). Other nonmotor symptoms reflected by relevant rating scales showed negative results. As to comorbidity, no significant statistical significance was observed between the two SNPs and Charlson Comorbidity Index (CCI). In conclusion, we found less severe gastrointestinal dysfunctions of both IL-10 rs1800871 and rs1800872 carriers than noncarriers in PD."> 帕金森氏病中胃肠道功能障碍与IL-10变异有关 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果

帕金森氏病
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帕金森氏病/2018/文章

研究文章|开放获取

体积 2018 |文章的ID 5908359 | 6 页面 | https://doi.org/10.1155/2018/5908359

与胃肠道功能障碍有关il - 10帕金森氏病的变种

李蜀,1 东晓梁,1 杨红旭潘,1 徐谦,1,2,3. 新乡严,1,2,3. 唐北沙,1,2,3.,4,5,6 和 Qiying太阳2,3.,4

1410008中南大学湘雅医院神经内科，湖南长沙

2国家临床研究中心的老年性疾病，湖南省长沙市410078中国

3.中南大学湖南省神经退行性疾病，湖南省长沙市410008，中国的重点实验室

4410008中南大学湘雅医院老年病科，湖南长沙

5中南大学医学遗传学研究中心，湖南长沙410008

6北京理工大学的帕金森氏症中心的脑功能障碍，北京100069，中国

学术编辑器:扬Aasly
收到了 2018年9月01日
修改后的 2018年11月13日
接受 2018年11月21日
发表 2018年12月05

摘要

炎症已被证实参与帕金森病(PD)的发病机制。有证据表明，干扰的保护功能il - 10基因与帕金森病有关。在我们的研究中，进行了单倍型分析il - 10371例PD患者rs1800871和rs1800872。由于这两个snp暴露了Haploview软件显示的显著连锁不平衡，我们在临床表型分析中纳入了177个rs1800871和rs1800872的携带者和190个非携带者。在非运动症状方面，两种snp载体组PD患者非运动症状量表(NMSS)胃肠道功能障碍域得分均低于非载体组(SC:−0.198， ）。相关量表所反映的其他非运动症状均为阴性。在共病方面，两个snp与Charlson共病指数(CCI)比较无统计学意义。综上所述，我们发现两者的胃肠功能障碍较轻il - 10在PD中rs1800871和rs1800872载体比非载体多。

1.简介

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病。致病特点是多巴胺神经元死亡和路易体聚集在黑质（SNC）的PD。PD的病因仍不清楚。遗传因素，环境因素伴随着老龄化有助于PD发病[1- - - - - -4]。神经炎性过程可以是有助于PD的发病机制中的因素之一。证据已经证明，神经炎症参加了多巴胺神经元死亡黑质致密。小胶质细胞操作。他们的细胞因子分泌，趋化因子，氧/氮物种等，这是不利的多巴胺神经元[5]。

炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNFs)、白细胞介素(ILs)等已被证实在脑和外周发挥PD发病作用。对PD患者的脑和脑脊液的尸检分析显示促炎细胞因子的积累[6]。促炎细胞因子IL-6，TNF，IL-1水平的升高显著β，C反应蛋白（CRP），和IL-2在PD患者中发现与在外周血对照[比较7]。炎症基因缺失的小鼠被观察到对多巴胺神经元的毒性发挥保护作用[8]。

编码il - 10的il - 10基因是一种抗炎因子，它是由淋巴细胞和单核吞噬细胞，包括小胶质细胞产生的。有证据表明，IL-10的水平在血清是PD组比对照组高[9]。在以IL-10为基础的PD动物模型治疗中，IL-10对lps诱导的多巴胺能细胞丢失也具有保护作用。注射IL-10可以通过增加PD模型中1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的纹状体酪氨酸羟化酶而起到保护作用[10]。Rs1800872(−819 T/C)和rs1800871(−592 A/C)是该基因启动子区常见的snp变异，对该基因具有功能效应il - 10基因转录(11]。多项研究关注这两种变异与阿尔茨海默病等神经系统疾病的关系[12,精神分裂症13]，特别是PD [14- - - - - -16，并验证了它们在这些疾病上的作用。

很少有研究讨论这个问题il - 10在PD和样本大小 - 相关临床特征太小。il - 10rs1800872被报道与早期发病及女性PD相关[16]。没有发现两者之间的关系il - 10变异和非运动症状，如认知功能障碍和抑郁[17,18]。在我们的分析中，我们纳入了中国人口的大样本，对rs1800871和rs1800872在In中的关系进行关联分析il - 10和PD的临床特点。

2.方法

2.1。参与者

所有PD患者随机从中南大学湘雅医院招募，均同意参与研究。患者由运动障碍专家使用英国帕金森病脑库诊断[19]。共招募371例患者，由Liu Z等进行基因分型[17]。其中rs1800871携带者(CC 42 + AC 135)为177人，rs1800871非携带者(AA 194)为194人，rs1800872非携带者(CC 47 + TC 134)为181人，rs1800872非携带者(TT 190)为190人。本研究按照赫尔辛基标准进行，并得到湘雅医院伦理委员会的批准。在我们的研究中，所有患者都提供了知情同意。

2.2。临床评估

采用统一帕金森病评分量表第一部分(UPDRS I)评估心理状态、行为、情绪，采用UPDRS II评估日常生活活动。采用UPDRS III评估运动症状。采用Hoehn和Yahr量表(H-Y)评估疾病分期[20.]。我们还计算了左旋多巴的等效日剂量(LEDD)。消退(WO)现象是左旋多巴缩短疗效的现象，通过一个9项的消退问卷(WOQ-9)进行评估[21,22]。步态冻结现象(雾)的特征是短暂的无力行走或缓慢移动的步伐，并通过新的步态冻结问卷(NFOG-Q)进行评估[23,24]。

认知功能评估采用简易心理状态检查(MMSE)。得分低于26分表明认知障碍[25]。帕金森病睡眠量表（PDSS）是用来评估睡眠障碍。REM睡眠行为障碍（RBD）是由REM睡眠行为障碍问卷港（RBDQ-HK）和RBD评估为18的推荐截止值定义[26]。Epworth嗜睡量表（ESS）是用来评估在白天过度嗜睡（EDS）。10或更高的分数可能表明该人有白天过度嗜睡[27]。嗅觉功能障碍由嗅觉减退评定量表(HRS)评定。22.5为HRS的截止点[28]。我们使用的非运动症状量表（NMSS）的领域来评估一系列的非运动症状包括心血管领域，睡眠/疲劳域，情绪/冷漠域，感知/幻觉域，注意力/内存域，胃肠道域，泌尿域，性功能障碍域[29,30.]。

采用39项帕金森病问卷(PDQ-39)评估生活质量[31]。采用查尔森共病指数(CCI)评分评估共病情况[32]。我们可以预测多种慢性疾病的负担[33]。

2.3。统计分析

为比较不同基因型携带者的人口学和临床特征，将统计汇总分为数值变量和分类变量。SPSS软件(22.0版本;采用SPSS Inc)进行统计分析。

我们使用均值和标准差，以目前的数值变量。线性回归模型，用于按年龄和性别调整后，评价IL-10变体和PD的临床特征的数值变量之间的关联。标准化系数的绝对值（SC）是反映临床症状的变化的效果。统计显着性设为 。

分类变量分别呈现的载体或携带者的数量和其相关的频率。二进制逻辑回归模型，在年龄和性别调整后测试分类变量和基因型的关系。胜算比（OR）和95％置信区间（CI）估计。OR> 1的值被认为是一个危险因素。统计显着性设为 。

采用Haploview软件进行单倍型分析。软件中链接不平衡图的配色方案代表了链接不平衡关系。颜色是根据系数D '和概率对数(LOD)的值来定义的。|D ' | < 1, LOD < 2，颜色为白色;如果|D ' | < 1, LOD≥2，颜色为pink/red [34]。

两个变体的表达定量性状基因座（eQTL）通过搜索Braineac数据库中找到。

3.结果

3.1。单体型分析

利用Haploview软件进行的单倍型分析如图所示1。区块红色表示两个snp暴露了显著的LD (D’:0.987,LOD: 130.95)，说明两个变异暴露了显著的连锁不平衡。


图1
使用Haploview软件对rs1800871和rs1800872进行单倍型分析。
3.2。PD患者的临床特点同时携带rs1800871和rs1800872

我们纳入177个rs1800871和rs1800872的携带者和190个非携带者进行临床表型分析。两种多态性的载体组和非载体组的平均年龄分别为62.64±10.46岁和63.23±9.49岁。

变异与UPDRS I、UPDRS II和UPDRS III评分之间，载体组和非载体组间差异无统计学意义(SC:−0.002， ,SC：-0.054， ,SC:−0.075, ）。为H-Y得分中的载流子是相似的非携带者（SC：-0.070， ）。变异与LEDD之间无显著统计学差异(SC: 0.201， ）WOQ-9评价WO现象的频率(OR: 0.692, 95%CI: 0.365-1.311， )NFOG-Q测得的雾频率(OR: 0.811, 95%CI: 0.348-1.887， )(表1和2）。
运营商 非携带者 p SC
N X±年代 N X±年代
年龄 177 62.64±10.46 190 63.23±9.49 NA NA
UPDRS我 165 2.30±1.97 174 2.32±2.37 0.977 −0.002
UPDRSⅱ 165 12.88±6.49 174 13.78±8.08 0.319 −0.054
UPDRS三世 172 26.76±14.70 178 29.26±16.01 0.157 −0.075
H-Y 156 2.27±0.93 161 2.40±0.96 0.211 −0.070
LEDD 166 556.08±281.23 178 517.52±314.51 0.201 0.070
PDSS 67 106.39±23.33 70 107.13±27.26 0.657 −0.039
NMSS-D1 64 0.97±2.03 68 0.79±1.78 0.492 0.062
NMSS-D2 64 10.88±6.67 68 9.79±6.95 0.334 0.087
NMSS-D3 64 7.97±9.78 68 7.71±9.52 0.862 −0.016
NMSS-D4 64 1.61±2.58 68 1.69±3.23 0.818 0.020
NMSS-D5 64 3.25±3.82 68 4.44±4.68 0.235 −0.105
NMSS-D6 64 4.25±4.58 68 6.07±4.76 0.023 −0.198
NMSS-D7 64 6.55±5.29 68 7.18±6.02 0.649 −0.040
NMSS-D8 64 0.92±3.05 68 0.53±2.43 0.524 0.057
PDQ-39 64 36.33±25.68 70 32.91±23.39 0.376 0.079
CCI 177 0.12±0.40 190 0.17±0.50 0.259 -0.059
缩写:UPDRS I, II, III，统一帕金森病评分量表第一部分，II, III;H-Y、Hoehn和Yahr量表;LEDD，左旋多巴等效日剂量;帕金森病睡眠量表;非运动症状量表;NMSS-D1 NMSS-cardiovascular;NMSS-D2 NMSS-sleep /疲劳;NMSS-D3 NMSS-mood /冷漠;NMSS-D4 NMSS-perception /幻觉;NMSS-D5 NMSS-attention /记忆; NMSS-D6, NMSS-gastrointestinal; NMSS-D7, NMSS-urinary; NMSS-D8, NMSS-sexual dysfunction; PDQ-39, the 39-item Parkinson’s Disease Questionnaire; CCI, Charlson Comorbidity Index. N represented the total number of carriers and noncarriers of both IL-10 rs1800871 and rs1800872 in PD patients. Numerical variable was presented as mean and standard deviation (X±年代）。 值<0.05被认为是统计显着性和在黑体字显示出。SC，标准化系数;NA,不可用。
表1
两组患者的人口学资料及临床特征il - 10rs1800871和rs1800872携带者和非携带者（数值变量）。
运营商 非携带者 p 或 95%可信区间
N N (F) N N (F)
性别,男 177 91例(51.4%) 190 97例(51.1%) NA NA NA
我们 159 19 (11.9%) 159 26 (16.4%) 0.258 0.692 0.365-1.311
雾 46 14（30.4％） 56 20 (35.7%) 0.626 0.811 0.348 - -1.887
认知障碍 96 26（27.1％） 96 25（26.0％） 0.497 1.263 0.644-2.478
嗅觉障碍 63 29 (46.0%) 68 35 (51.5%) 0.633 0.843 0.418 - -1.700
抑郁症 84 32 (38.1%) 82 32 (39.0%) 0.844 0.938 0.496 - -1.774
RBD 63 27（42.9％） 70 30 (42.9%) 0.749 1.122 0.553 - -2.277
EDS 65 20（30.8％） 72 31 (43.1%) 0.314 0.686 0.329-1.430
缩写:WO，消退现象，采用9项消退问卷(WOQ-9)进行评价;采用新步态冻结问卷(NFOG-Q)评估雾、冻结步态;采用简易心理状态检查(MMSE)评估认知障碍;用嗅觉减退评定量表(HRS)评定嗅觉功能障碍;用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估的抑郁;RBD，快速眼动睡眠行为障碍(REM sleep behavior disorder Questionnaire-Hong, RBDQ-HK);EDS、日间过度嗜睡，采用Epworth嗜睡量表(ESS)评估。N代表PD患者IL-10 rs1800871和rs1800872的携带者和非携带者总数。分类变量分别以载体数量和非载体数量及其相关频率表示[N] （F）]。P值<0.05为有统计学意义。或者,比值比;CI,置信区间;NA,不可用。
表2
两组患者的人口学资料及临床特征il - 10rs1800871和rs1800872携带者和非携带者(分类变量)。

MMSE评估患者认知障碍的频率与非患者相似(OR: 1.263, 95%CI: 0.644-2.478， ）。的嗅觉障碍由HRS评估的频率没有本两组（OR之间的统计差异：0.843; 95％CI：0.418-1.700， ）。此外，我们还发现该变异与HAMD评估的抑郁之间无统计学意义(OR: 0.938, 95%CI: 0.496-1.774， )(表1和2）。

对于睡眠障碍，载体组的PDSS评分与非载体组相似(SC:−0.039， ）。另外两种量表(RBD-HK, ESS)评估PD患者的睡眠障碍频率与非PD患者无统计学差异(OR: 1.122, 95%CI: 0.553-2.277， ;OR：0.686，95％CI：0.329-1.430， )(表1和2）。

NMSS患者胃肠道功能障碍区域评分低于非患者(SC: -0.198， ）。NMSS在心血管领域、睡眠/疲劳领域、情绪/冷漠领域、感知/幻觉领域、注意/记忆领域、泌尿领域和性功能障碍领域的得分与非携带者相似(SC: 0.062， ;SC: 0.087, ;SC:−0.016, ;SC：0.020， ;SC：-0.105， ;SC:−0.040, ;SC：0.057， )(表1和2）。

对于生活质量，又出现了变异和PDQ-39评分（SC差异无统计学意义：0.079， ）。对于共病情况，携带者的CCI评分与非携带者相似(SC:−0.059， )(表1和2）。

3.3。eQTL分析

在Braineac数据库中，我们发现rs1800871的eQTLs是炎性相关基因，如CR1L,IL-20rs1800872为CR1L,IL-20,il - 10(补充表1和2）。

4。讨论

我们的分析是对的临床特征的综合分析il - 10rs1800872和rs1800871的PD。运动症状，非运动症状和合并症对数据进行原产于中国的PD患者的大样本中的所有收集。在我们的分析中，载波组的rs1800871和rs1800872都在观察比PD患者的携带者组相比较不严重的胃肠功能障碍。

胃肠功能障碍是PD中常见的非运动症状，其出现时间可早于经典运动症状长达10年，且80%以上有症状的PD患者均有胃肠功能障碍[35,36]。病理检查结果已经确定α-synuclein在PD患者肠道活检中导致肠道神经系统变性[37]。此外，研究人员发现，在PD小鼠模型中，结肠流动性下降，便秘增加[38]。作为肠道炎症的外周炎症，例如可引起肠和大脑和原因多巴胺能神经元变性[之间的这种异常蛋白动员39,40]。

多种促炎免疫因子被证实与PD的胃肠道症状有关。PD患者大肠子中，肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1b、IL-6、干扰素-c (IFN-c)等细胞因子水平升高[38]。IL-1，IL-8，和C-反应蛋白水平的增加在PD [的粪便中也观察到37]。我们的分析通过证明抗炎因子IL-10在PD临床表型中的作用扩大了与在PD胃肠道症状免疫因子谱。在基因变体可以通过影响的表达可能影响PD胃肠功能il - 10或其它炎性因子的基因，由此调制的聚合α共核蛋白在胃肠道系统。

识别il - 10相关临床表型将有助于PD的遗传咨询。的il - 10 -PD相关的胃肠功能障碍可能为PD的对症治疗提供线索。il - 10基于基因疗法治疗多种神经免疫疾病已被证明对症状和病理均有疗效[10]。以便进一步探讨il - 10在PD，大样本，多中心，随机对照全面遗传和临床分析组都需要评估的治疗潜力il - 10在神经免疫和神经退行性疾病中

局限在我们的研究仍然存在。虽然大样本，我们的研究仍然是一个横断面研究。纵向，还需要multicentred研究达到一个更有说服力的结果。此外，由于缺乏足够的临床资料，其他临床特征，如嗅觉障碍和除了那些在我们的研究疲劳没有分析。此外，从不同的基因可能会影响PD的临床特征不同的变体之间的相互作用在我们的研究中没有分析。

5.结论

综上所述，两者的胃肠功能障碍较轻il - 10在PD中rs1800871和rs1800872载体比非载体多。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包含在文章和补充文件中。

利益冲突

作者宣称，有兴趣就本文发表任何冲突。

致谢

这项工作得到了国家自然科学基金(no . 81430023、81401059)和国家科学研究与发展重点计划(no . 2016YFC1306000、2017YFC0909100)的资助。

补充材料

表S1和表S2显示了来自Braineac数据库的eQTLs结果。(补充材料)

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