ppar, RXRs和药物代谢酶

本期PPAR Research专刊的主题是“PPAR、RXRs和药物代谢酶”。在过去五年中，PPAR生物学的知识极大地增加了我们对这些受体在酒精性和非酒精性脂肪性肝病及代谢综合征疾病过程相关的代谢改变中的潜在治疗作用的理解。此外,PPAR激动剂治疗肝病的效用高甘油三酯血症正常化,血脂异常,胆汁酸的毒性已经健全科学基础上的能力PPAR受体来控制脂质氧化和处置以及监管机构的肝脏炎症。进一步了解dual和pan PPAR激动剂的间接和直接作用，可能会促进新的治疗模式的发展，以治疗与几种肝病和代谢综合征相关的脂肪酸氧化障碍、血脂异常、炎症和胆酸积累。

本特刊的文章强调了ppar和RXR在药物代谢和与代谢紊乱相关的肝脏疾病中的重要性。由于PPAR亚型表达差异导致不同疾病状态下药物代谢基因表达的改变，强调了PPAR在疾病进展中的重要性，以及作为治疗靶点在改善疾病进展中的重要性。第一篇综述总结了酒精性脂肪肝(ALD)的过去和新的进展，以及PPAR/RXR如何调节酒精代谢和细胞氧化还原平衡的I期酶。乙醛直接损伤PPAR导致NAD+池减少，导致脂质代谢改变，氧化应激增加，促炎细胞因子、趋化因子和急性期蛋白增加，这可能是酒精性肝病(ALD)临床进展的发病和持续机制的中心。第二篇综述着重于PPAR亚型在调节胆汁酸和胆固醇代谢中的作用，并特别深入了解PPAR是如何调控胆汁酸和胆固醇代谢的通过phase II和III酶调控胆汁酸的合成、结合和转运。本综述还提供了关于PPAR调节胆固醇合成、吸收和逆转胆固醇转运的最新报告，以及PPAR激动剂如何用于治疗胆汁郁积性肝病。本综述还提出了使用PPAR激动剂治疗几种肝病中胆汁酸积聚的重要问题，胆汁酸积聚可导致肝细胞损伤，肝脏代谢功能受损，发展为肝纤维化和肝硬化。进一步的研究需要关注选择性PPAR激动剂和异构体如何调节胆汁酸偶联，从而防止胆汁淤积症中观察到的胆汁酸毒性。PPAR靶基因udp -葡萄糖醛酸转移酶与胆汁酸的结合进一步强调了PPAR在胆汁酸毒性中的重要性。此外，在角质形成细胞分化过程中，PPAR对磺基转移酶基因的诱导和胆固醇的磺化表明，这些II期基因在表皮创面愈合中具有重要作用。最后，尽管大量的动物疾病模型研究极大地增加了我们对ppar如何不仅调节药物代谢、药物消除和疾病进展中内源性毒性代谢的理解，在设计有效的PPAR激动剂时，将这些结果应用于人类往往会导致不良的药物相互作用和不可接受的药物毒性。本系列的第四篇综述详细介绍了利用人肝细胞嵌合小鼠模型预测人类代谢和新型PPAR激动剂可能的有效性的令人兴奋的可能性。研究人员清楚地展示了该模型系统的实用性，通过苯并苄酯激活PPAR，诱导人ABCB4转运体进入胆管，从而增加磷脂酰胆碱转运到胆管。 There are marked species differences in genes and proteins associated with the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) of xenobiotics and drugs, thus the human hepatocyte chimeric mice may not only be used for increasing the safety and effectiveness of lead drugs, but may also serve as a model system to study human liver disease and assess the potency and efficacy of dual and pan PPAR agonist in preventing or delaying disease progression. The final review in these series details how fatty acids are partitioned by fatty acid transport proteins to either anabolic or catabolic pathways regulated by PPARs, and explores how medium chain fatty acid (MCFA)CYP4A和长链脂肪酸(LCFA)CYP4F -羟化酶基因在脂肪肝中受调控。作者提出了一个假说CYP4A递减的表达式CYP4F基因可促进脂肪变性向脂肪性肝炎的进展。

我们感谢编辑们给我们机会与其他研究者分享这些关于PPAR/RXR调控的药物代谢基因的有趣综述。可见，药物代谢基因不仅在药物疗效、药物毒性和药物不良反应中起着举足轻重的作用，而且在肝脏疾病的发生发展中起着至关重要的作用。因此，了解PPAR基因和其他激素核受体在疾病过程中是如何调控的，将为我们设计有效的治疗方式，通过内源性毒性代谢的失活、偶联和转运来治疗疾病提供机会。

詹姆斯·p·西恩
江耀礼

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