抗糖尿病的罗格列酮降低可溶性细胞间粘附Molecule-1水平在2型糖尿病患者冠状动脉疾病

文摘

背景。我们研究了可溶性粘附分子的水平在糖尿病患者和过氧物酶体的影响proliferator-activated受体-(PPAR -)受体激动剂罗格列酮对血浆粘附分子和炎症标志物水平在2型糖尿病患者冠状动脉疾病(CAD)后经皮冠状动脉介入(PCI)。方法。总共有116糖尿病CAD患者经历了PCI被随机分配接受罗格列酮(4毫克/天)为6个月。等离子体水平的可溶性细胞间粘附分子(sICAM-1)和P-selectin (sP-selectin) ELISA测定。结果。罗格列酮治疗6个月后,血浆sICAM-1水平低于基线和对照组水平(370.4 (332.4 - -421.9)pg / mL和423.5 pg / mL(327.4 - -500.3)和404.6 (345.2 - -483.4)pg / mL,)。此外,等离子体的c反应蛋白水平从基线水平显著降低。然而,等离子体sP-selectin水平没有明显降低与罗格列酮治疗,而不是控制治疗6个月后随访。结论。罗格列酮可降低慢性炎症反应,提高水平的标记的内皮功能障碍在糖尿病患者和CAD。PPAR -受体激动剂可能有益影响血管内皮细胞通过其抗炎机理和可能是有用的在患者接受PCI治疗。

1。介绍

慢性亚临床炎症越来越被认为是可能导致动脉粥样硬化的进展和急性冠状动脉综合征。动脉粥样硬化病变的形成和发展包括积累的单核细胞和T淋巴细胞(1]。白细胞粘附和transendothelial迁移的过程是由细胞粘附分子,介导内皮细胞表面表达的许多患刺激反应(2]。等离子体水平升高的可溶性粘附分子显示斑块不稳定性和预测动脉粥样硬化和心血管事件的发展患者的冠状动脉疾病(CAD) (3,4]。此外,一些前瞻性研究表明,血浆c反应蛋白(CRP)水平是心血管疾病的炎症标志物。慢性亚临床炎症是胰岛素抵抗综合症(5]。虽然动脉粥样硬化的确切原因还不清楚,改善代谢紊乱和慢性炎症表现为胰岛素抵抗可能显著减少疾病的风险。

过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs)是核受体基因家族的一个亚科。PPAR -在代谢中起着核心作用,是高度表达内皮细胞,血管平滑肌细胞,巨噬细胞(6]。罗格列酮是一类药物化合物与高亲和力PPAR -。然而,PPAR -受体激动剂减少斑块炎症通过抑制促炎的几个基因的激活负责斑块稳定性通过降低粘附分子的表达7,8]。Troglitazone抑制白细胞与内皮细胞相互作用,降低细胞间粘附的表达molecule-1 (ICAM-1)激活内皮细胞,并减少单核细胞归巢动脉粥样硬化斑块(9,10]。此外,我们之前的研究表明,PPAR -受体激动剂显著降低homocysteine-induced活性氧和分泌单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)单核细胞(11]。最近,我们表现出等离子体水平的MCP-1显著降低与罗格列酮治疗(12,13]。然而,是否PPAR -受体激动剂可以施加有益的影响可溶性粘附分子水平,促进单核细胞粘附和transendothelial迁移内皮在糖尿病和CAD患者经皮冠状动脉介入(PCI)是未知的。

我们旨在调查水平的可溶性粘附分子在糖尿病患者和罗格列酮的影响血浆粘附分子和炎症标志物水平在2型糖尿病患者PCI后CAD。

2。方法

2.1。主题

患者选择从北京大学第三医院心血管内科实践2002年10月至2005年9月。我们包括116例,年龄在45到79岁,诊断的CAD(狭窄血管造影上看到> 50%)和2型糖尿病。急性心肌梗死患者在前12周,心脏衰竭,肾功能损害、肝功能障碍,系统性炎性疾病,传染性疾病,癌症,或严重的疾病,会影响他们的参与或在胰岛素治疗的患者被排除在外。

2.2。研究设计

所有116名患者经历了血管造影和经皮冠状动脉介入。患者分为两组治疗取决于序列的患者加入了研究:对照组(56例)和罗格列酮组(60例),接受罗格列酮4毫克每天6个月。一个病人的治疗组在随访中撤出,因为招聘到另一个临床试验。血液采样血管造影术前后6个月临床化学和炎症因素进行分析。血浆分离和存储进行进一步分析。

所有科目给他们的书面知情同意。本研究经伦理委员会批准的健康科学中心,北京大学。

2.3。实验室测量

静脉血样来自一个肘前的早上通宵禁食后,收集到真空管包含EDTA来测量血浆脂质水平。总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)和甘油三酯(TG)水平进行了分析通过比色酶化验使用Auto-Analyzer(日立- 7170)。测量空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白测定在中央化学实验室,北京大学第三医院。

CRP水平是衡量使用酶联免疫吸附试验(ELISA)工具包后,制造商的协议(研发系统,明尼阿波利斯,明尼苏达州,美国)。等离子体水平的可溶性ICAM-1 (sICAM-1)和P-selectin (sP-selectin)是衡量ELISA (GeneMay, Inc .,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)根据制造商的协议。内稳态模型的估计assessment-insulin阻力(HOMA-IR)如下:IR =(空腹胰岛素(μU /毫升)空腹血糖)/ 22.5(更易/ L)。

2.4。统计分析

不同组织的葡萄糖水平,TC,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇被学生的分析测试。连续变量的值表示为±SD方法。等离子体水平的可溶性ICAM-1给出了中位数和范围和评估非参数测试(曼惠特尼以及)。比例分析使用chisquare测试。的值(双尾)被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。患者的临床特征

病人的特点总结表1。控制和罗格列酮组在基线人口统计学没有显著差异;动脉粥样硬化的危险因素;流行吸烟、高血压、高脂血症、和其他药物的使用;以及实验室值或血浆炎症因子的水平。两组在治疗6个月随访期间没有差别除了使用罗格列酮或糖尿病持续时间或并发症。

3.2。罗格列酮治疗对代谢的影响参数

罗格列酮治疗6个月后,糖化血红蛋白水平显著降低罗格列酮组与基线相比(图和控制水平1(一);%与%,%,)。同样,罗格列酮显著降低空腹血浆胰岛素和葡萄糖水平与基线相比,控制水平(更易/ L和更易与L和更易与L,;更易/ L和更易与L和更易与L,;数据1(b) -1(c))。HOMA-IR水平6个月治疗后明显下降(与和,,图1(d)),如预期。然而,糖化血红蛋白和空腹血糖水平没有显著不同于对照组在6个月随访(表1)。此外,等离子体的TC水平,高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白降低与罗格列酮治疗与基线水平相比,与罗格列酮组和对照组之间无显著差异在6个月随访(表2)。

体重增加可以治疗的一个主要缺点PPAR -受体激动剂。体重增加明显但不是罗格列酮治疗6个月后从基线和控制水平(表2)。

3.3。罗格列酮影响等离子体水平的炎症标志物sICAM-1 sP-Selectin和CRP

血浆sICAM-1水平降低与基线相比,罗格列酮组治疗6个月后和控制水平(370.4 (332.4 - 421.9)pg / mL和423.5 pg / mL(327.4 - 500.3)和404.6 (345.2 - 483.4)pg / mL,)(图2(a))。血浆sP-selectin水平没有显著低于基线或罗格列酮组在6个月治疗后对照组(170.2 (119.2 - 251.9)pg / mL和182.5 pg / mL(127.2 - 212.9)和175.2 (119.2 - 251.8)pg / mL,)。此外,等离子体水平的sICAM-1和sP-selectin没有不同于控制水平治疗前及治疗后6个月(数字2(一)-2(b))。

罗格列酮组的血浆CRP水平显著降低来mg / L(图6个月后治疗3)和6个月治疗后均明显低于对照组(的意思与mg / L,)。CRP水平在对照组没有不同于基线水平6个月后随访。

3.4。6个月随访期间罗格列酮影响冠状动脉事件

罗格列酮组冠状动脉事件的11个病人(不稳定性心绞痛复发8,冠状血管成形术2例,经皮平移和冠状动脉旁路移植1)和14例对照组(7不稳定性心绞痛复发,经皮平移冠状血管成形术2例,猝死在1日和冠状动脉旁路移植4)在6个月随访,两组之间无显著差异。

4所示。讨论

慢性低度炎症与CAD患者心血管疾病或糖尿病。内皮细胞粘附分子的表达和白细胞与内皮的粘附过程中扮演着重要角色和斑块不稳定动脉粥样硬化斑块的发展。内皮功能可能被测量等离子体水平的评估内皮产品,如可溶性粘附分子。我们的研究表明,6个月治疗PPAR -罗格列酮治疗显著提高代谢参数,包括糖尿病患者胰岛素抵抗和CAD。此外,罗格列酮治疗sICAM-1和炎症标志物水平显著降低血浆CRP与基线相比和控制水平。

动脉粥样硬化的特点是单核细胞和淋巴细胞的招募到动脉壁。许多研究已经确定粘附分子在动脉粥样硬化斑块形成的重要作用[2,3]。P-selectin部分负责某些白细胞和血小板的粘附内皮。动物模型也表明P-selectin重要作用的动脉粥样化形成的过程。例如,增加P-selectin表达式已经证明在活跃的动脉粥样硬化斑块。水平的提高可溶性P-selectin在等离子体也被证明在CAD (14]。几项研究已经证明了积极血浆CRP水平与心血管疾病和临床事件的风险。CRP可能施加直接影响在促进动脉粥样硬化的进展和斑块不稳定(15]。罗格列酮水平显著降低标记的内皮细胞激活和CRP在CAD患者没有糖尿病;可能的机制包括胰岛素敏感和修改血管壁内的炎症(16]。

PPAR -表达在大多数细胞的血管壁和动脉粥样硬化病变17,18]。绑定的单核细胞表面粘附分子表达内皮细胞及其渗透到皮下空间可能会减少PPAR受体激动剂。PPAR -受体激动剂troglitazone抑制白细胞内皮细胞之间的交互,减少血管细胞粘附的表达molecule-1 (VCAM-1)和ICAM-1激活内皮细胞,减少单核细胞归巢动脉粥样硬化斑块(9,10]。近年来,PPAR -受体激动剂已经越来越多地用于治疗2型糖尿病患者。这种治疗的目的是减少血管并发症的发生率,包括心肌梗死和PCI后再狭窄。动物研究表明,troglitazone阻止内皮球囊损伤后新生内膜形成大鼠(18]。最近的一项研究表明,吡格列酮抑制支架内再狭窄通过限制局部炎症在动脉粥样硬化兔19]。临床研究表明,吡格列酮内膜体积在非糖尿病患者冠状动脉支架植入术后患者(20.]。,罗格列酮改善糖尿病补偿,大大减少VCAM-1水平,E-selectin浓度在糖尿病患者21]。血浆CRP浓度和E-selectin显示大幅减少在糖尿病患者罗格列酮治疗3个月后,虽然ICAM-1浓度和VCAM-1没有减少22]。最近,我们表明,等离子MCP-1水平和高反应性的低剂量lipopolysaccharide-induced MCP-1单核细胞分泌物明显减少了罗格列酮治疗2型糖尿病患者和严重的血管疾病(15]。与罗格列酮治疗减少肥胖的2型糖尿病患者的血清水平的MCP-1 [23]。,吡格列酮可以减少ICAM-1的水平和VCAM-1不患糖尿病的肥胖患者,在不影响可溶性E-selectin水平(24]。

在目前的研究中,我们进一步证明罗格列酮显著降低血浆sICAM-1水平在糖尿病患者PCI后CAD。然而,等离子体水平的sP-selectin罗格列酮治疗没有显著改变。鉴于慢性亚临床炎症在动脉粥样硬化和再狭窄是重要的PCI后,抑制促炎粘附分子sICAM-1罗格列酮和CRP水平,可能有潜在的有利影响2型糖尿病患者CAD。

患者胰岛素抵抗也增强了动脉粥样硬化的风险。慢性炎症可能发挥重要作用在胰岛素抵抗的形成和内皮功能障碍。PPAR -受体激动剂可能调节胰岛素的行动,从而导致一系列基因的表达变化参与葡萄糖水平,脂质代谢和炎症。这些变化相关联的许多组件的逆转胰岛素抵抗综合症。因此,在我们的研究中,炎症标志物水平下降可能是由于集体罗格列酮和更好的代谢控制的效果。最近,瑞安et al。24)报道,吡格列酮治疗改善胰岛素抵抗和血管内皮功能和降低动脉硬化在肥胖男性。我们的结果,与之前的一起,表明,空腹血糖,胰岛素,和糖化血红蛋白水平,以及HOMA-IR,罗格列酮治疗6个月都显著降低。因此,逆转胰岛素抵抗综合征的罗格列酮与改善糖尿病患者的心血管危险因素和PCI后CAD。

总之,抗糖尿病的罗格列酮治疗可能发挥重要作用在保护内皮功能正常化的糖尿病患者的代谢紊乱,抑制血管壁的慢性炎症反应,最终减少冠状动脉事件的发生和再狭窄与CAD在2型糖尿病患者PCI后。

确认

这项工作由研究拨款支持的主要国家基础研究计划p . r .中国(没有。2006 cb503802)和中国国家自然科学基金(没有。30330250 x王;不。30770873 g . Wang)。g . Wang和z张同样导致了这项工作。

引用

1. r·罗斯“Atherosclerosis-an炎性疾病”,《新英格兰医学杂志》上,卷340,不。2、115 - 126年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. k . Iiyama l . Hajra m . Iiyama et al .,”模式的血管细胞粘附molecule-1和细胞间粘附molecule-1表达式在兔和小鼠动脉粥样硬化病变和网站倾向于病变形成,”循环研究,卷85,不。2、199 - 207年,1999页。视图:谷歌学术搜索
3. h . Ogawa h . Yasue y Miyao et al .,“血浆可溶性细胞间粘附molecule-1水平在不稳定性心绞痛患者冠状循环中,“美国心脏病学杂志》上,卷83,不。1,38-42,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t·奥马利c . a . Ludlam r . a . Riemermsa和k·a·a·福克斯,“早期增加水平的可溶性inter-cellular粘附molecule-1 (sICAM-1)。急性冠脉综合征的潜在风险因素,”欧洲心脏杂志》上,22卷,不。14日,第1234 - 1226页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 祭日,r . Jr .)达·g·霍华德,l . Mykkanen r·p·特蕾西和s . m . Haffner“慢性亚临床炎症的胰岛素抵抗综合症:胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究(ira)”循环,卷102,不。1,42-47,2000页。视图:谷歌学术搜索
6. Hsueh w . a, s·杰克逊和r . e .法律,“控制血管细胞增殖和迁移的PPAR -$\gamma$:一个新的方法macrovascular糖尿病并发症,”糖尿病护理,24卷,不。2、392 - 397年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 美国戈艾滋,X.-P。Xi, PPAR h .【et al。。$\mathrm{吗?}$配体抑制血管平滑肌细胞迁移由多个化学引诱物,”心血管药理学杂志》上,33卷,不。5,798 - 806年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m·里克特a·c·李·t·m·威尔逊c·j·凯利和c . k .玻璃,“过氧物酶体proliferator-activated受体-$\gamma$是一个巨噬细胞激活的消极监管机构,”自然,卷391,不。6662年,第82 - 79页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. s·m·杰克逊,f . Parhami X.-P。Xi et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体活化剂目标人类内皮细胞抑制leukocyte-endothelial细胞相互作用,“动脉硬化、血栓和血管生物学,19卷,不。9日,第2104 - 2094页,1999年。视图:谷歌学术搜索
10. 诉Pasceri h·d·吴j·t·Willerson和e·t·h·叶调制血管炎症在体外和体内的过氧物酶体proliferator-activated受体-$\gamma$催化剂。”循环,卷101,不。3、235 - 238年,2000页。视图:谷歌学术搜索
11. x曾庆红,j·戴·d·g .媚和x王,“同型半胱氨酸介导单核细胞的表达和分泌化学引诱物蛋白1和interleukin-8人类单核细胞,”循环研究,卷93,不。4、311 - 320年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j·g . Wang Wei, y关:金,j .毛和x王”,过氧物酶体proliferator-activated受体-$\gamma$受体激动剂罗格列酮减少临床炎症反应在2型糖尿病与冠心病冠状动脉血管成形术后,“新陈代谢,54卷,不。5,590 - 597年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. f . n . j . Yu, g . Wang, j .毛和x王”,过氧物酶体proliferator-activated受体$\gamma$受体激动剂可以改善2型糖尿病患者动脉硬化和冠状动脉疾病,”新陈代谢卷,56号10日,1396 - 1401年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 公元Blann、s . k . Nadar和g . y . h .嘴唇,“粘附分子P-selectin和心血管疾病。”欧洲心脏杂志》上,24卷,不。24日,第2179 - 2166页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 诉Pasceri j . Chang j·t·Willerson和e·t·h·叶”调制的c反应protein-mediated单核细胞化学引诱物蛋白1在人类内皮细胞诱导anti-atherosclerosis药物,”循环,卷103,不。21日,第2534 - 2531页,2001年。视图:谷歌学术搜索
16. j . s . Sidhu d·考恩和J.-C。Kaski”,罗格列酮的影响,一个过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma兴奋剂,标记的内皮细胞激活,c反应蛋白和纤维蛋白原水平在非糖尿病冠心病患者中,“美国心脏病学会杂志》上,42卷,不。10日,1757 - 1763年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. n .马克思Schonbeck, m·a·拉扎尔·利比和j . Plutzky“过氧物酶体proliferator-activated受体γ活化剂抑制基因表达在人类血管平滑肌细胞迁移,”循环研究,卷83,不。11日,第1103 - 1097页,1998年。视图:谷歌学术搜索
18. z . Chen s Ishibashi s Perrey et al .,“Troglitazone抑制动脉粥样硬化在载脂蛋白E-knockout老鼠:对CD36的表达和HDL多效性的影响,“动脉硬化、血栓和血管生物学,21卷,不。3、372 - 377年,2001页。视图:谷歌学术搜索
19. m·乔恩·a·精神问:程et al .,支架内再狭窄中的“吡格列酮可以抑制动脉粥样硬化兔的目标转化生长因子-$ß$,MCP-1。”动脉硬化、血栓和血管生物学,27卷,不。1,第189 - 182页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. n .马克思,j . Wohrle t·努瑟et al .,“吡格列酮减少冠状动脉支架植入术后neointima卷:一项随机,安慰剂对照,双盲试验在非糖尿病的患者中,“循环,卷112,不。18日,第2798 - 2792页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. r . Doležalova m . m . Haluzik l . Bošanska et al ., PPAR -”效应$\mathrm{吗?}$受体激动剂治疗的标记在2型糖尿病患者内皮功能障碍,”生理研究卷,56号6,741 - 748年,2007页。视图:谷歌学术搜索
22. j·w·楚f . Abbasi c . Lamendola t·麦克劳克林·g·m .他和p s曹,”罗格列酮治疗对循环的影响血管和炎症标记物在胰岛素抵抗,“糖尿病与心血管疾病研究,卷2,不。1,37-41,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. p•莫汉蒂a . Aljada et al . h .∙加尼姆”罗格列酮的有力抗炎效果的证据,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷89,不。6,2728 - 2835年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. k·e·瑞恩·d·r·McCance l·鲍威尔,r·麦克马洪和e . r .特林布尔“非诺贝特和吡格列酮改善内皮功能,降低动脉硬化在肥胖葡萄糖宽容的男人,“动脉粥样硬化,卷194,不。2,pp. e123-e130, 2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2008广王等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。