文摘
从历史上看,血小板被视为简单的无核细胞负责启动血栓形成和维护止血,但显然他们也炎症和免疫细胞激活的主要介质。一个新兴的证据联系血小板功能和血栓形成,血管炎症。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)在调节炎症中发挥重要作用,有趣的是,PPARs (PPAR/和PPAR)在血小板最近被确定。此外,PPAR激动剂减弱血小板活化;一个重要的发现,有两个原因。首先,激活血小板是强大的对手,启动和延长一连串的事件,导致心血管疾病(CVD)的进展。抑制血小板释放促炎介质,包括CD40配体(CD40L CD154),阻碍这个级联至关重要。第二,了解生物的重要性血小板PPARs PPARs调节的机制(s)和血小板激活将在设计必要的治疗策略缺乏的有害的或不受欢迎的副作用目前的治疗方案。
1。介绍
心血管疾病(CVD)是全球发病率和死亡率的主要原因。在某种程度上,这是由于社会和经济的变化,导致动脉粥样硬化,肥胖,高血压,血脂异常,2型糖尿病(T2DM)病人体内(1- - - - - -5]。生活方式因素,如锻炼、健康的饮食,避免吸烟是至关重要的,以防止疾病或减少心血管疾病的风险因素。虽然关于健康生活方式的重要教育个人决策,也必须制定治疗策略减弱导致血管疾病(慢性炎症通路4- - - - - -6]。最近,血小板牵扯关键贡献者慢性炎症导致心血管疾病(5]。
而血小板止血监管至关重要,新研究揭示的作用扩大血小板血栓形成,免疫细胞激活和炎症过程创建一个明显的血栓形成和血管炎症之间的联系。血小板多动症在内的各种条件包括动脉粥样硬化、外周动脉疾病(PAD),通络,炎症性肠病(IBD) (7- - - - - -10]。尽管激活血小板释放许多促炎介质如CD40配体(CD40L CD154)和血栓素2(酸2),他们也释放膜囊泡和血小板微粒(多媒体播放器),影响其他细胞类型的活动区域和系统性。因为多媒体播放器包含蛋白质重要止血和炎症,他们可能扩大或维持炎症和血栓形成导致慢性炎症状态。此外,高于正常水平的platelet-released微粒子存在于个人与动脉粥样硬化、2型糖尿病、中风和垫(9,11- - - - - -13]。
蛋白质组学研究也开始揭示血小板蛋白的显著的多样性和已经确定了蛋白质表达不清楚或释放血小板(14- - - - - -16]。虽然缺乏一个细胞核,血小板抑制转录因子,特别是过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARS)。PPARs代谢和炎症的关键调节因素,因此将扮演重要的角色在流程控制慢性炎性疾病(17]。越来越多的证据表明,PPAR激活有益预防中风和心肌梗死(心脏病发作)17,18]。然而,其他研究显示,某些PPAR激活药物可能增加心血管事件的风险19]。尽管缺乏明确的信息的风险和好处PPAR-targeting药物,很明显,PPARs仍然是一个有前途的目标治疗心血管疾病,更重要的是,抑制不必要的血小板激活能降低心血管疾病的风险和/或改善疾病的结果。
2。血小板是炎症和血栓形成的调节器
血小板是无核的细胞释放巨核细胞、造血细胞分化和经历endomitosis20.]。血小板的组合是一个产品的具体包装的巨核细胞和血液的采集通过内吞作用组件。血小板含有古典细胞细胞器包括线粒体和溶酶体,一个复杂的细胞骨架,特定的血小板颗粒,和开放的微管系统,一个复杂的内部结构膜,作为管道血小板的运动和发布内容。尽管缺乏细胞核,血小板包含信使rna信使rna和spliceosomal组件处理,以及蛋白质合成的平移机械(21- - - - - -23]。最近发现的新创合成的血小板mrna,包括Bcl-3 interleukin-1(il - 1)、纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)和组织因子(TF),说明血小板信号的复杂性,突显出他们作为强大的球员在调节混凝剂和炎症通路(24- - - - - -29日]。
血小板含有大量的生物活性介质包括血栓素、前列腺素、趋化因子、细胞因子,促进血栓形成,引起炎症。血小板活化,产生高水平的促炎介质如CD40L、细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),组织因子和c反应蛋白(CRP)。这些介质增强免疫细胞的炎症反应和招聘。最近,结果表明:等离子体水平的可溶性CD40L (sCD40L)高出生时,所以整个童年30.]。发展变化的原因尚不清楚。相比之下,高于正常成人水平sCD40L成人血液与缺血的风险增加,由于血栓中风和心肌梗塞(4,31日]。基于这些研究,兴趣生成CD40L作为一个可能的生物标志物和主要因素在心血管疾病的恶化32- - - - - -34]。
2.1。CD40L慢性炎症是一个主要的贡献者
一个令人惊讶的和重要的发现是,CD40L、肿瘤坏死因子(TNF)的成员受体总科和先天和适应性免疫的关键中介(4,5,35,36),是激活血小板释放的31日,33,35]。血小板被激活后不久,他们表达CD40L表面,随后开始裂解释放可溶性生物活性CD40L到血液中。这是非常重要的以下两个原因。首先,血小板CD40L发现含有大约95%的人类,因此是一个关键环节的监管CD40 / CD40L途径,尽可能多的细胞表达受体,CD40。这些细胞包括成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞,单核细胞,中性粒细胞,B细胞和树突细胞。CD40L在异常高水平的血患者慢性炎性疾病,如糖尿病、动脉粥样硬化,以及一些接受血小板输血(33,37- - - - - -40]。CD40 / CD40L途径可以中断冲慢性炎症,延缓动脉粥样硬化,和移植排斥反应33,35,41]。进一步说,最近的令人兴奋的研究表明CD40L稳定血栓是至关重要的,为正常血小板反应绝对压力,和血小板激活的RGD域sCD40L与血小板结合,一个受体血小板激活和聚集的关键42,43]。总的来说,这些数据强烈支持血小板CD40L的重要性作为一个主要受体激动剂和被认为是一个典型的中介角色止血和炎症(图1总结了CD40激活血小板CD40L)。因此,血小板是CD40 / CD40L通路中的关键环节和sCD40L释放单独或结合其他促炎介质可能会增加心血管疾病的风险效应促进动脉粥样硬化,高血压,血脂异常列表。
2.2。Platelet-Released微粒升高患者慢性炎性疾病
血小板微粒(多媒体播放器)被定义为微泡粒子测量小于1米直径(44]。血小板受体激动剂刺激或高剪切应力导致受到高度监管的形成和释放的多媒体播放器,来调节广泛的生理活动(45- - - - - -47]。多媒体播放器是一个重要的交付和细胞信号系统炎症和止血过程。例如,血小板il - 1的一部分与多媒体播放器和信号相关的内皮细胞,诱导中性粒细胞的粘性引起炎症反应(25]。多媒体播放器信号的表达特定的细胞因子和粘附分子和刺激生产mRNA在内皮细胞和单核细胞的细胞系,THP-1 [48]。值得注意的是,一个已知的颗粒组件和炎性介质、激活规范,正常t细胞表达和分泌(咆哮)(CCL5),交付通过PMP动脉损伤和动脉粥样硬化内皮网站促进单核细胞招聘(49]。多媒体播放器调节细胞间的相互作用通过增加胶接触单核细胞和内皮细胞,血管炎症的重要第一步(50]。也知道血小板源组织因子(TF)从CD62P积极的多媒体播放器转移到单核细胞的促凝血的作用虽然这个粒子输送系统尚未建立(51]。提高数字多媒体播放器存在的各种疾病,包括动脉粥样硬化和其他心血管病,2型糖尿病,和癌症(49,51- - - - - -54]。PPARs可能有潜在作用的血小板激活和释放血小板内容如下将进一步讨论。
3所示。过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARs)和血小板
配体依赖性转录因子PPARs是和核激素受体超家族的成员。众所周知,这些受体发挥作用在调节代谢心血管疾病的危险因素,如与动脉粥样硬化相关的血管炎症和血栓形成(55]。有三个PPAR亚型,PPAR(NR1C1), PPAR/(NUC1 NR1C2), PPAR (NR1C3),由单独的基因编码和描述在几个生物包括人类。PPARs差异表达在多种组织和重要的脂质和碳水化合物代谢,调节体内平衡能量,细胞分化和凋亡,免疫和炎症反应42]。PPAR褐色脂肪组织中高度表达,肝、肾、心脏、骨骼肌(61年]。PPAR/具有广泛的组织分布和最高表达在肾、肠道,和心脏42,62年]。PPAR丰富脂肪组织,结肠、视网膜和免疫系统的细胞中58]。这个讨论是PPAR重要/和PPAR他们最近发现在人类血小板表达,一个令人惊讶的结果考虑血小板是无核(63年,64年]。这一发现的影响是体现在发现接触PPAR激动剂减弱血小板激活和炎症有关63年,64年]。
激活PPARs发生在有核细胞通过优化DNA结合PPAR DNA反应元素配位后绑定和构象变化,促进与第二个的heterodimerization ligand-activated核受体,视黄X受体(RXR, 9-cis视黄酸受体)(65年,66年]。异质二聚体DNA顺式作用元件结合在目标基因的启动子叫过氧物酶体扩散国的反应元素(PPRE)诱导或抑制基因转录在细胞和组织方式,根据受体和因素的组合,包括配体和辅助分子绑定。PPAR的生理功能和PPAR特征相对较好,而PPAR的功能/了解甚少。的总结PPAR亚型及其潜在的角色在血小板是下面讨论。
3.1。PPAR
PPAR激活影响大约80 - 100基因的转录表达,调节脂肪酸氧化的产物,脂质代谢和炎症(67年]。PPAR表示在脉管系统和免疫系统的细胞,但尚未坚定中确定血小板(68年]。PPAR的抗炎特性最重要的利益,但也有报道称,促炎效应(69年,70年]。例如,它是PPAR的证明慢性激活在再灌注后缺血心脏复苏是有害的(71年]。相比之下,众所周知,PPAR在肺纤维化虽然具有抗炎作用机制还不是很清楚(72年,73年]。很明显,PPAR的错综复杂功能必须分辨设计有效和安全的药物策略。当前PPAR受体激动剂包括一类,治疗药物,增加高密度脂蛋白(HDL)的转录ApoAI和ApoAII等,有效地降低甘油三酸酯水平(74年,75年]。PPAR受体激动剂也有报告称,降低体重,肥胖是一个因素在动脉粥样硬化(75年]。
3.2。PPAR/
PPAR/建议发挥作用等基本细胞功能的细胞增殖和分化,并在骨骼肌脂肪酸分解代谢是最丰富的76年,77年]。这种受体也已涉及炎症的规定,并显示放缓菌斑形成和减弱动脉粥样硬化的进展(78年]。虽然不知道PPAR的功能/,特别是在血小板,环前列腺素(PGI2),一个重要的内生血小板血栓形成和激素,是据报道PPAR的配体/(79年,80年]。几项研究已经表明PGI2加强与一氧化氮(NO)抑制血小板聚集,以应对各种血小板受体激动剂包括凝血酶、胶原蛋白、ADP, lysophosphatidic酸(LPA) (64年,81年- - - - - -86年]。之前显示的协同效应没有和内皮抑制血小板反应是由于环核苷酸cGMP的同时增加和营81年,87年,88年]。最近发现,PPAR/通过PPAR配体和抑制血小板聚集/建议另一种信号机制是有效的血小板(64年]。这与之前的研究一致,阿里等人证明了环前列腺素由PPAR模仿表现出抗增殖效果/而不是通过环前列腺素受体在肺成纤维细胞(89年]。这个发现PPAR/作为一个潜在的治疗目标治疗肺动脉高压和支持血小板PPAR的视图/可能扮演重要的角色在血栓形成(64年]。
3.3。PPAR
PPAR是重要的脂肪细胞的分化、脂质存储和葡萄糖体内平衡,已成为新的抗炎治疗的主要目标(6,90年,91年]。PPAR的有3个亚型(PPAR1,PPAR2,PPAR3)。都是由相同的编码基因,但微分推广使用和替代RNA拼接的结果(92年]。PPAR2不同于PPAR1通过一个额外的30 n端氨基酸。PPAR1存在于脂肪组织,人类脾、肝、肠、肾、和血小板,PPAR2是大量表达只在脂肪组织和肝脏(93年]。PPAR3 mRNA在老鼠巨噬细胞细胞被发现,然而它的功能仍然是未知的(94年]。
PPAR表示在许多细胞类型包括成纤维细胞、内皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞,以及最近我们发现PPAR吗在人类血小板(59,63年,91年,95年- - - - - -98年]。我们实验室最近发现人类血小板表达PPAR,PPAR配体减弱血小板释放促炎和促凝血的调解员,sCD40L和酸2环氧合酶(COX)产品,提高血小板激活(63年]。血小板可以应对自然PPAR至少有两个配体:lysophosphatidic酸(LPA)生产,和15 d-pgj2具有强大的抗炎特性和代谢物的PGD吗2(91年,99年,One hundred.]。此外,有几种合成配体的开发和临床使用特定和PPAR强有力的竞争者包括抗糖尿病的thiazolidinedione药物噻唑烷二酮类)(例如,罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮(Actos)在临床使用)(91年,99年]。这些部分将更详细地讨论5。
有趣的是,人类血小板也包含PPAR约束力的合作伙伴RXR, PPAR能够结合DNA表明它可以形成一个活跃的PPAR吗/ RXR异质二聚体,因此可能是血小板内生物活动的能力。因此可能PPAR受体激动剂直接与血小板相互作用从而改变血小板激活和止血的功能。虽然PPAR首先想到的是位于核转录调节,只有在我们和其他人证明PPAR吗在真核细胞的细胞质中可以找到91年,101年]。有越来越多的证据表明PPAR结合蛋白在细胞的细胞质单独从它的转录作用。例如,它最近报道说,PPAR配体,通过PPAR端依赖机制,阻止PKC易位的膜衰减炎症反应在单核细胞/巨噬细胞(101年]。此外,细胞质PPAR可以抑制促炎介质的转录活性,抑制核转录因子-B (NF -B),防止其易位细胞核(92年,102年]。NF -B是参与调节细胞活动的许多方面,包括免疫反应和有良好作用,慢性炎症性疾病的病理进展(103年]。有趣的是,它也被PPAR血小板所示约束力的合作伙伴,RXR,信号通过Gq-protein ligand-dependent方式受体抑制血小板激活(104年]。
有趣的是,我们的团队已经发现PPAR被释放到PMP-associated形式和一些PPAR吗开除激活血小板功能PPAR/ RXR异质二聚体(105年]。此外,PPAR发布被一个promonocytic细胞系(THP-1) [105年]。因此,它是可能的,其他细胞也占用platelet-released PPAR,迅速提升PPAR在受体细胞水平。这种潜在transcellular PPAR的机制会影响受体细胞的敏感性PPAR吗配体和可能代表一种新颖的抗炎机制。例如,PPAR及其配体则以减少VCAM-1和ICAM-1表达式,并增加内皮细胞一氧化氮合酶的表达是很重要的抑制血小板激活(106年,107年]。这些扩展PPAR的抗炎作用提供新的途径去追求新颖药物策略。
4所示。血小板和心血管疾病
心血管疾病包括广泛的疾病,如高血压、血脂异常、心肌梗死和中风影响心脏和血管。这些条件有相似的原因(肥胖、吸烟、糖尿病、久坐不动的生活方式,和年龄)和血小板在心血管疾病方面扮演一个复杂的角色,引发早期事件导致内皮功能障碍,血管损伤的进展,斑块生产,血栓的形成,会导致心肌梗塞和中风。
4.1。代谢综合征
血小板及其PPARs玩的假定的角色在几个表现dyslipidemia-associated“代谢综合征”或“X综合症”,包括高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、高血压和动脉粥样硬化(77年,108年- - - - - -113年]。血脂异常,一个越来越普遍的结果高脂肪饮食,特点是增加血清甘油三酯、低水平的antiatherogenic高密度脂蛋白胆固醇(HDL)和pro-atherogenic患病率低密度脂蛋白(LDL)粒子。考虑支持和antiatherogenic因素之间的不平衡,也就不足为奇了血脂异常与动脉粥样硬化的风险高折磨患者(77年]。高密度脂蛋白对动脉粥样硬化的保护驱动反向传输从边缘细胞肝脏胆固醇排泄(77年,113年]。低密度脂蛋白粒子的贡献对动脉粥样硬化的发展紧密相连血小板功能和可能被PPARs调制,如下所述。
4.2。动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,其特征是在动脉内膜斑块发展(5,114年]。这些动脉粥样硬化斑块可能侵蚀或破裂,引发血栓形成、心肌梗塞或中风(5,115年]。血小板血栓形成是著名的角色在动脉粥样硬化的最后阶段,但它已成为明显的研究在人类和动物模型,空斑形成的早期阶段也platelet-mediated [5,115年- - - - - -120年]。动脉粥样硬化炎症过程时启动激活血管内皮细胞,导致血小板粘附在动脉壁(115年,121年- - - - - -123年]。当血小板内皮表面,他们被激活,导致它们释放介质,吸引并激活其他细胞类型,包括中性粒细胞,单核细胞,从骨髓祖细胞(5,115年]。单核细胞穿过内皮单层和进入动脉内膜外渗(115年]。他们首先分化成巨噬细胞,然后,到cholesterol-laden泡沫细胞,一个关键的步骤,动脉粥样硬化斑块的形成(77年,115年,118年]。血小板调节从骨髓祖细胞的分化和巨噬细胞向泡沫细胞(5,115年,118年,119年,124年]。使用fluorochrome-modified LDL的研究表明血小板低密度脂蛋白,将它存储在密集的颗粒115年,118年]。这些血小板可以内化由巨噬细胞、泡沫细胞分化的关键步骤和斑块形成115年,118年,125年,126年]。
动脉粥样化形成的一个血小板源中保有明显的联系是血小板因子4 (PF4)抑制低密度脂蛋白低密度脂蛋白受体降解和促进monocyte-to-foam细胞分化[115年,127年]。激活血小板释放CD40L和interleukin-1进一步激活血管内皮细胞,使其产生化学引诱物和粘附分子招募中性粒细胞和单核细胞进入动脉内膜(5,115年,118年,128年,129年]。基质金属蛋白酶(MMPs)也表达了激活血小板,单核细胞、内皮细胞和CD40L的反应;这些都是重要的泡沫细胞生成和正常动脉壁的物理重构的动脉粥样硬化斑块(115年,118年,130年- - - - - -136年]。平滑肌细胞增殖,促进血小板释放的转化生长因子-、血小板源生长因子和5 -羟色胺,也是这一过程的关键(115年]。
PPARs似乎发挥重要作用在动脉粥样化形成的监管打击inflammation-provoking血小板粘附和激活(5]。体外孵化PPAR的血小板受体激动剂抑制能力表达CD40L和聚合反应凝血酶(63年,137年]。吡格列酮,PPAR特殊配位体,减少血小板聚集和延迟动脉血栓形成在缺少男性的低密度脂蛋白受体的老鼠们注入了5,138年]。其他PPAR配体,包括罗格列酮和,共轭亚油酸,抑制动脉粥样硬化进展在这个模型和载脂蛋白e−−/鼠标(139年,140年),可能通过抑制血小板沉积的能力,单核细胞招聘、巨噬细胞分化、低密度脂蛋白,泡沫细胞形成,MMP的表达,在动脉粥样硬化斑块和血管平滑肌细胞迁移(115年,118年,137年,138年,141年,142年]。在人类动脉粥样硬化患者的研究表明某些TZD PPAR类型受体激动剂减少血小板和内皮细胞激活,抑制斑块进展,改善血流介导的血管舒张,和现有的动脉粥样硬化斑块显著促进回归5,115年,143年]。自吞噬作用的血小板(和他们的内化LDL)巨噬细胞是至关重要的泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化进展,血小板源PPAR可能是非常重要的,这些药物的antiatherosclerotic行动(115年,118年,125年,126年]。包装的PPAR血小板和/或其释放在多媒体播放器可能是一种方便的机制,这个转录因子是交付给内皮损伤,它可能采取行动削弱病态动脉壁的重构。的潜在好处PPAR信号并不局限于动脉粥样硬化,但可能扩展到“代谢综合征”作为一个整体。罗格列酮治疗减少了系统性炎症的特征就是“代谢综合征”,降低血清中il - 6和TNF水平(5,144年]。PPAR/配体可以改善血脂异常在老鼠和胰岛素抵抗肥胖的恒河猴(113年,145年,146年]。目前的数据表明,PPARs会溢价目标药物治疗血脂异常与动脉粥样硬化的发展。
4.3。血栓形成
正如上面所讨论的,血管内皮功能障碍是最早的事件,导致疾病发展引发连锁反应,导致动脉粥样硬化斑块的形成和破裂的血管壁。血小板的主要功能是“塞”这些洞改变其形状,坚持皮下表面,分泌细胞内细胞器的内容,对刺激做出反应和聚合形成血栓生成endothelia受损血管的147年]。几种介质参与血小板聚集,如凝血酶、胶原蛋白、肾上腺素(外生的血小板);代理商如ADP(分泌血小板存储颗粒);与凝血恶烷2在激活期间血小板(合成)(148年]。就像上面提到的,PPAR受体激动剂罗格列酮和吡格列酮抑制血小板释放键proinflamatory proatherogenic CD40L和酸等介质2(63年]。的PPAR受体激动剂troglitazone也已被证明能够降低血小板聚集在ADP、胶原蛋白、花生四烯酸(149年]。血管内皮保护的机制对血栓形成包括强有力的血管舒张的生成一氧化氮(NO)。没有干扰血小板聚集,从精氨酸酶生成一氧化氮合酶(NOS)在内皮细胞中表达的是既定的150年]。在实验老鼠收到吡格列酮,发现主动脉碳氮氧和thrombomodulin表达调节和血栓形成是延迟(151年]。吡格列酮有类似的影响在人类单核细胞/巨噬细胞细胞系(THP-1)剂量依赖性调节thrombomodulin表达式被[152年]。其他PPAR配体,如罗格列酮,也上调cno基因表达(153年,154年]。
4.4。心肌梗死和中风
心肌梗死时对心脏的血液供应中断造成伤害和死亡的心脏组织。心肌梗死的主要原因之一是动脉粥样硬化斑块的破裂和富含血小板血栓的形成。PPAR在心脏组织存在,但那里是有限的数据对其功能。的PPAR激活剂罗格列酮抑制TNF -基因表达在培养的细胞(155年]。此外,罗格列酮治疗的男性刘易斯后大鼠心肌缺血和再灌注损伤显示一个戏剧性的预防心肌梗塞,并改善心脏功能(156年]。缺血/再灌注损伤的特征是炎症反应。激活中性粒细胞释放各种细胞毒性物质,如oxygen-derived自由基和蛋白酶激活单核细胞/巨噬细胞合成炎性细胞因子(157年]。激活血小板可以上调这些反应在中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞。在一起,这些介质直接参与炎症反应的放大和,因此,在血管内皮功能障碍可导致心肌损伤。PPAR存在于单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞和血小板,这表明PPAR的角色在负调节促炎基因的表达,因此,心肌梗死(158年]。
血栓也可以形成在正常血流量和脑动脉阻塞引起脑血管意外(中风)。中风是一个复杂的过程,涉及几个途径和成功预防中风需要药物的多效性的影响。白藜芦醇,发现种子和葡萄皮,被发现有神经保护作用[159年是一个双重PPAR]列示/激活(18]。实验表明,预处理大鼠模型与非诺贝特和/或王寅- 14643,PPAR活化剂,白藜芦醇减少脑梗塞大小永久性局灶性脑缺血后(18]。PPAR/被发现在许多大脑区域而PPAR和PPAR有一个更本地化的表达式。炎症和氧化应激诱导凋亡和坏死的神经元死亡和NF -B是罪魁祸首之一(160年]。人们认为PPARs具有神经保护功能与NF -由于他们交互例如,PPAR结合NF -B复合物并促进其易位的核102年]。由于其广泛的分布在neurovascular-glial隔间和复杂的功能,PPAR激动剂提供希望在中风的预防161年]。这将是主要的重要的抑制血小板活性心肌梗死和中风的最终,活跃的血小板会阻塞或破裂的罪魁祸首的动脉。
4.5。糖尿病
2型糖尿病(T2DM)病人体内,主要特点是高血糖和胰岛素抵抗,往往是“代谢综合征”的一部分,包括高血压、血脂异常,降低纤维蛋白溶解,增加促凝血的因素(如上所述)162年]。Thrombocytopathia(血小板的任何定性修改)在糖尿病包括:增加血小板聚集和粘性,增加血小板数量,和增强activation-dependent粘附分子的表达(10]。血小板hyperaggregability和粘性糖尿病有几个原因。环前列腺素和endothelium-derived放松因子一氧化氮(NO)发布的完整的血管内皮和对抗proaggregants这样血栓的影响并不会形成在血管163年]。从糖尿病患者血小板内皮产生更少的和没有,另外,PGI他们不太敏感2和一氧化氮抑制效果(164年- - - - - -166年]。胰岛素可以直接通过目标血小板血小板胰岛素受体,胰岛素结合,并进行自身磷酸化(167年]。胰岛素减少血小板反应受体激动剂ADP、胶原蛋白、凝血酶、花生四烯酸,platelet-activating因素(168年]。然而,在2型糖尿病血小板表达减少胰岛素受体亲和力下降,胰岛素(169年]。胰岛素有直接影响血小板和维持血小板PGI是很重要的2PGI敏感性增加2结合位点,因此,增强应对PGI营地2(170年]。许多研究支持这一事实之间有一个联系糖尿病和氧化应激(171年]。较高的活性氧产量被认为发挥重要作用在糖尿病并发症和归因于蛋白质糖化和/或自动氧化引起的高血糖的环境,和细胞结构的脂质过氧化作用172年]。
氧化防御提供维生素,如维生素E,大量的酶,如谷胱甘肽氧化酵素。包含两个谷胱甘肽氧化酵素:血小板胞质谷胱甘肽过氧化物酶(cGPx)和磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶(PHGPx)。CGPx参与氧化应激的保护和在类花生酸的形成173年,174年]。维生素E是降低等离子体的1型和2型糖尿病患者(175年]。在2型糖尿病患者血小板cGPx活动被认为是低,会导致相对积累12-hydroperoxy-eicosatetraenoic酸(12-HpETE),氢过氧化物的主要由花生四烯酸(175年]。因此,增加12-HpETE可以激活信号转导途径导致花生四烯酸的释放,和血小板激活的放大176年]。血小板PHGPx活动也在糖尿病患者首次测量,减少2型糖尿病(175年]。因此,在糖尿病有自由基产量的增加和减少负责抗氧化防御机制中产生一个支持的环境代激进的物种。1和2型糖尿病患者表现出增加activation-dependent粘附分子的表达,如激活IIb血小板反应蛋白,溶酶体Gp53, P-selectin (CD62P) [177年]。表达的增加IIb符合增强纤维蛋白原绑定和aggregability从糖尿病患者血小板(178年]。花生四烯酸代谢,导致酸2生产,增加糖尿病和可能导致血小板敏感性[179年,180年]。因为糖尿病伴有心血管疾病的发展,药物可以降低高血糖和抑制心血管并发症的进展是可取的。PPAR//潘受体激动剂可能为治疗糖尿病并发症提供新的选择。1和2型糖尿病患者的血液显示高浓度的CD40L [39]。PPAR配体可以降低血小板活化和血栓形成,减少血小板CD40L。治疗糖尿病患者TZD-type药物降低血液循环CD40L水平(181年]。
4.6。肥胖
肥胖是一个主要的健康威胁,近年来,它已成为明显肥胖和炎症有关109年- - - - - -111年,182年]。肥胖个体表现出持续的血小板激活和后续增加等离子体水平的几个proinflamatory细胞因子(183年]。肿瘤坏死因子、脂联素、瘦素,和单核细胞化学引诱物蛋白1,都来源于脂肪,在肥胖immunomodulating功能和显示一个改变配置文件(184年]。此外,PPAR/与肥胖的发展。在鼠标激活减少脂肪质量,增加心脏脂肪酸氧化,改善肌肉收缩(76年]。从而抑制血小板激活可能是一种手段,进一步降低炎症级联,导致血管损伤和心血管疾病。
5。PPAR激动剂抗血小板治疗
血小板是一个重要的药理目标因为血栓发达在心血管疾病导致发病率和死亡率都富含血小板的内容。非甾体类抗炎药物,包括阿司匹林,是全世界使用最广泛的药物之一(185年]。阿司匹林的主要作用是抑制血小板和arachidonate-cyclooxygenase活动最终,酸2从而释放,衰减血栓形成。最近的报告表明,病人的一个子集aspirin-resistant,阿司匹林可能不是有效的女性。这一点,再加上这一事实环氧酶通路只扮演一个次要角色在许多血小板受体激动剂的作用,导致开发新的抗血小板疗法补充阿司匹林的治疗效果186年- - - - - -189年]。
有两组抗血小板药物与阿司匹林:结合使用的thienopyridines (ticlopidine和氯吡格雷)和糖蛋白(GP) IIb / iii a (IIb)受体拮抗剂(abciximab和替非罗班)。thienopyridines是腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂阻止ADP绑定,从而抑制血小板活化,聚合和脱粒。虽然在大多数情况下,thienopyridines是有效减少缺血性事件,目前尚不清楚是否氯吡格雷和阿司匹林单独在一起比阿司匹林更有效(190年,191年]。在极少数情况下,thienopyridines可能导致中性粒细胞减少或血栓性血小板减少紫癜(192年,193年]。
IIb是最重要的血小板膜受体在高浓度聚合,因为它是发现在细胞表面和纤维蛋白原和血管性血友病因子结合。阻止这种受体减少血栓形成的风险与急性冠脉综合征和糖尿病有关。不幸的是,IIb受体拮抗剂必须进行静脉注射,因为口服治疗引起大出血(194年]。此外,四个meta分析IIb受体拮抗剂试验显示,整体死亡率的增加和药物使用(195年]。
显然,需要开发新的疗法,易于管理,可以抑制血小板功能和更少的副作用。添加复杂功能,血小板激活和释放许多促炎介质和与不仅彼此相互作用,而且与其他细胞类型如前面所述。针对这一行动的血小板不仅可以有效地减少血小板聚集和血栓形成,而且在慢性炎症和衰减,因此,减缓疾病进展。
PPAR激动剂是一类潜在的抗血小板药物很容易管理和有能力影响血小板功能的新生理学。尽管PPAR激动剂主要是规定治疗代谢紊乱,一些具有抑制心血管并发症的次要效益与高脂血症和高血糖。PPAR受体激动剂,一类是高脂血症的规定。他们有说服力地降低血液胆固醇和甘油三酸酯水平而提高血浆高密度脂蛋白水平(血小板受体激动剂,抑制血小板激活图进行了总结2)。
PPAR的影响受体激动剂在心血管风险的临床研究显示不同的结果。退伍军人事务高密度脂蛋白胆固醇干预试验研究(VA-HIT)证明了fibrate二甲苯氧庚酸、显著降低非致死性心肌梗死和死亡的男性与冠状动脉心脏病(196年]。令人失望的是,最近的非诺贝特干预的结果和事件降低糖尿病(领域)试验显示没有减少风险的主要终点(死亡和nonfatatal冠心病心肌梗塞)与非诺贝特治疗冠状动脉事件(197年]。有许多原因可以解释这些结果,包括使用人口低糖尿病心血管疾病的风险,但很明显,需要更多的调查来了解一类用于治疗心血管疾病的临床意义。因为血小板可能缺乏PPAR,这些药物可能没有直接影响血小板功能,但可能是有用的与其他针对多个通路的PPAR激动剂参与心血管病理生理学(见下文)。
也许更有前途是PPAR的使用TZD受体激动剂作为抗血小板药物。服用tzd主要用于治疗2型糖尿病,因为他们通过降低TNF -提高胰岛素敏感性和il - 6表达和增加脂联素表达(198年,199年]。Troglitazone是第一个PPAR受体激动剂销售,但在2000年被撤销导致肝毒性(200年,201年]。罗格列酮和吡格列酮服用tzd当前规定的2型糖尿病和已被证明降低心肌梗死和中风的风险(202年]。就像讨论的部分3罗格列酮变弱,我们实验室证明从thrombin-activated血小板CD40L表达和sCD40L表面释放63年]。表达下调CD40 / CD40L系统可能提供伟大的心血管疾病患者的临床益处。此外,15 d-pgj2发现减弱酸吗2并从thrombin-activated血小板CD40L,防止ATP释放和ADP-induced聚合(63年]。这与数据从动脉粥样硬化小鼠模型表明,吡格列酮减少血小板激活和延迟动脉血栓形成(138年]。未来的吡格列酮(主动)临床试验表明,吡格列酮在糖尿病患者预防macrovascular事件(203年]。罗格列酮也可以减少血清水平的矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)与动脉粥样硬化斑块破裂,二型糖尿病患者c反应蛋白和促炎的标志(204年]。糖尿病的结果相反,最近的一些研究进展试验(采用)和糖尿病减少评估雷米普利和罗格列酮药物(梦),表明罗格列酮与心血管疾病风险的增加与安慰剂相比(205年,206年]。由于最近报道,罗格列酮可能会增加心肌梗塞的发生率,一项随机、前瞻性、开放性试验(记录)进行评价罗格列酮对心血管疾病的影响(207年]。这项研究的结果显示显著增加充血性心力衰竭的风险病人服用罗格列酮,但没有显著差异在心血管类住院治疗或死亡。有许多局限性服用tzd的心血管影响的最近的研究,如小样本大小和短的试验,这显然需要解决之前一个准确的解释数据。在短期内,似乎使用罗格列酮和吡格列酮在高危病人不充血性心力衰竭是必要的19]。然而,更好的理解PPARs的生物效应和选择性治疗没有副作用的有说服力的设计是必要的。
另一个选择可能在于PPAR的有前途的新类配体被称为选择性PPAR调节器(SPPARMs)被设计为部分PPAR受体激动剂,保持胰岛素敏感但缺乏脂肪堆积的属性古典TZD PPAR配体(208年,209年]。鉴于针对胰岛素抵抗,成功与SPPARMs PPAR可以推测,其他属性之一可以针对部分激动剂设计在未来特定的抗炎活动不受干扰正常的血栓性利益或潜在负面影响心脏的风险。
也有许多其他PPAR的候选药物在调查中代谢综合征的治疗。PPAR双重受体激动剂和PPAR锅受体激动剂是新类的药物目标多个PPAR亚型立刻产生协同抗糖尿病的心血管效应。这些药物有可能改善胰岛素敏感性和降低甘油三酯,同时减少不必要的副作用与政府有关的体重增加和水肿服用tzd的一类。一群小说的双重受体激动剂似乎已经发现两PPAR强有力的竞争者和PPAR。这些化合物被称为alkoxybenzylglycines合成叔氨基酸,其中一个已经证明有有益的口服抗糖尿病的和antidyslipidemic体内疗效[210年,211年]。然而,双重的治疗效果和潘受体激动剂在糖尿病危害心血管疾病风险是未知的。
PPAR/受体激动剂治疗高脂血症正在开发他们的能力,他们有可能起到抗血栓形成的作用。是最近出版的血小板表达PPAR/PGI假定的受体2激活的抑制血小板聚集(64年,212年- - - - - -214年]。显然,还需要进一步的研究来解决所有的影响不仅PPAR受体激动剂对心血管疾病风险,而且血小板活动。服用tzd似乎对总体心血管风险有潜在的有利影响。了解针对PPAR与药理代理人影响血小板生物学将提供洞察PPARs在血小板的功能,帮助设计药物有更好的特异性和更少的副作用。
6。结论
所述研究说明PPARs和血小板之间的连接,在心血管疾病的病理生理学意义重大。血小板是成为强有力的免疫和炎症介质,启动早期血管反应,引起长期反应导致慢性炎症性疾病的发展。血小板含有PPAR/和PPAR,核受体与已知抗炎功能。因此,血小板是CVD过程的重要因素和PPARs减弱这些过程的能力。血小板源PPARs可能发挥重要作用在控制platelet-driven炎性反应的大小。治疗血小板的PPAR激动剂抑制了血栓形成和变弱的风险增加血液中促炎介质水平CD40L和酸等2。可以利用这些函数的PPARs发展的药物治疗血脂异常等普遍的和毁灭性的疾病,动脉粥样硬化和糖尿病。了解血小板源的特定角色PPARs血小板活化过程中衰减是必不可少的智能这些疾病的预防和管理。
确认
这项工作是由T32 ES07026、ES01247 R01 HL078603,一下R21 HL086367, DE0113901, nhlbi - T32 - 66988, T32 HL07152。