文摘
胆汁酸合成两亲水脂分子从胆固醇在肝脏。胆汁酸的合成是一个肝脏胆固醇分解代谢的主要途径。胆汁酸合成生成胆汁流为自由胆固醇的胆汁分泌,是重要的内源性代谢物和外源性物质。胆汁酸是生物清洁剂,促进肠道脂肪和脂溶性维生素的吸收。最近的研究表明,脂质胆汁酸代谢很重要的监管机构,葡萄糖,和能源体内平衡。受体激动剂的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR,PPAR,PPAR)调节脂蛋白代谢、脂肪酸氧化葡萄糖稳态和炎症,因此被用作抗糖尿病药物治疗血脂异常和胰岛素的坚持。最近的研究表明,PPAR的激活改变胆汁酸合成、结合和运输,以及胆固醇合成、吸收和反向胆固醇运输。本文将关注的角色PPARs在胆汁酸的监管途径和胆固醇体内平衡,和治疗的影响使用PPAR受体激动剂治疗代谢综合征。
1。介绍
一类几十年来一直用于治疗高甘油三酯血症或混合高脂血症的能力显著降低血浆甘油三酯水平(1]。Fibrate治疗也略有小幅提升血浆高密度脂蛋白胆固醇和降低等离子体密度。过去的研究显示,一类的降血脂药效应主要是由于核受体的激活过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα),这属于核激素受体超科(2]。PPAR可以通过天然脂肪酸和一类被激活。PPAR形成一个异质二聚体与核受体RXR承认共识PPAR响应要素(PPRE)在其目标基因启动子。PPAR的基因调节网络促进脂类分解和脂肪酸的主要机制调节脂质氧化,降低一类的影响。基于序列同源性,两个额外的PPAR亚型PPAR辨别和命名和PPAR(3,4]。PPAR在脂肪细胞分化中扮演关键角色,脂类存储,炎症和能量代谢。PPAR被激活的噻唑烷二酮类)药物,改善胰岛素敏感性,降低血糖水平在糖尿病1]。PPAR在脂肪酸和能量代谢过程中发挥作用的肌肉。激活PPAR已被证明,以防止血脂异常和肥胖动物模型的代谢综合征(5,6]。PPAR激动剂被广泛研究的疗效在改善糖尿病、血脂异常、代谢综合症的特点。
胆汁酸是两亲水脂分子来源于肝脏中胆固醇(7,8]。胆汁酸合成生成胆汁从肝脏流入肠道。胆汁酸在肝和肠的运输被称为胆汁的肝肠循环,这在肝功能方面扮演重要角色,肝脏生理和代谢调节。胆汁酸是洗涤剂分子,促进胆固醇的胆汁排泄,内源性代谢物和外源性物质,肠道吸收脂肪和营养。淤胆型肝炎,在高浓度胆汁酸积累在肝脏,导致肝细胞损伤,肝脏功能受损,肝纤维化、肝硬化。肝脏中起着核心作用在维持胆固醇体内平衡平衡多种途径包括新创胆固醇和胆汁酸合成、膳食胆固醇吸收,胆汁胆固醇排泄,脂蛋白合成,胆固醇和反向运输。缺陷导致胆汁酸合成胆酸生物合成的基因突变导致胆固醇代谢和胆汁酸代谢异常,导致胆固醇胆石病、血脂异常和心血管疾病在人类9]。本文将总结最近的发展理解的角色PPARs胆汁酸和胆固醇体内平衡调节,使用PPAR受体激动剂治疗和治疗影响代谢血脂异常和减少心血管和心脏疾病的风险。
2。胆汁酸的合成和运输
2.1。胆汁酸合成
在人类中,胆汁酸池由初级胆汁酸(胆酸、钙、和鹅去氧胆酸,CDCA)和二次胆汁酸(脱氧胆酸、DCA和石胆酸,LCA) (7]。初级胆汁酸合成的胆固醇只在肝脏一般通过两个途径,经典的途径和替代途径(图1)[9]。二次胆汁酸来自初级胆汁酸在肠道细菌的酶。这些多步反应的酶催化位于内质网,线粒体,细胞溶质,过氧化物酶体。经典的途径也称为中性途径对于大多数中间体是中性的植物固醇。在人类,这种途径产生CA和CDCA大约等量。胆固醇7羟化酶(CYP7A1),微粒体细胞色素p450酶,催化和病原的第一步经典通路中的胆固醇转化为7hydroxycholesterol [10]。微粒体3-hydroxy-27-steroid脱氢酶/异构酶(3hsd),那么将7-hydroxycholesterol到7-hydroxy-4-cholestene-3-one, CA和CDCA的共同前体。7-hydroxy-4-cholestene-3-one可以在技术职位的羟化微粒体甾醇12其他酶羟化酶(CYP8B1)和修改,最终转换为CA。或者,没有12羟基化,7-hydroxy-4-cholestene-3-one CDCA转换。线粒体固醇27 (CYP27A1)介导类固醇侧链氧化和乳沟给羧基团体在CA和CDCA合成(11]。替代途径,也称之为酸性通路,最初是由几个酸中间体的识别显示不存在于经典途径(12,13]。主要生产CDCA的替代途径。CYP27A1催化前两个步骤,将胆固醇转化为27-hydroxycholesterol然后37-dihydroxy-5-cholestenoic酸(14]。Oxysterol 7羟化酶(CYP7B1),那么催化羟基化反应,即位置这两个中间体,随后转为CDCA的相同的经典通路中的酶。在人类中,经典的途径被认为是主要的胆汁酸生物合成途径在人类正常的生理机能。
2.2。胆汁酸运输
2.2.1。肝肠循环
胆汁酸,一旦肝脏中产生,在肝细胞的微管的膜运输到胆囊中的胆汁和存储。每次餐后,胆汁酸被释放进入肠道,有效地在回肠吸收,并通过门户回到肝脏血液reexcretion进入胆汁。这个过程被称为胆汁(图的肝肠循环2)[8]。胆汁酸转运蛋白这个运输过程中发挥着重要作用(15]。胆汁酸的胆汁排泄胆汁流动的主要驱动力。胆汁酸池大小的定义是胆汁酸的总量肝肠循环的循环。在人类中,胆汁酸池由CA、CDCA, DCA近似比,质量约2.5 3通用。到达小肠后,大约有95%的胆汁酸的重吸收,只有5%是失去了粪便。每日损失补偿胆汁酸的从头合成在肝脏,因此,一个常数胆汁酸池。
2.2.2。肝脏胆汁酸运输
肝细胞与基底(正弦)和极化上皮细胞顶膜域(微管的)。肝细胞吸收胆汁酸穿过基底膜,在直接接触门户血浆,并排泄在微管的膜进入胆汁胆汁酸(16]。胆汁酸与牛磺酸共轭或甘氨酸在过氧化物酶体和现在胆汁盐。他们不能穿过细胞膜,细胞吸收需要主动运输机制(17]。两个胆汁酸转运蛋白,Na+端依赖牛磺胆酸盐转运体(NTCP)和有机阴离子转运蛋白(OATPs)基底负责胆汁酸运输到肝细胞(图2)。两个Na的NTCP协同转运+其梯度的肝细胞连同一个分子结合胆汁酸(18]。Na+端依赖胆汁盐吸收途径占总数的80%牛磺胆酸盐吸收和被认为是主要的胆汁酸交通系统位于基底外侧膜(19]。Na+独立的胆汁盐吸收是由几个OATP的家人。这些转运蛋白具有广泛的底物的偏好。除了共轭和非结合的胆汁酸,许多两性分子的有机化合物,如胆红素,选择有机阳离子和众多的药物也被这些转运蛋白(20.]。在鼠肝、Oatp-1 2和4占大部分Na+独立胆汁酸吸收而OATP-C是人类最相关的同种型(21- - - - - -24]。
由于胆汁胆汁酸浓度高出100至1000倍比肝细胞胆汁,微管的胆汁酸胆汁形成运输代表病原的一步。磷酸腺苷的几位磁带(ABC)转运体家族负责运送胆汁酸和其他有机化合物在微管的膜反对他们的浓度梯度。胆汁盐出口泵(BSEP、ABCB11),最初确定为22的妹妹(SPGP),主要负责胆汁酸运输在微管的膜(图2)[25]。突变BSEP进行性家族性肝内胆汁淤积患者最先发现亚型2 (PFIC-2)。没有肝微管的功能BSEP的膜,只有不到1%的正常胆汁中胆汁酸浓度这些病人建议BSEP是主要的微管的胆汁酸运输系统(26]。
注入的胆汁胆汁酸之后,他们刺激磷脂和胆固醇分泌入胆汁,紧随其后的是被动流入的水(27]。通过磷脂磷脂是排泄flippase MDR3 (ABCB4),胆汁中的主要磷脂是磷脂酰胆碱(28,29日]。免费胆汁胆固醇分泌由ABCG5 /八国集团消除肝脏胆固醇转运蛋白是一种重要的途径。老鼠缺乏ABCG5和ABCG8显示减少胆汁胆固醇浓度,而转基因表达ABCG5和老鼠ABCG8导致胆汁胆固醇分泌增加(30.]。胆汁酸、磷脂和胆固醇是三大有机溶质的胆汁分泌,它们形成混合胶束,增加胆固醇的溶解性胆管并降低其毒性。正常分泌胆汁的形成很大程度上取决于平衡这些成分。受损的分泌物会扰乱胆汁流和导致胆汁淤积或胆固醇胆石病。
2.2.3。肠胆汁酸运输
在肠道内腔,胆汁酸吸收主要在回肠末端。像肝管基底吸收系统,肠道吸收胆汁酸也主要由顶端sodium-dependent胆汁盐转运体(ASBT) [31日]。这个转运底物特异性中小学共轭和非结合的胆汁酸。不像一些肝脏胆汁酸转运蛋白的分泌也调解其他有机化合物,ASBT的基质是严格限制胆汁酸(32]。
一旦被肠上皮细胞吸收,胆汁酸结合肠道胆汁酸结合蛋白(I-BABP)和被运送到了基底膜分泌(图2)[33]。最近发现heterodimeric有机溶质转运蛋白新颖性/ OST似乎是基底的主要交通系统胆汁酸在肠道和许多其他上皮细胞(34]。这是超表达支持的研究表明在老鼠的新颖性和OST增强基底流出的牛磺胆酸盐,而老鼠缺乏Ost 显示,肠吸收胆汁酸显著减少,血清胆汁酸浓度,胆汁酸池大小(35]。
3所示。PPAR调节胆汁酸合成和运输
3.1。PPAR调节胆汁酸合成
早期临床研究发现一致的增加胆汁胆固醇饱和度和胆结石形成的风险在人类患者hyperlipidemic后长期fibrate疗法(36- - - - - -39]。尽管观察到等离子体密度减少和增加血浆高密度脂蛋白胆固醇fibrate治疗,胆汁胆固醇分泌被发现在正常和增加hyperlipidemic fibrate治疗后个人。胆汁胆汁酸分泌据报道也减少了一类(36,38]。相比之下,胆汁磷脂的分泌,也会影响正常胆汁流和胆固醇胆石的形成,似乎不受影响(38,39]。Fibrate治疗被发现与CYP7A1 mRNA表达和酶活性下降。在一项研究中,苯扎贝特减少肝CYP7A1酶活性60% normolipidemic胆石患者(40]。在另一项研究中,二甲苯氧庚酸和苯扎贝特的速度降低胆固醇7羟基化高胆固醇血症患者的55% (41]。人类的遗传缺陷CYP7A1发展不成熟的高胆固醇血症和胆石病42]。很可能抑制肝CYP7A1活动后长期fibrate治疗可能占减少胆固醇分解代谢和胆汁酸输出,导致不平衡胆固醇和胆汁酸分泌,增加胆汁胆固醇饱和,和胆结石形成的发生率。
符合这些观察,研究在细胞模型和动物模型显示fibrate抑制肝CYP7A1活动可能PPAR-dependent镇压的结果Cyp7a1转录。利用细胞基因记者分析,两组表明,PPAR/ RXR Wy14643压抑人类和老鼠CYP7A1启动子记者活动(43,44]。虽然一个假定的PPRE映射在人类CYP7A1子,这个网站没有绑定PPAR/ RXR,但之前确认了核受体结合位点HNF4积极的监管机构Cyp7a1转录。机械的研究进一步表明,PPAR抑制Cyp7a1通过减少细胞的HNF4水平。与这些体外的研究一致,环丙贝特治疗显示抑制CYP7A1 mRNA表达和酶活性在大鼠和小鼠体内肝(45]。尽管各种脂肪酸可以作为内生PPAR受体激动剂,似乎PPARα可能不会发挥重要作用在控制CYP7A1基因表达在正常生理机能,随着基因敲除的Ppar 在老鼠身上并不影响基底Cyp7a1转录(44,45]。然而,高压环丙贝特对CYP7A1 mRNA表达和酶活性的影响是完全废除在老鼠身上缺乏Ppar ,提供一个一类抑制体内的证据Cyp7a1是PPAR端依赖(44,45]。如前所述,CYP27A1病原反应酶的另一种胆汁酸合成途径,也是负责经典的侧链氧化胆汁酸合成途径(图1)。的Cyp27a1转录也压抑了fibrate治疗老鼠,尽管弱得多减少mRNA水平和酶活性相比的CYP7A1(45]。fibrate抑制的CYP27A1也可能是PPAR吗端依赖,但这种调节的分子机制还不清楚。同时抑制两种胆汁酸的合成路径可能导致减少肝脏胆固醇在肝脏分解代谢和总胆汁酸生产。CYP7A1不同,在肝脏特异表达,CYP27A1也表达了在外围组织,如巨噬细胞和肠道和被认为扮演一个角色在细胞胆固醇流出,将胆固醇转化为oxysterols [46,47]。结果发现,CYP27A1被PPAR调节在人类巨噬细胞激活(48,49]。人类PPRE被确认CYP27A1启动子专门PPAR绑定/ RXR异质二聚体。治疗的PPAR受体激动剂引起的增加从人类巨噬细胞胆固醇流出(图3)。尽管如何激活PPAR亚型导致组织的具体规定CYP27A1在肝脏和巨噬细胞并不清楚,这些发现一般符合角色的PPARs总体抑制肝脏胆汁酸合成和刺激的反向胆固醇运输(见部分4所示。1)。
CA的CDCA胆汁的比例决定了整体的疏水性胆汁酸池在人类,并可能影响胆汁胆固醇在胆汁中的溶解度。亲水性胆汁酸熊去氧胆酸已被应用于临床,溶解胆结石(50]。CYP8B1调节钙形成典型的胆汁酸合成途径和控制CA中扮演一个重要的角色:CDCA比率。安妥明治疗被证明能增加CYP8B1活动和mRNA水平在大鼠肝微粒体(51]。治疗老鼠PPAR受体激动剂Wy14643导致了监管的CYP8B1 mRNA水平和增加CA CDCA /-muricholic酸性比率,淘汰赛Ppar 相反,52]。功能PPRE被老鼠和老鼠CYP8B1子,表明直接转录激活CYP8B1由PPAR。苯扎贝特治疗被证明能增加CA CDCA比在人类患者,这进一步表明,PPAR监管CYP8B1可能在人类[可能是守恒的40]。减少胆汁酸输出的观察二甲苯氧庚酸在人类的CDCA下降主要是由于胆汁胆汁酸池,而CA进一步建议PPAR水平没有明显改变激活CYP8B1可以补偿减少总胆汁酸合成和fibrate治疗后维持钙水平(38]。因为CA CDCA比率的增加可能溶解胆固醇,PPAR CYP8B1的直接感应可能不会有助于增加结石胆汁合成指数PPAR吗受体激动剂。
3.2。PPAR胆汁酸的监管运输
有限的研究已经涉及,PPARs可能发挥作用在调节胆汁酸结合和运输在肝脏和小肠。早期研究表明,环丙贝特喂两周导致明显降低肝NTCP OATP1 BSEP在老鼠身上,这些影响在很大程度上被废除Ppar 空鼠(53]。这是支持的另一项研究表明了OATP的监管和NTCP全氟PPAR脂肪酸端依赖(54]。一致的肝脏胆汁酸转运蛋白的表达,减少胆汁胆汁酸浓度也降低了环丙贝特(53]。尽管这项研究并未对胆汁胆固醇饱和,报道增加胆汁流量和减少胆汁胆固醇浓度环丙贝特治疗后似乎与以往对人类行为的观察。还需要进一步的研究来评估PPAR的角色在肝和胆汁胆汁酸运输监管系统。在小肠,PPAR ASBT被发现调节由环丙贝特在Caco2细胞激活(55]。肠道胆汁酸结合蛋白(I-BABP)也发现在Caco2在PPAR激活诱导细胞(56]。Upregulation ASBT和I-BABP大概增加肠道吸收胆汁酸和胞内运输。然而,目前尚不清楚如何PPAR可以调节肠道OST/ OST基底和胆汁酸的排出。老鼠缺乏功能性OST/ OST异质二聚体由于Ost 淘汰赛显示显著减少胆汁酸池和降低血清胆汁酸浓度(35]。肝细胞和肠上皮细胞中胆汁酸浓度的变化可能影响FXR核受体的活性。缺FXR在肝脏与胆石形成小鼠由于不平衡表达式的胆固醇,胆汁酸,磷脂转运蛋白(57]。基底减少胆汁酸排出Ost 零老鼠与明显降低肝Cyp7a1表达,可能是因为肠纤维母细胞生长因子诱导15 (FGF15),抑制Cyp7a1表达式通过胆汁酸FXR的激活35]。
4所示。PPAR调节胆固醇代谢
胆固醇不仅是细胞膜的重要组成部分对维持正常的细胞功能而且所有类固醇激素的前体,胆汁酸和oxysterols重要的监管机构不同的代谢途径。高细胞内胆固醇是一种有毒物质,对细胞,血清和高胆固醇在动脉壁将导致斑块的形成,在动脉粥样硬化发展的初始步骤之一。高胆固醇血症是一个许多心血管和心脏疾病的主要原因,已成为世界范围的一个主要的健康问题。一类主要用于治疗血脂异常的刺激脂肪酸氧化的能力,而服用tzd用来改善胰岛素敏感性和葡萄糖体内平衡。建议PPARs可能在动脉粥样硬化的发展中发挥作用,调节胆固醇代谢以及减轻肝脏炎症和脉管系统(58]。相关通路的PPAR监管整个身体胆固醇体内平衡将被总结如下。
4.1。PPAR和反向胆固醇运输
血浆脂蛋白是大分子,甘油三酯,胆固醇和其他脂肪组织分布和代谢。胆固醇在血液中循环,进行了低密度脂蛋白和高密度脂蛋白粒子。在过去几十年的研究与等离子体密度更高风险的心血管发病率升高。因此,开发治疗制剂,有效降低血浆低密度脂蛋白主要药理努力预防和治疗冠状动脉心脏疾病。迄今为止,β-还原酶抑制剂的使用他汀类药物一直显示适当的减少血浆低密度脂蛋白水平通过抑制胆固醇的从头合成的肝脏和血清胆固醇(低密度脂蛋白受体介导间隙的增加59- - - - - -62年]。然而,即使有足够的等离子体密度控制,只有一个近似减少20 - 35%主要心血管事件的一个随机临床试验63年]。事实上,很大比例的患者血浆低密度脂蛋白胆固醇水平正常的发病主要心血管事件(64年]。早期临床试验发现,患心血管疾病的风险显示了一个与血浆高密度脂蛋白胆固醇水平负相关,和低高密度脂蛋白胆固醇被认为是心血管疾病的危险因素(65年,66年]。他汀类药物治疗的疗效相比降低等离子体密度没有建立治疗到目前为止提高血浆高密度脂蛋白胆固醇,和当前的研究在寻找治疗制剂,提高血浆高密度脂蛋白胆固醇水平来实现进一步的人类患者心血管事件的风险减少。
血浆高密度脂蛋白的能力降低冠心病的风险驻留在其生理功能过剩胆固醇运输从外围组织肝脏排泄或重复利用,这一过程被称为反向胆固醇运输(图3)。PPAR的作用在调节高密度脂蛋白代谢和促进反向胆固醇运输支持临床研究表明fibrate治疗不仅导致显著降低血浆甘油三酯,还引起血浆高密度脂蛋白胆固醇水平增加5 - 15%,与适度降低低密度脂蛋白(67年]。因此,这种感应的高密度脂蛋白胆固醇可以转化为一个减少大约25%的冠心病的风险(68年]。
在分子水平上,fibrate影响血浆高密度脂蛋白胆固醇水平被认为是至少部分由PPAR感应的载脂蛋白AI (ApoA-I)。ApoA-I ApoA-II由主要的蛋白质一半在高密度脂蛋白粒子和作为肝高密度脂蛋白受体配体吸收和代谢69年]。高密度脂蛋白是最初由肝脏合成和肠。ApoA-rich lipid-poor预处理高密度脂蛋白粒子获得胆固醇和磷脂从周组织和循环VLDL和乳糜微粒,然后成长为高密度脂蛋白粒子。增加等离子体ApoA-I ApoA-I输液或转基因的表达ApoA-I与增加血浆高密度脂蛋白胆固醇和降低动脉粥样硬化有关实验动物模型(70年- - - - - -72年]。PPAR激活被诱导产生的一类ApoA-I mRNA表达在人类肝细胞(73年]。PPRE已经确定在人类ApoA-I启动子(74年]。有趣的是,PPAR影响ApoA-I似乎是种特异的啮齿动物PPRE不是守恒的ApoA1基因(74年]。PPAR激活在啮齿动物实际上降低了血浆高密度脂蛋白胆固醇(73年,75年),而基因敲除Ppar 在老鼠身上显示增加ApoA-I mRNA表达和等离子体ApoA-I和HDL水平76年]。用人类ApoA-I转基因小鼠,Bertou等人证明了二甲苯氧庚酸增加肝ApoA-I mRNA表达和等离子体人类ApoA-I和HDL水平73年),它提供了一个体内PPAR的证据激活积极调节人类血浆高密度脂蛋白胆固醇和反向运输。
的腺苷结合盒转运体A1 (ABCA1)表达在肝,肠,和巨噬细胞。ABCA1起着核心作用的高密度脂蛋白形成运输细胞内胆固醇前置高密度脂蛋白粒子(图3)。人类非功能性ABCA1由于常染色体隐性障碍患者(丹吉尔疾病)和ABCA1基因敲除小鼠血浆高密度脂蛋白水平极低,突显ABCA1的重要性在高密度脂蛋白代谢77年,78年]。一些独立的研究评估PPAR影响巨噬细胞胆固醇流出发现人类和老鼠ABCA1 PPAR诱导和PPAR激活,暗示PPAR可能通过调节抗函数从巨噬细胞胆固醇流出,从而减少泡沫细胞的形成(79年,80年]。但是,没有PPRE已被确认ABCA1,PPAR感应的ABCA1表达可能是间接影响。ABCA1oxysterol受体的直接目标,肝脏孤儿受体α(LXRα),导致在应对高细胞ABCA1胆固醇激活(81年]。LXRα表达式是由PPAR诱导和PPAR受体激动剂在人类和小鼠巨噬细胞82年]。在Ppar 基因敲除小鼠,ABCA1表达和胆固醇流出减少巨噬细胞(80年]。人类和小鼠PPRE已被确认LXRα启动子(82年,83年]。从这些研究结果支持了PPAR-LXRα-ABCA1信号级联介导巨噬细胞胆固醇流出。然而,尽管cholesterol-laden巨噬细胞的关键作用泡沫细胞形成和动脉粥样硬化的发展,相信从巨噬细胞胆固醇流出可能不会对总血浆高密度脂蛋白胆固醇水平作出了重大贡献。相反,肝脏和小肠代表血浆高密度脂蛋白胆固醇的主要来源(84年,85年]。PPAR由Wy14643可以诱导激活Abca1表达的小鼠小肠(86年]。然而,正如在下一节中所讨论的,似乎对LXR PPARs施加负面影响α端依赖肝细胞的基因转录与LXR通过物理交互α(下一节)。因此,这个PPAR级联的相对贡献整体血浆高密度脂蛋白代谢需要进一步明确。
PPARs也可以调节多个基因参与HDL修改和新陈代谢。高密度脂蛋白代谢的重要一步是胆甾醇酯转运蛋白(CETP)调解的运输VLDL的甘油三酯和低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇酯交换。突变CETP被证明能增加血浆高密度脂蛋白水平和适度降低低密度脂蛋白(87年]。CETP表达在人类而不是老鼠。最近的一项研究的人类CETP转基因小鼠模型表明,非诺贝特显著降低血浆CETP的活动,这是与血浆高密度脂蛋白胆固醇水平升高(88年]。本研究表明,PPAR胆固醇酯转运蛋白活动激活可能抑制等离子体在人类和可能导致fibrate升高高密度脂蛋白胆固醇的治疗。然而,胆固醇酯转运蛋白抑制和减少心血管风险之间的关系仍然是有争议的,因为临床试验表明,尽管胆固醇酯转运蛋白显著增加血浆高密度脂蛋白水平的抑制,进一步降低动脉粥样硬化的进展并没有出现在患者接受torcetrapib / atrovastatin独自接受阿托伐他汀联合治疗相比,患者(89年,90年]。
给出一类的潜在作用提高血浆高密度脂蛋白胆固醇,他汀类药物和fibrate联合疗法已在几个临床试验测试。在这些研究中,添加fibrate显著增加血浆高密度脂蛋白相比单独服用他汀类药物(91年- - - - - -93年]。某些fibrate /他汀类药物联合疗法被病人耐受良好,而另一些人则显示副作用。大试验需要进一步评估效益和安全使用fibrate和他汀类药物联合疗法治疗高脂血症。
4.2。PPAR和胆固醇合成
阐明机制降低胆固醇作用的一类,数量有限的研究已经开展调查PPARs对肝脏胆固醇的从头合成的影响。结果表明,喂食野生型小鼠的饮食包含Wy14643显著降低肝脏胆固醇合成率,以体内3H2O合并。这样减少胆固醇合成未见的Ppar 基因敲除小鼠(94年]。类似的减少β-还原酶活性和肝脏胆固醇合成也见过老鼠接受安妥明治疗(95年]。这些研究一致,PPAR受体激动剂troglitazone被证明能降低胆固醇合成在肝癌HepG2细胞和肠Caco2细胞(96年]。
最近,一些研究已经表明,PPAR影响新创胆固醇合成可能由PPAR-dependent抑制甾醇响应元素绑定protein-2 (SREBP-2)蛋白质乳沟和成熟。如转录因子调控基因的表达在胆固醇、脂肪酸和甘油三酸酯合成97年]。三个亚型已确定在哺乳动物中,SREBP-1a, SREBP-1c SREBP-2。虽然SREBP-1被认为是主要负责激活的基因在脂肪酸和甘油三酯的合成,SREBP-2优先刺激基因胆固醇的合成和吸收,包括β-还原酶和低密度脂蛋白受体(LDLR)。如合成作为120 KDa前体蛋白,形成一个复杂的细胞,如乳沟激活蛋白(SCAP)和局部ER膜。甾醇损耗,如磷脂转移到Glogi装置,有两个蛋白水解卵裂过程释放出成熟的形式进入细胞核的细胞,如绑定并激活基因表达的共识是在基因启动子序列。保留,如/ SCAP复杂的ER取决于其绑定到内质网驻留蛋白,insulin-induced基因1 (Insig-1)和Insig-2。Insig-1和insig-2在肝脏中表达的高度98年,99年]。增加Insig-1,但不是Insig-2,增加内质网保留,如高固醇条件下(99年]。PPAR Kast-Woelbern等人首次报道受体激动剂罗格列酮诱导Insig-1表达糖尿病db / db老鼠的脂肪组织(One hundred.]。一个功能PPRE被确认Insig-1启动子和结合PPAR。Insig-1类似的感应,但不是Insig-2 mRNA表达和减少核SREBP-2安妥明也在大鼠(101年]。在最近的一项研究中,秦等表明,PPAR激活也诱导Insig-1 HepG2细胞(102年),与数量减少的SREBP-1成熟的形式。秦等人的研究还表明,PPAR的表情在db / dbadenovirus-mediated老鼠的基因转移诱导Insig-1表达,抑制SREBP-1c成熟,减轻肝脂肪生成。尽管增加Insig-1表达式压制的乳沟SREBP-1 SREBP-2,这些作者没有观察SREBP-2目标基因的表达包括LDLR和β-还原酶,说明PPAR可能优先调节SREBP-1c和肝脂肪酸代谢,但不是胆固醇代谢。似乎三PPAR亚型可能调节insig-1表达式。然而,由于三PPAR亚型表现出不同的组织表达谱,激活不同的PPAR亚型的药物可能会导致截然不同的和组织影响的活动,如,因此脂肪酸和胆固醇代谢。
4.3。PPAR和肠内胆固醇的吸收
肠道吸收胆固醇被认为是由尼曼皮克C1-Like1协调调控蛋白(NPC1L1)和ATP结合盒转运蛋白ABCG5 /八国集团(图的一半3)。NPC1L1是首次发现的候选基因胆固醇运输根据其序列同源性NPC1 (103年]。NPC1L1鼠标小肠中高度表达。基因敲除的小鼠NPC1L1导致显著降低部分胆固醇吸收(104年]。此外,部分胆固醇的吸收Npc1l1基因敲除小鼠对ezetimibe的抑制,强有力的胆固醇吸收抑制剂,这表明NPC1L1扮演着中心角色在肠内胆固醇的吸收。ABCG5和ABCG8表达肝细胞的微管的膜和近端小肠的顶端膜。它们形成功能形成和交通饮食植物固醇和胆固醇的胆汁或肠内腔。ABCG5 /八国集团被认定为有缺陷的基因在一个叫做sitosterolemia罕见的遗传性疾病,患者表现出显著增加等离子体和器官植物甾醇水平由于增加肠道吸收和减少胆汁分泌(105年]。符合该功能ABCG5 /八国集团在胆固醇运输、转基因小鼠超表达ABCG5 /八国集团造成显著增加胆汁胆固醇分泌和减少肠道部分胆固醇吸收(106年]。
二甲苯氧庚酸或Wy14643可以抑制肠内胆固醇的吸收在老鼠和老鼠86年,107年]。同样,一个强有力的PPAR受体激动剂GW610742也可以减少肠内胆固醇的吸收,这是与减少mRNA的表达NPC1L1在鼠标肠108年]。最近,Valasek等人表明,长期非诺贝特政府抑制NPC1L1 mRNA表达和部分胆固醇的吸收。这些影响被废除Ppar 基因敲除小鼠,进一步证实了PPAR在肠道吸收胆固醇的作用109年]。PPAR抑制NPC1L1的分子机制尚不清楚,可能会间接影响,引发的次生变化PPAR激活(109年]。
PPARs ABCG5 /八国集团的监管机制尚不清楚。Valasek报道,肠道ABCG5和ABCG8没有参与减少胆固醇吸收fenofibrate-fed老鼠(109年]。相比之下,PPAR被卷入fasting-induced肝ABCG5 /八国集团表达小鼠(110年]。
5。相声的PPAR核受体与其他胆固醇和胆汁酸代谢
5.1。与LXR PPAR相声
了LXR核受体亚科包含两个亚型:LXR和LXR。LXR在高水平表达肝脏、肠和巨噬细胞,而LXR全世界都在大多数组织表达。LXR被激活等oxysterols 22 (S) -hydroxycholesterol, 24 (S), 25-epoxycholesterol,和27-hydroxycholesterol的水平被认为是细胞胆固醇水平成正比(111年,112年]。在过去建立了LXR广泛研究作为一个中央监管机构组织的胆固醇体内平衡调节胆固醇代谢和排泄的基因网络。在啮齿动物,但不是人类肝脏、LXR刺激转化过剩的胆固醇通过激活肝脏胆汁酸Cyp7a1表达式[113年]。LXR也刺激了胆固醇流出运输车ABCG5 /八国集团免费胆汁胆固醇分泌(114年]。在小肠和肝脏,LXR诱发ABCA1和ABCG1运输ApoA-I和HDL胆固醇,从而促进反向胆固醇运输(81年,115年]。在巨噬细胞,LXR端依赖激活ABCA1和ABCG1防止胆固醇积累和动脉粥样硬化进展。老鼠缺乏LXR易患高胆固醇饮食诱导高胆固醇血症,而激活LXR吗合成受体激动剂显示hypercholesterolemic小鼠保护作用,展示了LXR的至关重要的作用在维护整个身体胆固醇体内平衡(116年- - - - - -118年]。然而,强有力的LXR的发展受体激动剂治疗高胆固醇血症是阻碍由于LXR的脂肪生成的效果激活(119年,120年]。老鼠接受LXR受体激动剂显示显著增加肝脂肪酸合成和血浆甘油三酯水平升高。现在清楚的是,LXR的脂肪生成的效果主要是由于其转录激活SREBP-1c [121年,122年]。
PPARLXR被确认为一个互动的合作伙伴在yeast-two混合试验(123年]。它已经表明,LXRα与PPAR互动阻塞PPAR/ RXR PPRE异质二聚体结合,导致抑制PPARα目标基因。另一项研究表明,PPAR/ LXR互动被添加一个LXR增强受体激动剂TO901317, PPAR/ LXR互动减少PPAR/ RXR异质二聚体的形成(124年]。“饮食”的白鼠TO901317, PPAR调节基因在肝脂肪酸氧化LXR压抑表明激活可能通过抑制PPAR抑制肝脂肪酸氧化吗转录活动。相比之下,LXR活化诱导PPAR在小鼠肠125年,126年]。此外,LXR激活通过特定的受体激动剂诱导不仅LXR目标基因还PPAR目标基因在小鼠肠道。正如在前一节中所讨论的,PPARα也与肠内胆固醇的吸收和运输过程。因此,识别intestine-specific LXRα-PPAR信号级联可能为LXR提供额外的途径/ PPARα在协调监管小肠对胆固醇代谢。
在LXR PPARs的效果端依赖转录网络也被研究过,正面和负面影响的报告。多不饱和脂肪酸(PUFA)抑制肝脂肪生成减少SREBP-1c mRNA和蛋白在肝细胞培养和动物肝脏(127年,128年]。Yoshikawa等人的研究表明,PPAR的激活导致减少LXRα/ RXR绑定SREBP-1c基因启动子和导致的监管SREBP-1c和脂肪生成的基因表达121年,129年]。的发现PPAR激活抑制SREBP-1c PPAR的已知函数是一致的在刺激肝脂肪酸氧化和脂质在人类降低效果。符合这个概念,Matsusue等人报道,PPAR的激活表达下调angiopoietin-like蛋白质3对脂质代谢基因通过LXRE angiopoietin-like蛋白基因启动子(3130年]。然而,这些发现似乎与现有的报道,PPAR的激活和PPAR在巨噬细胞诱导LXR基因表达和LXR端依赖胆固醇流出(79年,80年,130年]。因为功能PPRE LXR已被确定在人类和老鼠基因启动子,缺乏LXR激活在肝脏PPARs仍没有完全理解82年,83年]。一般来说,fibrate治疗显示对男性动脉粥样硬化的保护作用。然而,研究与fibrate政府在老鼠身上取得了好坏参半的结果。在hyperlipidemic LDLR基因敲除小鼠,PPAR的激活或PPAR已被证明,以防止动脉粥样硬化和泡沫细胞形成,等保护作用似乎涉及ABC-dependent胆固醇流出途径(131年]。类似antiatherogenic PPARs的影响被研究还发现使用的载脂蛋白e基因敲除小鼠(132年,133年]。相比之下,PPAR的基因缺失在载脂蛋白e基因敲除小鼠导致更严重的动脉粥样硬化(134年]。另一项研究报道,环丙贝特治疗ApoE基因敲除小鼠促进了动脉粥样硬化的进展(135年]。
5.2。与FXR PPAR相声
据报道,胆汁酸,通过FXR核受体,诱发人类PPARHepG2细胞基因(136年]。众所周知,激活FXR的胆汁酸或合成FXR受体激动剂负调节肝脂肪酸合成和血浆甘油三酯水平(137年]。胆汁酸的降低效应被认为是归因于SREBP-1c活动的抑制作用在肝脏。在音乐会,FXR PPAR的感应可能是一个额外的机制来对抗肝SREBP-1c活动,促进肝脂肪酸氧化。然而,FXRE人类PPAR 不是在小鼠守恒Ppar 基因启动子(136年]。符合这一发现,老鼠的饮食与胆汁酸引起了PPAR补充受体激动剂作用[138年]。似乎胆汁acid-activated FXR /轴马力通路没有参与胆汁酸仍然抑制PPAR等规定活动Fxr基因敲除小鼠(138年]。胆汁acid-activated细胞信号通路可能参与PPAR的负调控在老鼠身上。轴马力通常被认为是一种消极监管机构通过与其他核受体和转录因子的相互作用。两个PPAR和PPAR身体与轴马力(139年,140年]。令人惊讶的是,这两项研究发现,轴马力能够增强PPAR和PPAR介导的转录活动。Nishizawa等人的研究表明,轴马力与corepressrors PPAR绑定提供一个可能的解释轴马力PPARs转录活性的影响(140年]。轴马力并不拥有内在的转录活性,轴马力PPAR转录活动的积极影响是意想不到的,和生理相关性轴马力的作用在调节PPAR信号需要在将来的研究中进一步明确。
6。结论和未来的角度
在过去的几十年中,PPARs的角色已经从刺激脂肪酸氧化和葡萄糖代谢,调节胆固醇和脂蛋白代谢、胆汁酸代谢,能量体内平衡和炎症,等等。目前,大多数的监管角色PPARs被证明是有益的在改善血脂异常和葡萄糖体内平衡和减少重大心血管和心脏事件的风险,而另一些则可能代表某些PPAR激动剂的使用相关的副作用。PPARs相声和其他蛋白质的能力因素和细胞信号通路,也就不足为奇了更多监管的角色PPARs已揭晓。长期压制fibrate治疗肝脏胆汁酸合成,增加胆结石的发病率。然而,PPAR胆汁酸运输的作用仍不清楚。使用PPAR受体激动剂治疗肝病也被认为是由于他们已知的脂肪酸代谢的影响,炎症和肝纤维化(141年- - - - - -145年]。除了压抑影响肝脏胆汁酸合成,PPAR最近参与的积极监管胆汁酸结合和毒性146年- - - - - -149年]。是否这些监管PPAR的角色代表着淤胆型肝损伤任何有益的影响需要进一步探讨。PPAR激动剂已被证明是一个集团的药物治疗代谢综合症的治疗潜力。临床试验正在进行评估的效率和安全fibrate /他汀类药物联合治疗。日益流行的肥胖、糖尿病、慢性肝脏疾病与代谢障碍有关,更有效和选择性PPAR激动剂需要开发实现理想的生物效应,避免不利影响。这些代理的发展将取决于更好的理解PPARs监管角色的多样化的生物过程除了甘油三酯和葡萄糖代谢。
确认
这项工作是支持由国家卫生研究院:授予DK44442 DK58379 JYLC,和一个美国心脏病协会大河附属博士后奖学金t . L。