氧化不平衡影响因素在肺纤维化:免疫组织化学研究

文摘

背景。特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的致命的肺部疾病,其特征是确定不可逆变形的肺间质纤维化的架构。活性氧(ROS)和氧化应激的标记人类IPF病理中发挥关键作用,可能通过诱导epithelial-mesenchymal过渡(EMT)。方法。我们通过免疫组织化学研究,在摘要和警察组织样本,最相关的表达标记的分子相互作用包括愤怒、氧化剂和抗氧化的平衡监管,组织亚硝基化,和EMT的介质。结果。摘要和警察,愤怒表达同样的程度高,而杆和本事,广泛地出现在警察endoalveolar插头,几乎没有在摘要纤维母细胞病灶。较低程度的组织观察nitrosilation摘要比警察。结论。纤维母细胞病变的摘要和警察分享相似的愤怒程度的激活,而抗氧化酶的表达明显减少摘要。

1。背景

特发性肺纤维化(IPF)是一种进步,致命的肺癌病因不明的疾病表现为肺泡壁纤维化确定肺功能的快速下降。IPF患者预后差,3 - 5年的平均生存(1]。组织病理学,IPF的特征是一个特定的模式实质损伤,通常定义的间质性肺炎(摘要)。摘要本文的特点是纤维母细胞病灶(FF) [2),它既代表了网站的诊断功能和活跃的疾病进展。它们包括壁聚合成纤维细胞激活和myofibroblasts促进细胞外连接矩阵(ECM)过度沉积在肺间质,从而确定纤维化的必然发展。在过去的几年里,越来越多的证据表明,IPF可能顺序急性肺损伤的结果针对肺泡上皮细胞和随之而来的病理愈合反应的3]。它最近被提议,成纤维细胞在摘要可能至少部分来自肺泡上皮细胞通过epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [4]。

炎症细胞的存在和作用在摘要一直存在争议5]。虽然早期理论IPF发病机理归因于炎症细胞疾病的关键作用,最近的一次范式转换集中在不同因素诱导上皮细胞损伤/补偿,其中自由radical-induced损伤和细胞氧化/抗氧化平衡的变化(6有一个相关的作用。

活性氧(ROS)是正常的副产品₂代谢和生物过程有重要的作用。过量的活性氧,如由烟草烟雾,是公认的肺毒性因素和与许多疾病的发展7]。一氧化氮(NO°),信使分子与复杂的生物活性,与ROS产生高度活性氮中间体。ROS和肺中没有°水平都是由细胞酶活性:没有°合成催化由一氧化氮合酶(NOS),尤其是躯了。免受自由基是颁发不同的机制,其中超氧化物歧化酶(杆)是唯一的酶系统分解过氧化物自由基H₂O₂。有三个不同的哺乳动物杆:细胞内铜-锌SOD (CuZnSOD),线粒体SOD锰(MnSOD)和细胞外SOD (ECSOD) [8,9]。杆已发现在所有种类的肺细胞,但是显示显著变化特异性定位和表达。

它已经表明,氧化/抗氧化失衡可以激活多个分子途径达到高潮EMT的诱导靶细胞:活性氧激活SMAD2和MAPK信号EMT的重要介质(10];另一方面,没有°变弱TGF -β1-induced EMT在肺泡上皮细胞11]。

激活受体的先进的糖化产品(愤怒),最近描述细胞表面受体的免疫球蛋白super-family成员,已被证明是参与肾纤维发生通过TGF -β1-dependent和独立EMT激活通路(12,13]。最近的兴趣也生长在其可能参与肺病理学,愤怒是最丰富的在生化水平上(14]。到目前为止,愤怒与急性肺损伤,和在博来霉素鼠肺纤维化模型,诱发EMT在原子能委员会(15]。

紧密的相互联系的分子通路连接愤怒,不,TGF -β1、ROS和杆图进行了总结1为每个链接的,引用了具体研究。

摘要本研究旨在分析的组织样本,特别是在成纤维细胞的焦点,最相关的标记的表达复杂的分子相互作用包括愤怒、酶调节氧化/抗氧化失衡和组织nitrosilation和EMT的介质。评估的特异性表达模式摘要中观察到,在不明原因引起的组织获得的结果进行了比较与肺炎(COP),一种特发性肺疾病表现为沉积成纤维细胞和结缔组织,然而有良好的预后。我们都知道,原位蛋白表达分析通过免疫组织化学有很多限制:尤其是技术只允许一个粗略的量化的蛋白表达强度和一个次优的细胞定位的定义。然而,免疫组织化学仍是唯一方法关联体内蛋白质表达、组织形态学和细胞表型,特别是在人类组织样本,单一细胞蛋白分析很难执行。

2。材料和方法

2.1。病人

免疫组织化学研究在电视胸腔镜肺样本获得执行从42个病人在2000年到2007年之间,组织病理学检查显示,典型的形态学特征的摘要(29例)或警察(13例)。摘要和警察的最后诊断的诊断标准是基于美国胸科学会/欧洲呼吸学会共识后分类系统评估的临床、实验室和仪器数据(2,16]。没有一个病人手术前接受了治疗。工作机构伦理委员会的批准。所有患者接受完整的肺功能测试,测量一氧化碳转移因子(TlCO),动脉血液气体静止和运动后,胸部x光和高分辨率CT,血清学筛查结缔组织疾病。

2.2。控制

控制样品免疫组织化学研究从正常组织中获得8外科领域叶切除术标本取自肺癌患者。

2.3。免疫组织化学

免疫组织化学面板由抗体和抗血清特有的愤怒,MnSOD, ECSOD,什麽,硝基酪氨酸(间接氧化应激指数),p65 NF -亚基的激活κB,磷酸化SMAD2和SMAD3详细表1。4微米厚石蜡一夜之间,部分被孵化在4°C主要抗体,稀释显示(Dako抗体稀释剂、DakoCytomation Carpinteria, CA)表1。最佳方法是详细的表1。的反应是揭示avidin-biotin-peroxidase复杂(Dako LSAB +系统,Dako),使用diaminobenzidine tetrahydrochloride作为发色体衬底(Dako)。每个反应集包括积极控制按照制造商的建议和消极控制幻灯片只孵化与稀释缓冲。所有应用的幻灯片是由两个独立的观察者在光学显微镜检查记录的细胞表达抗原和半定量的蛋白质表达的强度。细胞染色强度分级如下:没有染色(0),弱(+),中等(+ +),和强烈的(+ + +)。分歧,幻灯片被重新评估,共同获得分数的最终协议。

3所示。结果

3.1。流行病学数据

摘要患者的平均年龄为58.6岁(范围39 - 81);25个男性和4女性。警察患者的平均年龄为55.3岁(范围43 - 81);其中9人男性和4女性。

3.2。通常的间质性肺炎

愤怒的表情是在全球范围内增加摘要肺(数字2(一个)- - - - - -2 (c)):I型,尤其是II型肺泡pneumocytes强烈免疫反应性的(图2 (b)),在细胞质和膜层面,以及支气管上皮细胞,炎症细胞,endothelia。在FF,上皮组件和基质成纤维细胞表达愤怒;FF的鳞状化生细胞的细胞质(图也表达了愤怒2 (c))。

MnSOD颗粒,观察线粒体免疫反应性在II型肺泡pneumocyte和巨噬细胞的细胞质中制造出(数字2 (d)- - - - - -2 (f))。在FF,表面pneumocytes显示最强烈的反应,而MnSOD鳞状化生的细胞中表达强烈的(图2 (f))。偶尔的成纤维细胞弱反应性。

ECSOD也观察到在炎症细胞,II型肺泡pneumocytes和endothelia(数字2 (g)- - - - - -2(我))。FF和化生的上皮细胞表面的表达不如2型pneumocytes(数据强劲2 (h)和2(我))。基质的FF总是负面的。

什麽表达主要是中小血管(图中观察到2 (j))。低程度的反应存在于巨噬细胞和II型肺泡上皮细胞(图2 (k)),而在FF化生的鳞状细胞似乎比上覆pneumocytes活性(图2(左))。基质细胞微弱是积极的。

硝基酪氨酸表达摘要肺弥散;更强的染色观察间隙地区渗透,大量炎症细胞(图2(米)比基质的FF(图)2 (n)),这几乎是负的。上皮积累硝基酪氨酸也观察到,在II型pneumocytes和化生的鳞状细胞FF(图2 (o))。

在摘要中,核的表达活性NF - p65组件κB是局限于间质淋巴细胞检测不到发炎和零星迹象细胞(图3(一个))。核SMAD2表达式出现在一个大比例的上皮细胞,肺泡类型I, II型、支气管和化生的鳞状细胞,成纤维细胞和myofibroblasts FF(图3 (c))。SMAD3表达式,相反,主要是胞质,只有分散细胞显示核反应(图3 (e))。的免疫组织化学表达归纳在表格2。

3.3。不明原因引起的组织肺炎

强烈的愤怒表达在增生性pneumocytes警察endoalveolar插头基质成纤维细胞,以及在炎症细胞(图4(一))。相同的细胞也无功MnSOD和ECSOD(数字4 (c),4 (e))。强烈扩散MnSOD反应是观察到的组织由于上皮细胞和炎症细胞表达;ECSOD也表达在细胞外基质。什麽是表达血管和巨噬细胞;肺泡上皮细胞和基质细胞表达较低的反应活性。基质细胞在OP成纤维细胞的插头表达更高程度的MnSOD(图4 (c))ECSOD(图4 (e)什麽的)和(图5(一个)摘要FF)比成纤维细胞(数字4 (d),4 (f),5 (b)、职责)。

硝基酪氨酸沉积在细胞和细胞外的组件,包括基质成纤维细胞的插头,反映了细胞的激活程度(图5 (c))和基质中绝对是高于摘要FF(图5 (d))。大量的炎性和罕见的上皮细胞显示核表达活跃NF - p65组件κB(图3 (b))。类似地,摘要中观察到,SMAD2广泛表达于上皮细胞的细胞核,基质和炎症细胞(图3 (d)),而SMAD3表达只在胞质水平(图观察3 (f))。见表2。

3.4。正常的肺

MnSOD表达仅限于支气管上皮细胞和巨噬细胞;细支气管壁的平滑肌细胞显示一些颗粒反应。低程度的ECSOD表达观察细胞间和细胞外基质。什麽是endothelia表示,动脉壁和巨噬细胞。炎症细胞是唯一硝基酪氨酸沉积。至于信号转导蛋白而言,SMAD2核表达被发现在大多数上皮细胞和炎症细胞,而SMAD3表达式只有细胞质。没有NF -κB表达在正常的肺样本(数据未显示)。

3.5。临床病理的相关性

所有摘要样品显示先进的纤维化与架构和时间异质性和FF。FF数量介于3和12之间每箱,不与临床和仪器参数。免疫组织化学染色结果相似的细胞类型中每个标记和染色强度表达每个疾病组和与疾病严重程度无相关性。

4所示。讨论

在目前的研究;我们的氧化应激标志物的表达相比,主要的抗氧化酶,和介质ROS-induced细胞激活的上皮细胞和基质细胞摘要FF,无情地进步不可逆肺纤维化,警察间充质插头,通常自动后退或类固醇后管理。愤怒的程度表达同样高的在这两个条件,而杆和什麽是广泛存在于警察,并在摘要FF几乎缺席。nitrosative压力而言,降低程度的硝基酪氨酸摘要FF的观察比警察。硝基酪氨酸与两种情况下的本事。这些结果证实了我们以前的观测,记录愤怒激活在摘要以及其他肺部病理条件(17]。这些观察是冲突的一部分数据现有的愤怒参与人类和实验性肺纤维化。与我们的结果相比,可溶性形式的肺的表达愤怒和sRAGE导致显著降低肺纤维化的最近研究bleomycin-treated动物(18,19),建议在肺纤维化的保护作用。Queisser et al。18]记录降低免疫组织化学表达愤怒在人类摘要比控制,并暗示的损失在上皮肺泡细胞和成纤维细胞的纤维化肺与干扰细胞和胶原蛋白粘附接触,导致纤维化(18]。矛盾这些数据,其他的研究表明,愤怒淘汰赛老鼠不开发纤维化博来霉素后管理、2型肺泡pneumocytes松散,他们的能力在应对HMGB-1接受EMT (15]。愤怒的需要进一步研究函数在肺纤维化是明确的对比数据报道,正当的愤怒抑制的发展作为一个可能的治疗目标,多个条件(20.]。

本文的结果也符合最近的研究显示摘要[ECSOD水平降低6和博来霉素动物模型21摘要[],减少什麽水平22,23]。体外研究证明TGF -β杆的差别1-induced对这些肺泡上皮细胞(6]。作者(6)表明,在减少差别纤维化病变抗氧化剂对这些组织清除能力,导致活性氧的积累,进而进一步诱发TGF -β1表达[12,13,24]。ROS生成的摘要FF可以通过RAGE-NADPHox通路发生,我们显示在警察中也是在摘要FF和成纤维细胞的插头。杆的低表达摘要比警察纤维母细胞病变可能有助于解释的不同行为两种病变否则有着惊人形态相似。氧化压力不均衡的假设已经基本原理治疗摘要患者n -乙酰半胱氨酸常到目前为止显示承诺但仍然有争议的结果(25]。

它最近被提出26,27),支气管基底细胞扮演着一个关键角色,摘要病变的发病机理。这些细胞可以识别形态学和免疫组织化学变量比例的FF,大形成一个中间层,鳞状细胞,肺泡上皮细胞和成纤维细胞的基质,并因此被定义为“三明治”焦点或鳞状上皮化生。在我们的实验中,我们注意到夹层病变的上皮细胞活性低于II型肺泡pneumocytes为愤怒和杆,在表达什麽和硝基酪氨酸的程度更高。虽然很难说如果这样的细微差别的表达可以功能显著,这种趣味的观察了在假设这些细胞中的一个中间步骤epithelial-mesenchymal过渡肺泡上皮细胞和成纤维细胞。蛋白质的部分损失通常表达在上皮细胞和新创收购其它可以开关的结果从上皮到间质表型,为记录标记的细胞粘附和能动性27、Morbini提交)。

我们终于最相关的下游信号转导因子分析的愤怒和TGF -β1激活。愤怒的激活增加ROS水平由于增强NADPH氧化酶活性。活性氧通过NF -认可调解他们的信号κB和磷酸化SMAD2核转移(10,28]。TGF -β1信号还通过SMAD2介导和SMAD3磷酸化29日]。我们出人意料地观察到无处不在的核表达磷酸化SMAD2在所有正常和病理样本,而NF -κB表达只在炎症细胞在可检测水平。这明显差异在摘要成纤维细胞和上皮细胞的过度和缺乏表达的主要信号饱和电抗器,在缺乏类似的文献数据,可以解释表达水平的NF -κB免疫组织化学检测的阈值以下,或快速周转,限制可检测的蛋白质的量。

核表达SMAD3 TGF -的重要中介β1激活导致纤维化[30.- - - - - -32),被发现在一个有限数量的上皮细胞在摘要成纤维细胞的焦点,而在警察分散在多个细胞胞质染色观察。染色的模式被认为是特定的,因为在这项研究中使用的抗体染色胞质游离SMAD3和核SMAD3 / SMAD4复杂。据我们所知,迄今为止SMAD2和3表达记录在原地bleomycin-induced纤维化和人类成纤维细胞在分子和生化水平,虽然SMAD蛋白质在人类正常的细胞定位和纤维化肺尚未与原位研究描述。我们的观察提供了证据摘要SMAD3核信号的损伤而不是警察纤维母细胞插头和进一步的证据表明激活有助于TGF -β1-SMAD3轴在摘要肺纤维化的发展。扩散核表达SMAD2在正常和病变的肺是按照假设TGF -β1信号通过SMAD2并不直接导致纤维化(29日,33]。

总之,我们的研究表明,纤维母细胞病变的摘要和警察有着相似的年龄受体的激活程度和其下游介质SMAD2和NF -κB,而警察的抗氧化蛋白表达高于摘要。此外,SMAD3激活似乎是具体的摘要病变,从而确认TGF -的直接作用β1在他们的发展。描述的差异可以帮助理解不可逆转的原因摘要纤维化的进展而促使反应成纤维细胞插头的类固醇治疗不明原因引起的组织肺炎。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

西蒙娜构思研究,参与其设计和协调,进行分析,起草。m . Patrizia参与研究设计和协调,建立组织学诊断,并回顾了纸。c . Ilaria参与研究设计和执行分析。z米歇尔参加了研究设计和执行分析。欧卡参与研究设计和病人的选择。p·埃内斯托批判修正。l·莫里吉奥参与其设计和协调和批判性的修订。所有作者阅读和批准了期末论文。

缩写

IPF:	特发性肺纤维化
摘要:	通常的间质性肺炎
人事处:	组织肺炎
FF:	成纤维细胞的焦点
ROS:	活性氧
SOD:	超氧化物歧化酶
MnSOD:	锰超氧化物歧化酶
ECSOD:	细胞外超氧化物歧化酶
什麽:	诱导一氧化氮合成酶
NF -κB:	核factor-kappa B
TGF -β1:	转化生长因子β1
愤怒:	受体对晚期糖成品。

承认

这项研究是部分支持的“Ricerca Corrente”拨款基金会IRCCS亲自到美国马特奥。

引用

1. c . r . Kliment j . m . Englert b . r . Gochuico et al .,“氧化应激改变syndecan-1分布与肺纤维化肺,“《生物化学》杂志上,卷284,不。6,3537 - 3545年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. w·d·特拉维斯·t·e·王,e·d·贝特曼et al .,”美国胸科学会/欧洲呼吸学会国际多学科分类的共识特发性间质性肺炎,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷165,不。2、277 - 304年,2002页。视图:谷歌学术搜索
3. m·塞尔曼和a·帕尔多”,上皮细胞和成纤维细胞的通路在特发性肺纤维化的发病机制:将松散的结束,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上卷,29号3,S93-S97, 2003页。视图:谷歌学术搜索
4. m·塞尔曼,a Pardo n·卡明斯基,“特发性肺纤维化:发展项目异常的重演?”《公共科学图书馆·医学》杂志上,5卷,不。3篇文章约2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. e . r . Parra r . a . Kairalla卡瓦略·c·r·里贝罗e .嗯,v . l . Capelozzi“炎性细胞的表型出现肺间质在特发性间质性肺炎,“呼吸,卷74,不。2、159 - 169年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. v . l . Kinnula, a·霍奇森只是e . k . et al .,“细胞外超氧化物歧化酶在特发性肺纤维化/有非常具体的定位通常的间质性肺炎,“组织病理学卷,49号1,第74 - 66页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j . c . m . Ho郑,s . a . a . Comhair c . Farver和s c·埃尔祖鲁姆“微分表达式锰超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的肺癌,”癌症研究,卷61,不。23日,第8585 - 8578页,2001年。视图:谷歌学术搜索
8. s . l . Marklund“人类铜的高分子量的超氧化物歧化酶,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷79,不。24日,第7638 - 7634页,1982年。视图:谷歌学术搜索
9. 韦西格r . a, i Fridovich——线粒体超氧化物歧化酶。的合成和intramitochondrial定位。”《生物化学》杂志上,卷248,不。13日,4793 - 4796年,1973页。视图:谷歌学术搜索
10. d . y . Rhyu y, h·哈et al .,”TGF -活性氧的作用β1-induced增殖蛋白激酶激活和epithelial-mesenchymal过渡在肾小管上皮细胞,”美国肾脏病学会杂志》上,16卷,不。3、667 - 675年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s . Vyas-Read p . w .扫罗,即s Yuhanna公元前和威利斯,“一氧化氮变弱epithelial-mesenchymal过渡在肺泡上皮细胞,”美国生理学杂志》上,卷293,不。1,L212-L221, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. x r . j . h . Li w . Wang黄et al .,“先进的糖化结束产品引起管Epithelial-Myofibroblast过渡通过RAGE-ERK1/2 MAP激酶信号通路,”美国病理学杂志》,卷164,不。4、1389 - 1397年,2004页。视图:谷歌学术搜索
13. x r . j . h . Li黄,h·j·朱et al .,“先进的糖化结束产品激活Smad信号通过TGF-beta-dependent和独立的机制:对糖尿病肾和血管疾病的影响,“美国实验生物学学会联合会杂志,18卷,不。1,第178 - 176页,2004。视图:谷歌学术搜索
14. m . Shirasawa t .田l . b .器皿et al .,“晚期糖化终产物受体是一个类型的标记我在急性肺损伤细胞损伤,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷173,不。9日,第1015 - 1008页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m .他h . Kubo说,k Ishizawa et al .,“晚期糖化终产物受体的作用在肺纤维化,”美国生理学杂志》上,卷293,不。6,L1427-L1436, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. t . e . King Jr .)、美国Costabel, j·f·科迪亚et al .,“特发性肺纤维化:诊断和治疗:国际共识声明,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷161,不。2、646 - 664年,2000页。视图:谷歌学术搜索
17. p . Morbini c别墅,草原,m . Zorzetto s Inghilleri和m . Luisetti“先进的糖化结束产品的受体及其配体:一个新的炎症通路在肺部疾病吗?”现代病理学,19卷,不。11日,第1445 - 1437页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m·a·Queisser Kouri f·m·m·Konigshoff et al .,“损失在肺纤维化:分子在肺细胞功能变化的关系,“美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,39卷,不。3、337 - 345年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j . m . Englert l·e·汉福德:卡明斯基et al .,“一个先进的糖化作用受体在特发性肺纤维化,最终产品”美国病理学杂志》,卷172,不。3、583 - 591年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. s i山中村k, t .松井,美国建筑师,k .根据美国奥田硕,“代理块晚期糖化终产物(年龄)的愤怒(受体年龄的)氧化应激系统:一种新的治疗糖尿病血管并发症,战略”专家意见试验性药物,17卷,不。7,983 - 996年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. c . l . Fattman c·t·楚s . m . Kulich j . j . Enghild和t . d . Oury”改变的表达细胞外超氧化物歧化酶在博来霉素治疗后小鼠肺,“自由基生物学和医学没有,卷。31日。10日,1198 - 1207年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. d·萨利赫·j·巴恩斯和a . Giaid”强大的氧化剂过氧硝酸盐的增加产量特发性肺纤维化患者的肺部,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷155,不。5,1763 - 1769年,1997页。视图:谷歌学术搜索
23. e .只是y索伊尼,m说,p . Koistinen, p . Paakko和v . l . Kinnula”诱导一氧化氮合酶,而不是黄嘌呤氧化酶,是高度表达的人类肺间质性肺炎和肉芽肿性疾病,”美国临床病理学杂志》上,卷117,不。1,第142 - 132页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. h·j·r·m·刘y Liu福尔曼,m . Olman和m . m . Tarpey谷胱甘肽调节转化生长因子-β刺激成纤维细胞胶原蛋白生产。”美国生理学杂志》上,卷286,不。1,L121-L128, 2004页。视图:谷歌学术搜索
25. a . Gogali和a .井,“新药理治疗肺纤维化的策略,”治疗呼吸系统疾病的发展,4卷,不。6,353 - 366年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m . Chilosi诉Poletti a Zamo et al .,“异常Wnt /β在特发性肺纤维化连环蛋白途径激活,”美国病理学杂志》,卷162,不。5,1495 - 1502年,2003页。视图:谷歌学术搜索
27. m . Chilosi a . Zamo c Doglioni et al .,“迁徙标记表达成纤维细胞特发性肺纤维化的焦点,”呼吸系统的研究第95条,卷。7日,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t·k·穆克吉、美国Mukhopadhyay和j . r .犯人刚”在TNF活性氧的作用α先进的糖化结束产品端依赖受体的表达在人类脐静脉内皮细胞,”Biochimica et Biophysica学报,卷1744,不。2、213 - 223年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. k·A·布朗,j . A . Pietenpol和h·l·摩西”两种蛋白质的故事:微分角色和监管Smad2和Smad3 TGF -β信号。”细胞生物化学杂志》上,卷101,不。1,9-33,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 冈本h .这个d . Yoshimoto y . h .规划s浅野和m .木下光男”Receptor-activated Smad本地化bleomycin-induced肺纤维化,”临床病理学杂志,60卷,不。3、283 - 289年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 文卡特桑n, l·扎和m . s .路德维希,“Smad表达和亚细胞定位的变化在bleomycin-induced肺纤维化,”美国生理学杂志》上,卷287,不。6,L1342-L1347, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. f . Verrecchia l . Vindevoghel r . j . Lechleider j . Uitto a·b·罗伯茨和a . Mauviel Smad3 / AP-1交互控制转录反应TGF -βpromoter-specific的方式。”致癌基因,20卷,不。26日,第3340 - 3332页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. k·c·弗兰德斯,”Smad3纤维化反应的中介”,国际实验病理学杂志》上,卷85,不。2,页47 - 64,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

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