PD 帕金森氏病 2042 - 0080 2090-8083 辛达维语 10.1155 / 2018/5908359 5908359 研究论文 胃肠道功能障碍相关联用 IL-10变体在帕金森病 http://orcid.org/0000-0003-4609-4666 蜀 李 1 梁 东晓 1 锅 经由 1 许 钱 1 2 3. http://orcid.org/0000-0002-4367-7105 杨ydF4y2Ba 新乡 1 2 3. http://orcid.org/0000-0003-2120-1576 唐 Beisha 1 2 3. 4 5 6 http://orcid.org/0000-0002-2031-8345 太阳 耆英 2 3. 4 Aasly公司 一月 1 神经内科 湘雅医院 中南大学 长沙 湖南410008年 中国 csu.edu.cn 2 全国临床研究中心老年疾病 长沙 湖南410078 中国 3. 湖南省重点实验室神经退行性疾病 中南大学 长沙 湖南410008年 中国 csu.edu.cn 4 老年病科 湘雅医院 中南大学 长沙 湖南410008年 中国 csu.edu.cn 5 医学遗传学中心 中南大学 长沙 湖南410008年 中国 csu.edu.cn 6 北京理工大学的帕金森氏症中心的脑功能障碍 北京100069年 中国 2018 5 12 2018 2018 01 09 2018 13 11 2018 21 11 2018 5 12 2018 2018 版权所有©2018李树等 这是知识共享署名许可，允许在任何媒体不受限制地使用，分发和复制下发布的开放式访问文章，提供原工作正确引用。

炎症已被证明与帕金森病（PD）的发病机制有关。有证据表明 IL-10基因有助于PD。在我们的研究中，单倍型分析是进行的 IL-10371例PD患者rs1800871和rs1800872。由于这两个snp暴露了Haploview软件显示的显著连锁不平衡，我们在临床表型分析中纳入了177个rs1800871和rs1800872的携带者和190个非携带者。在非运动症状方面，两种snp载体组PD患者非运动症状量表(NMSS)胃肠道功能障碍域得分均低于非载体组(SC:−0.198， p ：0。 023 ). 其他非运动性症状由相关量表反映为阴性结果。在共病方面，两个snp与Charlson共病指数（CCI）无显著性差异。综上所述，我们发现两者的胃肠道功能不太严重 IL-10rs1800871和rs1800872的载流子比PD中的非载流子多。

 国家自然科学基金 81430023 81401059 国家科学研究发展重点计划 2016YFC1306000 2017年yfc0909100 1.简介

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病。致病特点是多巴胺神经元死亡和路易体聚集在黑质（SNC）的PD。PD的病因仍不清楚。遗传因素，环境因素伴随着老龄化有助于PD发病[ 1- - - - - - 4]。神经炎症过程可能是PD发病的因素之一。已有证据表明，神经炎症参与了SNc中多巴胺神经元的死亡。作用于小胶质细胞，分泌细胞因子、趋化因子、氧/氮等对多巴胺神经元有害[ 5]。

炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNFs）和白介素（ILS）已被证实对在大脑PD发病使出效果和在外围。PD患者的大脑尸检分析和脑脊液呈炎性细胞因子的积累[ 6]。促炎细胞因子IL-6，TNF，IL-1水平的升高显著 β与对照组相比，PD患者外周血中发现c反应蛋白(CRP)、IL-2 [ 7]。在炎症基因缺陷小鼠中观察到针对施加的多巴胺神经元的毒性[保护作用 8]。

编码il - 10的 IL-10基因是一种抗炎因子，它是由淋巴细胞和单核吞噬细胞，包括小胶质细胞产生的。有证据表明，IL-10的水平在血清是PD组比对照组高[ 9]。在以IL-10为基础的PD动物模型治疗中，IL-10对lps诱导的多巴胺能细胞丢失也具有保护作用。注射IL-10可以通过增加PD模型中1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的纹状体酪氨酸羟化酶而起到保护作用[ 10]。Rs1800872（-819 T / C）和rs1800871（-592 A / C）的SNP是常见的变体的基因的启动子区和对功能效果 IL-10基因转录[ 11]。多项研究集中在两个变种和神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症之间的关系[ 12]， 精神分裂症 [ 13]，特别是PD [ 14- - - - - - 16]，并验证其在疾病中的作用。

有少数研究说起 IL-10PD相关临床特征及样本量小。 IL-10rs1800872与早发和女性帕金森病有关[ 16]。没有关系被发现之间 IL-10变型和非运动症状，如认知功能障碍和抑郁症[ 17, 18]。在我们的分析中，我们纳入了中国人口的大样本，对rs1800871和rs1800872在In中的关系进行关联分析 IL-10和PD的临床特点。

 2.方法 2.1。参与者

所有的帕金森病患者都是从中南大学湘雅医院随机招募的，每个人都同意参与研究。患者由运动障碍专家使用英国帕金森病脑库进行诊断[ 19]。共有371例患者被招募和基因分型刘Z等人完成的[ 17]。其中rs1800871携带者(CC 42 + AC 135)为177人，rs1800871非携带者(AA 194)为194人，rs1800872非携带者(CC 47 + TC 134)为181人，rs1800872非携带者(TT 190)为190人。本研究按照赫尔辛基标准进行，并得到湘雅医院伦理委员会的批准。在我们的研究中，所有患者都提供了知情同意。

 2.2条。临床评估

帕金森病统一评分量表第一部分（UPDRS I）是用来评估心理状态，行为和情绪，并进行UPDRS II评估日常生活的活动。运动症状由UPDRS III评估。进行了Hoehn-Yahr分级表（H-Y），以评估疾病阶段[ 20]. 我们还计算了左旋多巴等效日剂量（LEDD）。耗损（WO）现象是左旋多巴的缩短疗效，并用9项磨损问卷（WOQ-9）进行评估[ 21, 22]。步态的冷冻（FOG）现象的特征是无力的简要发作到步骤或通过小改组步骤，并且它是由步态问卷（NFOG-Q）的新冷冻评价[ 23, 24]。

认知功能是由简易精神状态检查（MMSE）评估。得分低于26点指示的认知功能障碍〔 25]。帕金森病睡眠量表(PDSS)用于评估睡眠障碍。REM睡眠行为障碍(RBD)采用REM睡眠行为障碍问卷-香港(RBDQ-HK)进行评估，RBD的定义为推荐截止值18 [ 26]。采用Epworth嗜睡量表(ESS)评估日间过度嗜睡(EDS)。10分或10分以上的人可能日间极度嗜睡[ 27]。嗅觉障碍是由嗅觉减退量表（HRS）评估。22.5是HRS的截止点[ 28]。我们使用的非运动症状量表（NMSS）的领域来评估一系列的非运动症状包括心血管领域，睡眠/疲劳域，情绪/冷漠域，感知/幻觉域，注意力/内存域，胃肠道域，泌尿域，性功能障碍域[ 29, 30]。

39项帕金森氏病问卷（PDQ-39）是用来评估生活质量[ 31]。采用查尔森共病指数(CCI)评分评估共病情况[ 32]。我们可以预测多种慢性疾病的负担[ 33]。

 2.3。统计分析

为了比较的人口和基因型不同运营商之间的临床特征，统计汇总，分为数值变量和分类变量。SPSS软件（22.0版本; SPSS公司）来进行统计分析。

我们使用均值和标准差，以目前的数值变量。线性回归模型，用于按年龄和性别调整后，评价IL-10变体和PD的临床特征的数值变量之间的关联。标准化系数的绝对值（SC）是反映临床症状的变化的效果。统计显着性设为 p < 0.05 。

分类变量分别以载体数和非载体数及其相关频率表示。经年龄和性别调整后，采用logistic二元回归模型检验分类变量与基因型的关系。估计了比值比(OR)和95%置信区间(CI)。或> 1的值被认为是一个风险因素。统计显着性设为 p < 0.05 。

用于单倍型分析Haploview软件。连锁不平衡（LD）地块的软件中的颜色方案表示LD关系。的颜色根据系数d'和赔率（LOD）对数的值来定义。如果| d” |<1和LOD <2，颜色为白色;如果| d” |<1和LOD≥2时，颜色为粉红色/红色[ 34]。

通过对Braineac数据库的搜索，找到了两个变异体的表达数量性状位点(eQTL)。

 3.结果 3.1。单体型分析

用Haploview软件进行单倍型分析如图所示 1。区块红色表示两个snp暴露了显著的LD (D’:0.987,LOD: 130.95)，说明两个变异暴露了显著的连锁不平衡。

利用Haploview软件对rs1800871和rs1800872进行单倍型分析。

 3.2。PD患者的临床特点同时携带rs1800871和rs1800872

我们既包括rs1800871的177个运营商和rs1800872和临床表型分析190个非携带者。载波组和携带者组中的两个基因多态性的平均年龄为62.64±10.46年和63.23±9.49年，分别。

有变异和UPDRS I，II UPDRS和UPDRS III得分差异无统计学意义，载体组和携带者组（SC之间：-0.002， p : 0.977 SC:−0.054, p : 0.319 SC:−0.075, p : 0.157 )。为H-Y得分中的载流子是相似的非携带者（SC：-0.070， p : 0.211 )。未发现显著的统计差异的变异和LEDD（SC之间：0.201， p : 0.070 ），WO的现象的频率评估通过WOQ-9（OR：0.692; 95％CI：0.365-1.311， p : 0.258 )用NFOG-Q（OR:0.811，95%CI:0.348-1.887）评估雾的频率， p : 0.626 ）（表 1和 2)。

人口数据和两个PD患者的临床特点 IL-10rs1800871和rs1800872携带者和非携带者（数值变量）。

航空公司 非 p SC
N X± 年代 N X± 年代
年龄 177 62.64±10.46 190 63.23±9.49 NA NA
UPDRS我 165 2.30±1.97 174 2.32±2.37 0.977 -0.002
UPDRSⅱ 165 12.88±6.49 174 13.78±8.08 0.319 -0.054
UPDRS III 172 26.76±14.70 178 29.26±16.01 0.157 -0.075
H-ÿ 156 2.27±0.93 161 2.40±0.96 0.211 -0.070
LEDD 166 556.08±281.23 178 517.52±314.51 0.201 0.070
PDSS 67 106.39±23.33 70 107.13±27.26 0.657 -0.039
NMSS-D1 64 0.97±2.03 68 0.79±1.78 0.492 0.062
NMSS-D2 64 10.88±6.67 68 9.79±6.95 0.334 0.087
NMSS-D3型 64 7.97±9.78 68 7.71±9.52 0.862 -0.016
NMSS-D4型 64 1.61±2.58 68 1.69±3.23 0.818 0.020
NMSS-D5型 64 3.25±3.82 68 4.44±4.68 0.235 −0.105
NMSS-D6型 64 4.25±4.58 68 6.07±4.76 0.023 - 0.198
NMSS-D7型 64 6.55±5.29 68 7.18±6.02 0.649 -0.040
NMSS-D8型 64 0.92±3.05 68 0.53±2.43 0.524 0.057
PDQ-39 64 36.33±25.68 70 32.91±23.39 0.376 0.079
CCI 177 0.12±0.40 190 0.17±0.50 0.259 -0.059

缩写:UPDRS I, II, III，统一帕金森病评分量表第一部分，II, III;H-Y、Hoehn和Yahr量表;LEDD，左旋多巴等效日剂量;帕金森病睡眠量表;非运动症状量表;NMSS-D1 NMSS-cardiovascular;NMSS-D2 NMSS-sleep /疲劳;NMSS-D3 NMSS-mood /冷漠;NMSS-D4 NMSS-perception /幻觉;NMSS-D5 NMSS-attention /记忆; NMSS-D6, NMSS-gastrointestinal; NMSS-D7, NMSS-urinary; NMSS-D8, NMSS-sexual dysfunction; PDQ-39, the 39-item Parkinson’s Disease Questionnaire; CCI, Charlson Comorbidity Index. N represented the total number of carriers and noncarriers of both IL-10 rs1800871 and rs1800872 in PD patients. Numerical variable was presented as mean and standard deviation ( X± 年代)。 P <0.05为有统计学意义，以黑体字显示。SC,标准化系数;NA，无法使用。

人口数据和两个PD患者的临床特点 IL-10rs1800871和rs1800872携带者和非携带者（分类变量）。

航空公司 非 p 要么 95％CI
N N * ( F) N N * ( F)
性别,男 177 91（51.4％） 190 97（51.1%） NA NA NA
WO 159 19（11.9％） 159 26（16.4％） 0.258 0.692 0.365-1.311
雾 46 14（30.4％） 56 20（35.7%） 0.626 0.811 0.348-1.887
认知障碍 96 26（27.1％） 96 25（26.0％） 0.497 1.263 0.644-2.478
嗅觉障碍 63 29（46.0％） 68 35（51.5％） 0.633 0.843 0.418 - -1.700
抑郁 84 32（38.1%） 82 32（39.0％） 0.844 0.938 0.496–1.774
RBD 63 27 (42.9%) 70 30（42.9％） 0.749 1.122 0.553–2.277
EDS 65 20 (30.8%) 72 31（43.1％） 0.314 0.686 0.329 - -1.430

缩写:WO，消退现象，采用9项消退问卷(WOQ-9)进行评价;采用新步态冻结问卷(NFOG-Q)评估雾、冻结步态;采用简易心理状态检查(MMSE)评估认知障碍;用嗅觉减退评定量表(HRS)评定嗅觉功能障碍;用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估的抑郁;RBD，快速眼动睡眠行为障碍(REM sleep behavior disorder Questionnaire-Hong, RBDQ-HK);EDS、日间过度嗜睡，采用Epworth嗜睡量表(ESS)评估。N代表PD患者IL-10 rs1800871和rs1800872的携带者和非携带者总数。分类变量分别以载体数量和非载体数量及其相关频率表示[N] * (F)]。 P值<0.05被认为有统计学意义。OR，胜算比;CI，置信区间;NA，无法使用。

MMSE评估患者认知障碍的频率与非患者相似(OR: 1.263, 95%CI: 0.644-2.478， p : 0.497 ). HRS评估的嗅功能障碍频率在两组之间没有统计学差异（OR:0.843，95%CI:0.418-1.700， p : 0.633 ). 此外，我们还发现变异与HAMD评估的抑郁之间没有统计学意义（OR:0.938，95%CI:0.496-1.774， p : 0.844 ）（表 1和 2)。

对于睡眠障碍，载体组的PDSS评分与非载体组相似(SC:−0.039， p : 0.657 )。另外两种量表(RBD-HK, ESS)评估PD患者的睡眠障碍频率与非PD患者无统计学差异(OR: 1.122, 95%CI: 0.553-2.277， p : 0.749 ;OR：0.686，95％CI：0.329-1.430， p : 0.314 ）（表 1和 2)。

NMSS患者胃肠道功能障碍区域评分低于非患者(SC: -0.198， p : 0.023 )。心血管域，睡眠/疲劳域，情绪/情感淡漠域，感知/幻觉域，注意力/存储器域，尿域的在载体中的分数，和NMSS的性功能障碍领域的那些相似非携带者的（SC：0.062， p : 0.492 ;SC: 0.087, p : 0.334 ;SC:−0.016, p : 0.862 ;SC：0.020， p : 0.818 ;SC：-0.105， p : 0.235 ;SC：-0.040， p : 0.649 ；SC:0.057， p : 0.524 ）（表 1和 2)。

在生活质量方面，变异与PDQ-39得分之间无统计学意义(SC: 0.079， p : 0.376 ). 对于共病情况，携带者的CCI得分与非携带者相似（SC:-0.059， p : 0.259 ）（表 1和 2)。

 3.3条。eQTL分析

在Braineac数据库，我们发现，rs1800871的eQTLs是炎症相关的基因，如 CR1L, IL-20而那些rs1800872的人 CR1L, IL-20, IL-10（补充表格 1和 2)。

 4。讨论

我们的分析是对的临床特征的综合分析 IL-10rs1800872和rs1800871。运动症状、非运动症状和共病的数据均收集于中国PD患者的大样本。在我们的分析中，在PD患者中，rs1800871和rs1800872载体组均较非载体组有较轻的胃肠道功能障碍。

胃肠功能障碍是在PD的公共非运动症状，其既可以先于经典运动症状长达十几年和存在于超过80％的有症状的PD患者[ 35, 36]。病理结果已经确定 α共核蛋白在PD患者的肠道活检而导致肠神经系统的退行性变以后[ 37]. 此外，研究人员还发现，在PD小鼠模型中，结肠活动性降低，便秘增加[ 38]。作为肠道炎症的外周炎症，例如可引起肠和大脑和原因多巴胺能神经元变性[之间的这种异常蛋白动员 39, 40]。

多种促炎免疫因子被证实与PD的胃肠道症状有关。PD患者大肠子中，肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1b、IL-6、干扰素-c (IFN-c)等细胞因子水平升高[ 38]。IL-1，IL-8，和C-反应蛋白水平的增加在PD [的粪便中也观察到 37]。我们的分析通过证明抗炎因子IL-10在PD临床表型中的作用扩大了与在PD胃肠道症状免疫因子谱。在基因变体可以通过影响的表达可能影响PD胃肠功能 IL-10或其他炎症因子基因，从而调节 α共核蛋白在胃肠道系统。

确定 IL-10- 相关临床表型将有助于PD的遗传咨询。该 IL-10-帕金森病相关的胃肠功能紊乱可能为帕金森病的对症治疗提供线索。 IL-10在各种神经免疫疾病的基于基因疗法已被证明是有效的治疗在两个症状和病理学[ 10]。为了进一步探索的作用 IL-10在PD，大样本，多中心，随机对照全面遗传和临床分析组都需要评估的治疗潜力 IL-10在神经免疫和神经退行性疾病。

局限在我们的研究仍然存在。虽然大样本，我们的研究仍然是一个横断面研究。纵向，还需要multicentred研究达到一个更有说服力的结果。此外，由于缺乏足够的临床资料，其他临床特征，如嗅觉障碍和除了那些在我们的研究疲劳没有分析。此外，从不同的基因可能会影响PD的临床特征不同的变体之间的相互作用在我们的研究中没有分析。

 5.结论

综上所述，两组患者的严重胃肠功能紊乱均较轻 IL-10rs1800871和rs1800872的载流子比PD中的非载流子多。

 数据可用性

支持这项研究结果的数据包括在文章和补充文件中。

 利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

 致谢

这项工作得到了国家自然科学基金(no . 81430023、81401059)和国家科学研究与发展重点计划(no . 2016YFC1306000、2017YFC0909100)的资助。

 补充资料

表S1和S2显示从Braineac数据库eQTLs的结果。

 张 Y. 蜀 l 太阳 Q. 帕金森病常见GBA变异种族差异的整合遗传分析:荟萃分析 分子神经科学前沿 2018 11 43 10.3389 / fnmol.2018.00043 2- s2.0-85043583157 伟 Y. 杨 N。 许 Q. 中国汉族人群中rs3756063多态性与SNCA甲基化相关 神经科学杂志 2016 367 11 14 10.1016 / j.jns.2016.05.037 2 - s2.0 - 84971310294 杨ydF4y2Ba W. 唐 B。 周 X。 中国人群帕金森病TMEM230突变分析 衰老神经生物学 2017 49 219年e211 219年e213 10.1016 / j.neurobiolaging.2016.10.007 2 - s2.0 - 85002131275 杨 N。 伟 Y. 王 T. DMOG的拮抗的MnCl 2诱导的细胞毒性在小鼠黑质中的DNA甲基化的全基因组分析 科学报告 2016 6 1 28933 10.1038 / srep28933 2- s2.0-84977473019 约翰斯顿 L. C. 苏 X。 Maguire-Zeiss K。 人白介素-10基因转移在帕金森病大鼠模型中具有保护作用 分子疗法 2008 16 8 1392 1399 10.1038 / mt.2008.113 2- s2.0-48349146711 蒂瓦里 P、 C。 朋友 R. 的神经炎症和转录因子在帕金森病的潜在作用 临床神经科学对话 2017 19 1 71 80 秦 x Y。 张 s P。 曹 C。 蕙 Y. P. 程 Y. 畸变帕金森病外周炎症细胞因子水平的系统评价和荟萃分析 JAMA神经 2016 73 11 1316 1324 10.1001 / jamaneurol.2016.2742 2 - s2.0 - 84996939136 斯利拉姆 K。 洋行 J. M. 本科维奇 美国一个。 TNF受体缺失的小鼠对多巴胺能神经毒性有保护作用:对帕金森病的意义 FASEB杂志 2002 16 11 1474 1476 10.1096/fj.02-0216fje Rentzos M。 尼克劳 C。 Andreadou E。 循环白细胞介素-10和白细胞介素-12在帕金森病中的作用 ACTA Neurologica斯堪的纳维亚 2009 119 5 332 337 10.1111 / j.1600-0404.2008.01103.x 2- s2.0-64549093797 Kwilasz A. J. 恩典 P. M. Serbedzija P. 麦尔 S. F. 沃特金斯 L. R. 白细胞介素-10在神经免疫疾病中的治疗潜力 神经药理学 2015 96 55 69 10.1016/j.Neuromharm.2014.10.020 2- s2.0-84930927235 车工 D. M. 威廉姆斯 D. M. 桑卡兰 D。 白细胞介素10基因启动子多态性研究 欧洲免疫遗传学杂志 1997年 24 1 1 8 10.1111 / j.1365-2370.1997.tb00001.x 2- s2.0-0031017238 马 S、 L。 唐 N. L. 林 L. C. 赵 H. F. 白细胞介素10基因的启动子多态性与阿尔茨海默氏病之间的关联 衰老神经生物学 2005 26 7 1005 1010 10.1016 / j.neurobiolaging.2004.08.010 2- s2.0-14644414819 修 M. H. 田 l 程ydF4y2Ba S. IL-10及其-592 A/C多态性对首发药源性精神分裂症认知功能的影响 脑Behav与免疫 2016 57 116 124 10.1016/j.bbi.2016.03.005 2- s2.0-84960540285 比亚莱卡 M。 Klodowska，杜达 G。 Kurzawski M。 帕金森病患者的白细胞介素-10基因多态性 医学研究档案 2007 38 8 858 863 10.1016/j.arcmed.2007.06.006 2 - s2.0 - 34848892191 比亚莱卡 M。 Klodowska，杜达 G。 Kurzawski M。 白细胞介素-10（IL10）和肿瘤坏死因子α（TNF）在帕金森氏病患者的基因多态性 帕金森病及相关疾病 2008 14 8 636 640 10.1016/j.parkreldis.2008.02.001 2-s2.0-55749109708 李 D。 他 Q. 李 R. 在中国患者白细胞介素10基因多态性的启动子与帕金森氏症 神经科学通讯 2012 513 2 183 186 10.1016 / j.neulet.2012.02.033 2- s2.0-84862802560 刘 Z. 郭 J。 王 Y. 中国人群IL-10和IL-18基因启动子多态性与帕金森病认知功能障碍的相关性研究 科学报告 2016 6 19021 10.1038 / srep19021 2- s2.0-84956641025 门扎 M。 多布金 R. D. 马林 H。 炎性细胞因子在帕金森氏病的认知等非运动症状的作用 心身医学 2010 51 6 474 479 10.1016 / s0033-3182（10）70739-8 休斯 A. J. 丹尼尔 S. E. Kilford l 渣 A. J. 临床诊断为特发性帕金森氏症的准确度：100例临床病理研究 神经病学，神经外科和精神病学杂志 1992年 55 3. 181 184 10.1136/jnnp.55.3.181 2 - s2.0 - 0026514953 王 C。 蔡 Y. 顾 Z. 中国人常见富含亮氨酸重复激酶2和葡萄糖脑苷酶基因变异的帕金森病临床特征 衰老神经生物学 2014 35 3. 725 e1 725.e6 10.1016/j.neurobiolaging.2013.08.012 2 - s2.0 - 84889581821 迈尔斯 P. S. ·麦克尼利 我。 皮克特 k。 邓肯 R、 P。 埃尔哈特 g . M。 步态和人们对帕金森病运动想象和步态冻结运动的影响 帕金森病及相关疾病 2018 53 89 95 史黛西 嘛。 墨菲 J. M. 格里利 D. R. 9项磨损量表的敏感性和特异性 帕金森RELAT Disord 2008 14 3. 205 212 10.1016 / j.parkreldis.2007.07.013 2- s2.0-41449108899 纳特 j·G。 布勒姆 b R。 Giladi N。 步态冻结：一种神秘的临床现象 柳叶刀神经病学 2011 10 8 734 744 10.1016 / s1474 70143 - 0 - 4422 (11) 2 - s2.0 - 79960348433 发光 J. M. 摩尔 S、 T。 Bolitho S、 J。 步态评估问卷冻结的效用在帕金森病 帕金森病及相关疾病 2012 18 1 25 29 10.1016 / j.parkreldis.2011.08.002 2-s2.0-84655163469 贾格尔 C。 马修斯 f·E。 Wohland P. 英国20年来健康预期的比较：认知功能和老龄化研究I和II的结果 柳叶刀 2016 387 10020 779 786 10.1016 / s0140 - 6736 (15) 00947 - 2 2-s2.0-84959090522 张 H。 顾 Z. 太阳 l 帕金森氏病的临床表现在伴随快速眼动睡眠行为障碍发作 欧洲神经病学 2016 76 3 - 4 154 160 10.1159 / 000449374 2 - s2.0 - 84988358326 维切里斯 A. C. 科文 D. S. 阿夫沙尔 M。 危重病人的家庭成员中有一半出现白天过度嗜睡 重症监护 2014 40 8 1124 1131 10.1007 / s00134-014-3347-Z 2-s2.0-84904857216 米拉·韦内蒂 P. 佩雷斯滨海略 S. 罗西 M。 Cerquetti D。 Merello M。 帕金森病患者嗅觉障碍新量表的验证 帕金森病及相关疾病 2012 18 4 358 361 10.1016 / j.parkreldis.2011.12.001 2- s2.0-84860355426 埃尔温 G。 巴尔 P、 J。 格兰德 S、 W。 病人记录临床遭遇:授权之路?混合评定法 英国医学杂志 2015 5 8 e008566 10.1136 / bmjopen - 2015 - 008566 2- s2.0-84941564407 斯托奇 一个。 施耐德 C. B. Klingelhofer l 在使用非运动症状量表帕金森病非运动症状波动的定量评估（NMSS） 杂志神经传递的 2015 122 12 1673 1684 10.1007 / s00702 - 015 - 1437 - x 2 - s2.0 - 84947488327 Videnovic 一个。 Klerman e . B。 王 W. 定时睡眠光线疗法和与帕金森病相关的白天嗜睡的随机临床试验 JAMA神经 2017 74 4 411 418 10.1001 / jamaneurol.2016.5192 2- s2.0-85017661021 察尔森 我。 庞贝 P. 啤酒 k . L。 麦肯齐 C. R. 纵向研究中预后共病分类的新方法：发展和验证 杂志慢性病 1987年 40 5 373 383 10.1016 / 0021-9681（87）90171-8 2- s2.0-0023092594 察尔森 M。 井 m . T。 乌尔曼 R. 国王 F。 Shmukler C。 该察尔森合并症指数可以前瞻性地用于识别病人谁将会付出高昂的未来成本 公共科学图书馆一号 2014 9 12 e112479号 10.1371 / journal.pone.0112479 2 - s2.0 - 84916239466 法塔霍夫 N。 斯米尔诺娃 l Atochin D。 内皮型一氧化氮合酶（NOS3）遗传变异和代谢综合征在健康受试者和精神分裂症患者单倍型分析 国际肥胖杂志 2018 10.1038 / s41366-018-0124-Z 2- s2.0-85048544700 奈尔 a . T。 拉玛钱德朗 V. Joghee n·M。 安东尼 S. Ramalingam G。 肠道微生物群功能障碍作为帕金森氏病病理生理学中可靠的非侵入性早期诊断生物标志物:一项重要综述 神经胃肠病学和运动杂志 2018 24 1 30 42 10.5056 / jnm17105 2 - s2.0 - 85039938075 菲佛 R、 F。 在帕金森氏症胃肠道功能紊乱 在神经学目前的治疗方案 2018 20 12 54 10.1007 / s11940-018-0539-9 豪斯 M. C. 常 J。 因素 美国一个。 大便免疫谱表示出胃肠炎症在帕金森病 运动障碍 2018 33 5 793 804 10.1002 / mds.27326 2-s2.0-85044325682 佩莱格​​里尼 C。 科卢奇 R. 安东尼奥利 l 肠功能障碍的帕金森氏病：教训翻译研究和实验模型学会 神经胃肠病学和运动性 2016 28 12 1781 1791年 10.1111 / nmo.12933 2-s2.0-84987617375 Camacho-Soto 一个。 毛 一个。 西尔斯尼尔森 S. 戴伊 N。 拉奇特 B. A. 炎症性肠病和帕金森病的风险 帕金森病及相关疾病 2018 50 23 28 10.1016 / j.parkreldis.2018.02.008 2-s2.0-850420339 Villaran R、 F。 埃斯皮诺萨 - 奥利瓦 A. M. 萨米恩托 M。 溃疡性结肠炎加重了脂多糖诱导的黑质多巴胺能系统的损害:帕金森病的潜在危险因素 神经化学杂志 2010 114 6 1687 1700 10.1111 / j.1471-4159.2010.06879.x 2 - s2.0 - 77956321331