过氧物酶体Proliferator-Activatedγ受体多态性与冠心病

文摘

单核苷酸多态性(SNPs)过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARG)基因与心血管危险因素有关,尤其是肥胖和糖尿病。我们评估了4之间的关系PPARG单核苷酸多态性(c - 681 g、c - 689 t, Pro12Ala,和C1431T)和冠心病(CHD) '(249例/ 494控制,只有男性),推进(1076例/ 805控制,男性或女性)的研究。在'小的等位基因的纯合子个体PPARGc - 689 t, Pro12Ala C1431T snp冠心病的风险往往高于频繁的等位基因纯合子个体(或调整(95%置信区间)= 3.43 (0.96 - -12.27),3.41 (0.95 - -12.22)和5.10 (0.99 - -26.37),、职责)。没有这样的协会可以提前发现。单体型分布相似的情况下的研究和控制。Pro12Ala SNP的荟萃分析,基于我们的数据和其他11个协会发表的研究(11287年6898例冠心病病例/控制),显示,没有证据表明一个重要协会主导下模型((0.92 - -1.07),)。然而,有一个边缘协会下的隐性模型((0.99 - -1.67),),成为重要的只考虑男性((1.20 - -2.48),)。总之,PPARGAla12Ala基因型可能与男性冠心病风险较高,但还需要进一步确认的研究。

1。介绍

的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARG)是核激素受体,使二聚类维生素a的X受体(RXR)调节目标基因在脂肪细胞分化和胰岛素敏感1]。激活的PPARG thiazolidinediones用于刺激治疗2型糖尿病的胰岛素敏感性。PPARG中也扮演了重要的角色在巨噬细胞,恶性乳腺上皮,结肠癌细胞分化和脂质稳态(2),已经被证明可以控制血管细胞的促炎基因的表达模式(3]。这表明PPARG可能导致动脉粥样硬化斑块的病理生理学在非常早期的阶段。

之前的调查分析了常见的之间的关系PPARG单核苷酸多态性和各种代谢紊乱。Pro12Ala替换特定的外显子B的PPARG2同种型,导致较低的体外PPARG2活动,与降低2型糖尿病风险相关(4]。肥胖的微小等位基因携带者PPARG外显子6 C1431T多态性血浆瘦素水平高于非携带者(5]。c - 681 g和c - 689 t多态性在第二和第三PPARG分别启动子,都是伴随着更高的体重和血浆低密度脂蛋白浓度(6,7]。最后,单体型分析表明,这些4多态性的一个特定的组合更频繁的在代谢综合症患者比对照组(8]。总之,这些观察结果表明,遗传变异的PPARG轨迹可能影响心血管疾病的风险。

早期的研究之间的关联分析PPARGPro12Ala SNP和冠心病(CHD)军团从北美。这些调查(结果不一致9,10]。此外,据报道在冠心病的风险更高肥胖受试者携带Ala12等位基因,需要确认10]。因此,本研究的目的是探索4之间的关系PPARG单核苷酸多态性,包括Pro12Ala SNP和冠心病风险白人受试者在两个独立的研究。我们还执行单体型分析来评估特定等位基因的组合是否能更好的解释的影响PPARG遗传变异性对冠心病风险和评估超重和肥胖是否可以调节这种风险。最后,我们进行了荟萃分析发表的研究到目前为止,关注PPARGPro12Ala多态性与冠心病风险。

2。方法

2.1。主要研究

'(心肌梗死的前瞻性研究)的研究是一项前瞻性群组研究旨在明确冠心病的危险因素(11]。招聘细节、基线检查和随访的主要研究曾被报导过12]。总的来说,9758年在50——59岁的中年男子和自由的冠心病在里尔的基线被招募,斯特拉斯堡,法国图卢兹()和北爱尔兰的贝尔法斯特()在1991年和1993年之间,随访5年第一次冠心病事件的发生包括冠状动脉死亡、非致死性心肌梗死和稳定或不稳定心绞痛。

2.1.1。一般特征

受试者同意参与这项研究有一个早上约会,并要求快至少12个小时。一个完整的描述的临床和实验室测量已发表在其他地方(11,12]。简单地说,一个健康问卷的主题在家里自行随后检查由训练有素的面试官在诊所。它涵盖了广泛的临床信息,包括家庭和个人临床历史,烟草消费,和药物的摄入量。血压测量两次相同的坐姿自动装置(斯宾格勒SP9)。一个12导心电图也记录下来。血浆脂质分析集中(SERLIA INSERM U325,巴斯德研究所德里尔,法国)。超重和肥胖被定义为体重指数≥25公斤/和体重指数公斤/,分别。

2.1.2。生化测量

生化测量的一个子集上执行整个队列在基线。总胆固醇和甘油三酯测定酶的方法使用商业套装在一个自动分析仪(勃,曼海姆,德国)。高密度脂蛋白(HDL)胆固醇沉淀后决心Apo-lipoprotein酶B的方法(勃林格公司)。低密度脂蛋白(LDL)胆固醇是根据Friedewald公式来计算。胰岛素是由竞争等化验(Sanofi-Diagnostic巴斯德、法国)情况下和匹配控制使用等离子体样品收集在基线和存储在液氮中。

每年在随访期间,受试者联系信,要求完成临床事件问卷。对所有受试者报告可能的事件,直接从医院临床信息寻求或全科医生记录。所有细节ecg,住院,酶,外科干预,血管成形术,收集治疗等等。死亡证明是支持临床检查和后期死亡原因的信息。只要有可能,死亡的情况下获得从医生或家庭。医学委员会由一个成员从每个'中心和协调中心,和三个心脏病专家(两个来自法国和一个来自英国),建立了冠状动脉事件提供一个独立的验证。冠状动脉终点定义的描述最近发表(12]。随访五年于98年完工,法国参与者和99年的6%,2%的参与者北爱尔兰。

嵌套病例对照研究中的主要前瞻性队列研究安装使用基线血浆样本335名研究参与者随后开发了一个未来的冠状动脉缺血性事件在随访中,670年的匹配控制控制每箱(2)。匹配控制研究参与者招募在同一中心,在同一天(±3天),相同的年龄(±3年)的情况下和自由冠心病时缺血性事件的情况。学科不完整的数据被排除在外。如果一个案件排除在外,他的两个匹配的控制也被排除在外,如果两个匹配控制情况排除在外,相应的案例也被排除在外。总共有249例病例和494例对照用于本研究。

2.2。之前的研究

动脉粥样硬化疾病,血管功能,遗传流行病学(提前)研究招募,2001年10月至2003年12月,共有3179名调查对象从多个种族/民族背景分为5组:一群受试者临床显著的CAD在年轻的年龄(年男性,年女性),一群对象与事件稳定心绞痛老年,一群对象与事件在一个老年急性心肌梗死(AMI),一群年轻的学科没有CAD的历史,和一群60到72岁之间的研究对象没有CAD的历史,缺血性中风,或外周动脉疾病(PAD)。合格的受试者识别使用加州北部的Kaiser Permanente (KPNC)电子数据库和那些被同意参与调查采访,旧金山湾地区的诊所之一。六分之一的年轻受试者没有CAD的历史包括479名参与者在冠状动脉风险发展的年轻人(贲门)研究[13]最初招募通过KPNC和参加这项研究的15考试周期在2000 - 2001年。源人口的详细描述所有军团已经发表在其他地方(14,15]。推进研究的设计允许几个病例对照比较。在这项研究中,我们包括所有白色主题与早期发病症状CAD(年轻的情况下),老年受试者与AMI或心绞痛是冠心病的第一表现(年长的情况下),年轻的控制,和年长的控制。这导致了1 076例冠心病病例(706年的男人,370年女性)和805年(433名男性,372名女性)的控制。

推进研究机构审查委员会批准的在斯坦福大学和加州北部的Kaiser Permanente (KPNC)。危险因素评估方法的细节可以找到其他地方(14,15]。

2.3。基因分型

基因分型方法在'一直在前面描述的8]。为每个SNP基因分型的成功率是94%以上。基因分型结果提前了斯坦福人类基因组中心使用ABI 7900 TaqMan平台(16,17]。“没有调用率”基因型只有0.35%和再现性与重复基因型随机样本的99.9%。

2.4。统计分析

预付,我们无条件的使用逻辑回归,因为病例和单独控制并不匹配。',我们使用条件之间的逻辑回归分析比较基因型的分布情况下,控制和预测冠心病的优势比(或)。分析调整了年龄、教育水平、饮酒、体力活动、吸烟状况、糖尿病史、高血压史,血脂异常的历史。额外的分析测试超重或肥胖和基因型之间的交互通过添加一个叉积项逻辑回归模型。我们使用一般回归模型和卡方检验比较受试者的临床和生物学特性根据基因型在对照组。甘油三酯值对数转换分析。所有分析使用SAS软件8.2版本(美国SAS研究所卡里)。

2.4.1。单体型分析

存在位点之间的连锁不平衡测试使用log-likelihood-ratio测试(18)和不均衡的程度表示归一化差异或(19]。单体型频率估计使用随机版本采用算法的实现Thesias软件(20.,21]。单体型频率差异情况和各自的控制进行统计测试是使用对数似然比的计算估计单体型频率对数似分别为例和对照组。

2.4.2。荟萃分析

除了主要的分析,我们确定了所有已发表的前瞻性研究,评估之间的关系PPARGPro12Ala多态性与冠心病和研究结果进行了分析。事件是一个冠状动脉事件的入选标准。入选标准为暴露变量的PPARGPro12Ala多态性。搜索进行了电子数据库(MEDLINE和EMBASE)从1970年到2009年6月。从提取的论文引用,评论,和以前的荟萃分析也咨询完成银行的数据。电子搜索包括截断自由文本和网格。使用术语“PPARG”或“过氧物酶体proliferator-activated受体γ”和“多态”和“心血管疾病”或“CAD”或“冠心病”或“冠状”或“小姐”或“心肌”或“缺血性心脏病。“没有试图联系作者nonpublished工作或找到纸除英语之外的其他语言。当数据没有提供适当的格式,论文的通讯作者联系来获得数据。然而,两项研究被排除在外,因为数据没有提供适当的格式,也就是说,科目三个基因型组的病例数和控制(22,23]。最后,选择11个研究的荟萃分析。因此,最终的数据集,包括我们3个样本,包括14个独立研究包括6898例和287控制(表114)。

对于这个荟萃分析,我们结合所有研究使用的数据审核管理软件5.0版本(http://www.cc-ims.net/revman/)[24]。我们估计的总体效果Mantel-Haentzel固定比值比。

3所示。结果

正如所料,主要心血管危险因素如吸烟、高血压史、血脂异常、糖尿病史,和收缩压和舒张压水平之间的不同情况和控制'和预先研究(表1)。

基因型分布的4PPARG单核苷酸多态性尊重哈迪温伯格平衡控制对象。在对照组,的频率PPARGAla12 -681克,-689 t, 1431 t等位基因是相似的'和进步。有边际差异的基因型分布c - 689 t (),Pro12Ala ()和C1431T ()单核苷酸多态性情况和控制之间(表2(一)),主要是由于更高的频率较小的等位基因的纯合子主题的情况下与控制。

优势比(ORs)(95%置信区间)的冠心病为杂合的计算,比如,和小等位基因携带者的(主要模型),使用粗糙模型和模型(表调整2(a))。在'小的等位基因的纯合子个体PPARGc - 689 t, Pro12Ala C1431T snp冠心病的风险往往高于频繁的等位基因纯合子个体(或(95%置信区间)= 3.34 (0.98 - -11.45),= 3.32 (0.97 - -11.39),或= 5.93 (1.19 - -29.45),、职责)。调整了年龄、教育水平、吸烟状态、体力活动、饮酒、糖尿病史、高血压史,和历史的血脂异常,口服补液盐是稍微改变(或= 3.43 (0.96 - -12.27),3.41 (0.95 - -12.22)和5.10 (0.99 - -26.37),c - 689 t, Pro12Ala C1431T SNPs,职责)。提前没有显著关联,无论是男性还是女性(表2(b)和(c))。进一步分析了分层超重(25公斤/和≥25公斤/)或肥胖(30公斤/和≥30公斤/)或添加一个叉积项到模型产生无显著交互(所有交互项的值),这两项研究(数据没有显示)。

在对照组'和进步,有很少的携带和非携带患者基线特征显著差异PPARGAla12 -681克,-689 t, 1431 t等位基因(见表1、2、3、4和5在网上补充材料doi: 10.155 / 2009/543746)。收缩压明显降低(在航空公司的PPARG-681克,-689 t和Ala12等位基因(补充表)。没有统计上的显著差异意味着BMI,低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白胆固醇水平之间的微小等位基因的携带和非携带SNP调查。也没有证据表明任何统计上的显著差异在报道高血压的患病率,血脂异常或糖尿病小运营商和非之间的这些单核苷酸多态性的等位基因。

Pro12Ala和c - 681 g、c - 689 t, C1431T snp在部分积极的连锁不平衡( , )。c - 689 t和Pro12Ala snp在完美的连锁不平衡()。4单核苷酸多态性的分布估计病例和对照组(表包含单体型3)。六个单覆盖98%的可能的单。单体型的频率由4最频繁的等位基因在这两种情况下和控制。没有证据表明任何统计上的显著差异之间的单体型分布情况和控制,无论是黄金还是提前()。单体型分析也进行了分层后超重或肥胖。在这些分析中,没有证据表明之间的显著差异单体型分布情况下和控制在超重或瘦,肥胖,或nonobese对象(数据没有显示)。

计算了混合估计的冠心病优势比从已发表的研究PPARGAla12Pro SNP包括11 6898例和287控制。漏斗图分析显示没有发表偏倚的证据。没有明显主导下与冠心病的遗传模型(或= 1.00 (0.93 - -1.08),)(表4(a))。有显著的异质性分析(Chi²= 22.10,df = 13,)由于李的研究等,是唯一的研究显示重要Ala12等位基因和更高的冠心病风险之间的联系。当把这项研究从荟萃分析(异质性太极拳²= 17.37,df = 12,),冠心病的比值比为0.99 (0.92 - -1.07),。男性冠心病相似的口服补液盐(或= 0.99,)和女性(或= 0.94,)。

使用隐性遗传模型,边缘型Ala12Ala基因型和冠心病风险之间的联系(或= 1.29 (0.99 - -1.67),)(表4(b))。当分层在性别、Ala12Ala男性冠心病的一个重要风险较高(或= 1.73 (1.20 - -2.48),比男人携带Pro12等位基因(表)4(c))。女性并没有这样的协会可以检测到(或= 0.62 (0.31 - -1.24),)(数据未显示)。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们没有发现任何协会之间的一致PPARGc - 681 g、c - 689 t, Pro12Ala, C1431T snp或相关的单体型和冠心病的风险,无论是男性还是女性,总理和预先研究。此外,分析了分层超重或肥胖没有透露这些证据PPARG变异影响冠心病风险在超重或肥胖的男性。这些数据不支持的假设PPARGc - 681 g、c - 689 t, Pro12Ala,和C1431T多态性是冠心病的主要危险因素,但并不排除的可能性小级的一个协会,尤其是纯合子Ala12Ala男人。

PPARG配体依赖性转录因子是在脂肪细胞分化发挥着重要的作用,葡萄糖体内平衡,和几个血管的过程。体外研究表明,PPARGAla12等位基因减少PPARG激活报告基因()和-681克和-689 t等位基因与低PPARG推广活动(4,6,7)表明这些等位基因携带者可能有一个低于非PPARG-mediated激活靶基因。

早期的临床和流行病学研究已经评估的变化之间的关系PPARG基因位点和冠心病的风险。这些调查的结果不一致,一些研究显示降低冠心病的风险(9,22),其他研究风险增加(25- - - - - -29日)和其他一些报告没有联系(10,23,30.- - - - - -33]。相比之下,三个研究显示减少运营商的内中膜颈动脉增厚PPARGAla12等位基因显示这种变体之间可能的关系和亚临床动脉粥样硬化34- - - - - -36]。

我们没有发现一致的协会没有4PPARG单核苷酸多态性(c - 681 g、c - 689 t, Pro12Ala,和C1431T)在总理和进步。只有黄金,我们观察到的小男人该等位基因的c - 689 t, Pro12Ala, C1431T snp的冠心病的风险高于该频繁的等位基因。这一结果进一步证实了荟萃分析包括3060例病例和5032例对照显示Ala12Ala男性冠心病的风险更高。最近整个基因组关联研究未能识别联想PPARG单核苷酸多态性(37- - - - - -42]。首先,这可能解释了性别的影响和限制的隐性遗传模型PPARG协会。其次,本研究调查的4个snp可能不是罪魁祸首,而是与因果连锁不平衡突变,导致稀释的协会。

PPARG单核苷酸多态性可能影响冠心病风险与心血管疾病的风险因素。在目前的研究中,我们没有发现证据的显著差异主要心血管风险因素例如,体重指数、血脂水平,或糖尿病史,运营商和次要的非等位基因之间。唯一的例外是一个边缘与收缩压水平低PPARG-681 g、-689 t, Ala12运营商比非携带者在主要的研究,可以对冠心病提供一定的保护。这些发现是在协议与其他研究显示低水平的血压和高血压的风险较小的等位基因的携带者PPARGPro12Ala SNP (43- - - - - -45]。然而,这些关联不一致在研究一些报道水平较高46,47]或没有明显不同48,49)的运营商和非之间的血压PPARGAla12等位基因。在这个示例看似健康的人,高血压的患病率较低(),的影响PPARG-681 g、-689 t, Ala12等位基因对血压临床有限。

早前的一项研究报告了一个重大的风险更高MI和致命冠心病在正常体重超重但不科目(10建议的影响PPARG根据脂肪质量基因型可能有所不同。在目前的研究中,有类似的病例数和控制,这样的关系,我们没有发现证据表明肥胖不是一个决定因素之间的关系PPARG遗传变异性和冠心病。

5。结论

在目前的研究中,没有重大协会之间的一致PPARGc - 681 g、c - 689 t, Pro12Ala, C1431T基因型或相关单和冠心病的风险。当结合我们的数据与之前的队列研究,关注PPARGPro12Ala SNP,我们发现一个重要的协会之间的纯合子Ala12Ala基因型和男性冠心病的风险更高。还需要进一步的研究来肯定的结论。

主要研究小组

斯特拉斯堡莫尼卡项目,流行病学和公共健康系,医学院,法国斯特拉斯堡(d . Arveiler b . Haas)。

图卢兹莫妮卡项目INSERM U558,流行病学,保罗Sabatier-Toulouse Purpan大学,法国图卢兹(j .兽医,简森-巴顿。Ruidavets)。

里尔莫妮卡项目INSERM U744,里尔,法国巴斯德研究所(p . Amouyel m . Montaye)。

流行病学和公共健康系,北爱尔兰贝尔法斯特女王大学(a·埃文斯j .雅纳尔凯)。

动脉粥样硬化,INSERM U545,法国里尔(g . Luc JM。吟游诗人)。

血液学的实验室,INSERM U626拉Timone医院,马赛,法国(Juhan-Vague,皮埃尔莫朗吉)。

内分泌学的实验室,INSERM U563,图卢兹,法国(b . Perret)。

维生素的研究单位,伯尔尼大学的瑞士伯尔尼(f .相当的)。

微量元素实验室,医学系,北爱尔兰贝尔法斯特女王大学,(Jayne Woodside伊恩年轻)。

DNA银行INSERM U525,法国巴黎(f . Cambien)。

协调中心,INSERM U780 (ex-U258),法国Paris-Villejuif (p . Ducimetiere a·宾厄姆)。

确认

作者感谢以下组织允许招聘的主要主题:健康检查中心组织的社会保障里尔(巴斯德研究所),斯特拉斯堡,图卢兹和图尔昆;职业医学服务Haute-Garonne,斯特拉斯堡的城市社区,该协会inter-entreprises des服务medicaux du阵痛德里尔等环境;世界倒勒开发署de la医学院du阵痛;和des PTT du Bas-Rhin Mutuelle兴业银行。他们也感谢推进研究的参与者。无限制的经费支持的主要研究从默克公司大幅& Dohme-Chibret(法国),从健康和社会服务的部门(北爱尔兰)和法国基金会。支持的发展研究是唐纳德·w·雷诺兹基金会的资助。

补充材料

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