大大改变饥饿和UGT加表情足以扰乱新陈代谢环境外源性物质,制药或生物活性中间体的新陈代谢。

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版权

版权©2009梅丽莎Runge-Morris和托马斯·a·Kocarek。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。