线粒体丝氨酸蛋白酶HTRA2 p。G399S在女性迪乔治综合症和帕金森病

文摘

删除在22岁q11.2负责迪乔治综合症(DGs)是早发性帕金森病的一个危险因素(EOPD)。到目前为止,所有患者报道22 q11.2删除和帕金森病家族史的PD是负面的,和可能的透析相关的突变基因没有被正确地评估。本文的目的是确定在PD基因变异可以贡献,加上22 q11.2德尔,帕金森的发病特征的病人受到迪乔治综合症。这一目标,4800个基因测序分析包括17透析相关基因进行病人受到DGs EOPD。分析确定突变p。Gly399Ser在尾身茂/ HTRA2(PARK13)。迄今为止,链接DGs与帕金森病的机制知之甚少。公园的突变基因的鉴定表明,透析相关变异基因,或在与帕金森病相关基因仍然没有,可以贡献,在22 q11.2一起删除,在病人EOPD受到DGs的影响。进一步基因分析大量患者强烈要求了解这种机制和建立p的发病的作用。Gly399Ser在尾身茂/ HTRA2。

1。介绍

量子点22 q11.2删除综合症(22),也称为迪乔治综合症(DGs)是一种多系统疾病引起的染色体microdeletion通常涉及3 Mb段22号染色体的长臂。的标志特征综合症包括典型的面部外观,velopharyngeal失败,conotruncal心脏病、甲状旁腺和免疫功能障碍,发育迟缓,学习困难。晚发性并发症,包括反复发作和精神分裂症,是常见的1]。大量的病人携带量子点22,早发性,分家帕金森病(EOPD)是描述代表目前报告的重点。

帕金森病(PD)是一种神经退行性运动障碍,表现为震颤、肌肉僵硬、动作迟缓、步态障碍,和各种nonmotor症状。开发PD的终生风险[1 - 2%2]。PD通常发生在晚年,但4%的病例有一个发生在50岁之前(3]。

早期神经报道描述运动障碍的发生在量子点22,已经明显在童年和青春期(4]。这些锥体束外的运动症状最初解释由于抗精神病药物(5]。22 qd患者的帕金森症状发生的想法特别黑退化的后果提出了量子点22年后,当两个患者没有发现抗精神病药物开发EOPD(< 45岁)6]。然而,量子点22之间的关系和PD仍在。后来,病例对照研究证实高患病率的PD量子点在22个病人。最近,一项大型研究包括超过9000 PD患者表明22 q11.2缺失导致20倍风险增加发展EOPD [7]。这份报告,尽管强调一个强大的流行病学证据,它不提供透析相关基因的遗传调查除了22 q11.2突变。此外先前的研究分析几个病人,报告只有很少或没有相关基因分析PD (8,9]。

为了在分子水平上与临床联系DGs EOPD,在目前的研究中,我们报告一个详细的遗传研究通过分析临床外显子组包括18透析相关基因在临床诊断的一个女人DGs的存在证实了22 q删除。

2。材料和方法

基因组DNA分离外周血白细胞根据标准程序。临床外显子组测序考虑4800年人类基因包括18帕金森病相关基因(PARK1:SNCA;PARK2:PRKN;PARK3:SPR;PARK4:SNCADup /德尔;PARK5:UCHL1;PARK6:PINK1;PARK7:DJ1型;PARK8:LRRK2;PARK9:ATP13A2;PARK10:ELAVL4;PARK11:GIGYF2;PARK12:TAF1;PARK13:HTRA2;PARK14:PLA2G6;PARK15:FBXO7;PARK16:ADORA1;PARK17:VPS35;PARK18:EIF4GI)(TruSight测序面板,Illumina公司)进行MiSeq平台(Illumina公司)。变体工作室用于注释和变异的特征。手动检查和执行的序列数据的可视化综合基因组观众v.2.3,而选择潜在的致病的变体Tgex软件(LifeMap科学)。突变被重新测序,桑格测序(ABI 3130 xl基因分析仪,应用生物系统公司)。

3所示。结果

女人在本研究报告的临床诊断DGs的存在证实了22 q删除。具体来说,dysmorphological特性记录(距离过远,低位耳朵,异常折叠耳廓,短的人中,小颌畸形,和hypoacousia)。母亲和她9岁的儿子也受到DGs的影响。

她2011年来到我们医院,当她35岁的时候,由于出现锥体束外的颤抖的左手是一个微小的进步开始在住院前12个月。这症状进一步发展到损害的精细运动控制恶化的损失灵巧的左手。她有一个hypomimic脸和抑制闪烁。她运动过慢,摆动时减少在左边比右边多了。她患有肌肉硬度普遍在左上角。

SPECT扫描使用放射性同位素[123 i] -beta-CIT显示降低多巴胺(DA)吸收双边在核(图1(一))。磁共振成像(MRI)扫描显示常规剖面与非特异性的gliotic微血管疾病暴发的皮层下白质front-insular半球(图1 (b))。

(一)

(b)

图1

DaTSCAN和磁共振成像。(a) DaTSCAN图像显示下降示踪剂摄取的纹状体区域,特别是在右边。(b)磁共振成像(MRI)扫描显示常规剖面与非特异性的gliotic微血管front-insular半球皮层下白质的爆发。轴向天赋MRI扫描显示非特异性的gliotic微血管front-insular半球皮层下白质中暴发;轴向GRE MRI扫描显示正常核双边没有退化的迹象或存款;sagittal-T1 MRI扫描显示正常的中脑;axial-T2 MRI扫描显示正常小脑。

智商评估显示下一个值的意思。事实上,WAIS-R(韦氏成人智力量表——;韦氏,1981)显示(我)言语智商:72/100,(ii)性能的智商:70/100,(3)总智商:70/100分(韦氏Ogdon, 1981);明尼苏达(明尼苏达多相人格调查表)Pd得分:73/100和Pa: 75/100。实验室检查显示低钙血症(7.3 mg / dl),高泌乳素血症(她在口腔estroprogestinic anticontraceptive疗法),轻微的高胆固醇血症(209 mg / dl),并增加ESR(65毫米)。的临床和超声心脏病学的评估显示轻度三尖瓣和二尖瓣瓣膜返流射血分数为66%。听力测定是正常的。

2013年,(¹⁸F]多巴PET扫描显示减少吸收正确的内果皮。UPDRS-III取得57,27日之前和之后的左旋多巴,分别和21阿朴吗啡。

2015年,神经心理学的评估确认先前的结果WAIS-R和明尼苏达。血钙过少是仍然存在。经过政府的250毫克的左旋多巴和卡比多巴25毫克,病人显示运动障碍和肌张力障碍在左边较低的手臂。

在这个时候,分子遗传进行了评价。临床外显子组测序鉴定突变p。Gly399Ser (c。1195G>A, NM_013247.4) in尾身茂/ HTRA2(人类# 606441),最近被指定为帕金森disease-13轨迹(PARK13)。没有其他透析相关基因的突变被发现(表1)。这变种被发现还在母亲没有显示运动障碍或其他神经赤字。


轨迹	基因	基因型	HGVSc	HGVSp	筛选	PolyPhen	类	标准	dbSNP ID

PARK8	LRRK2	力宏	NM_198578.3: c.149G >	NP_940980.3: p.Arg50His	容忍(0.61)	良性的(0)	1	BA1	rs2256408
		het	NM_198578.3: c.2857T > C	NM_198578.3: c.2857T > C(p.=)			1	BA1	rs7966550
		het	NM_198578.3: c.7155A > G	NM_198578.3: c.7155A > G(p.=)			1	BA1	rs33962975
		het	NM_198578.3: c.7190T > C	NP_940980.3: p.Met2397Thr	容忍(0.71)	良性的(0.001)	1	BA1	rs3761863

PAKK2	PRKN	het	NM_004562.2: c.1138G > C	NP_004553.2: p.Val380Leu	容忍(0.83)	良性的(0.001)	1	BA1	rs1801582

PARK17	VPS35	力宏	NM_018206.4: c.1938C > T	NM_018206.4: c.1938C > T(p.=)			1	BA1	rs168745

PARK6	PINK1	het	NM_032409.2: c.189C > T	NM_032409.2: c.189C > T(p.=)			1	BA1	rs45530340
		力宏	NM_032409.2: c.388-7A > G				1	BA1	rs2298298
		力宏	NM_032409.2: c.960-5G >				1	BA1	rs3131713

PARK9	ATP13A2	力宏	NM_022089.2: c.3516G >	NM_022089.2: c.3516G >(p.=)			1	BA1	rs3170740
		力宏	NM_022089.2: c.3192C > T	NM_022089.2: c.3192C > T(p.=)			1	BA1	rs9435659
		力宏	NM_022089.2: c.2970G >	NM_022089.2: c.2970G >(p.=)			1	BA1	rs761421
		力宏	NM_022089.2: c.2637C > T	NM_022089.2: c.2637C > T(p.=)			1	BA1	rs9435662
		力宏	NM_022089.2: c.1815C > T	NM_022089.2: c.1815C > T(p.=)			1	BA1	rs2076603

PARK15	FBXO7	力宏	NM_012179.3: c.122 + 272 t > G				1	BA1	rs8137714
		力宏	NM_012179.3: c.345G >	NP_036311.3: p.Met115Ile	容忍(0.19)	良性的(0)	1	BA1	rs11107
		het	NM_012179.3: c.540A > G	NM_012179.3: c.540A > G(p.=)			1	BA1	rs41311141
		力宏	NM_012179.3: c.949C > T	NM_012179.3: c.949C > T(p.=)			1	BA1	rs9726

SLC52A3	力宏	NM_033409.3: c.1233T > C	NM_033409.3: c.1233T > C(p.=)				1	BA1	rs910857
		力宏	NM_033409.3: c.765C > T	NM_033409.3: c.765C > T(p.=)			1	BA1	rs3746805
		het	NM_033409.3: c.321C > T	NM_033409.3: c.321C > T(p.=)			1	BA1	rs3746808

PARK10	ELOVL4	het	NM_022726.3: c.895A > G	NP_073563.1: p.Met299Val	容忍(0.92)	良性的(0)	1	BA1	rs3812153

PARK11	GIGYF2	力宏	NM_001103147.1: c.3003A > G	NM_001103147.1: c.3003A > G(p.=)			1	BA1	rs3816334
		力宏	NM_001103147.1: c.3524-9G >				1	BA1	rs2305137
		力宏	NM_001103147.1: c.3693_3695delACA	NP_001096617.1: p.Gln1232del			1	BA1	rs10555297

PARK13	HTRA2	het	NM_013247.4: c.1195G >	NP_037379.1: p.Gly399Ser	有害的(0.04)	可能损害(0.924)	4	PS3,很少出现PP5	rs72470545

PARK18	EIF4G1	力宏	NM_001194947.1: c.502A > G	NP_001181876.1: p.Thr168Ala	容忍(0.81)	良性的(0)	1	BA1	rs13319149
		力宏	NM_001194947.1: c.1315A > G	NP_001181876.1: p.Met439Val	容忍(0.36)	良性的(0)	1	BA1	rs2178403
		力宏	NM_001194947.1: c.3974 + 9 > C				1	BA1	rs939317

对于每一个变体,以下是报道:轨迹,基因,基因型检测到,HGVS发布命名(编码和蛋白质,分别地。,HGVSc和HGVSp), SIFT and PolyPhen prediction (if available), and SNP ID. Furthermore, variants has been classified according to ACMG guidelines in five classes according to Richards et al. [24]。类和标准中列出专门列(BA1:独立的良性影响的证据;PS3:标准3号致病性的强有力的证据;项目和PP5:标准数字3和5,分别支持的证据致病性)[24]。

4所示。讨论

迄今为止,不到20病人携带22 q11.2删除和PD全球已报告6- - - - - -10]。不幸的是,在所有的整个遗传分析PD缺失尽管报告EOPD症状的患者(发病年龄介于39和48年)(10]。他们中的大多数服用多巴胺替代治疗(左旋多巴),和一些初步改善运动症状很快跟着运动波动和运动障碍(8- - - - - -10]。精神病症状与焦虑和抑郁情绪频繁自杀企图。变性黑的多巴胺系统被突触前报道体内多巴胺成像,并证实大脑解剖显示PD神经病理学的建议是相当让人想起LRRK2-associated PD (10,11]。

到目前为止,所有患者携带与此同时22 q11.2删除和帕金森病- PD家族史和任何已知致病透析相关突变。然而,后者的调查很差。这是第一次报告的22 q11.2病人受到PD专用的下一代为PD的基因进行测序分析。这种广泛的方法允许检测特定的突变影响基因被认为与PD。

PARK13轨迹,OMI / HTRA2(人类# 606441),编码与proapoptotic丝氨酸蛋白酶活性和线粒体靶向序列放置在其氨基端地区。尽管现有的有争议的数据(12- - - - - -21],一些研究表明潜在的联系尾身茂/ HTRA2和PD (12,13]。事实上,尾身茂/ HtrA2基因敲除和转基因小鼠具有表型想起PD或运动神经元疾病,分别。值得注意的是,在体外Omi / HtrA2与PINK1这是合理和规范线粒体改变和删除(14- - - - - -17]。

基于这些有趣的联系尾身茂/ HtrA2和PD,尾身茂/ HtrA2最近被指定为帕金森disease-13轨迹(PARK13)。突变尾身茂/ HTRA2有关与PD和特发性震颤,这些数据是由Omi的存在加强了/ Htra2路易小体在特发性帕金森病病人的大脑12,18]。特别是,变体p。G399S导致线粒体功能障碍,改变线粒体形态、和减少蛋白酶活性。

因此,p的病理作用。G399S PD仍必须完全了解有关它的致病性和外显率。我们建议,在22 qdel患者,这变异增加了开发EOPD风险。事实上,变异,带来一种改进或减少风险PD和变异减少外显率是神经退行性疾病的共同特征,包括几个PD位点(例如,LRRK2,SNCA,VPS35)[22]。

这是兼容的p。G399S变体渊源者的母亲没有显示运动障碍或其他神经赤字。渊源者的儿子的基因检测是强制性的,提高我们的知识的外显率突变。不幸的是,母亲没有给她的许可进行遗传分析在她9岁的儿子。

此外,重点集中在执行遗传分析透析相关基因,不考虑的潜在作用在其他与帕金森无关的基因表型变异。因此,这并不意味着p。G399S负责帕金森表型为单一突变或在一个复杂的遗传网络。

不管怎么说,这部小说发现表明,22 q删除不是独特的透析相关基因改变的病人携带22 q11.2删除和PD,开辟新渠道之间的潜在关联22 qdel病人和其他遗传变异。

5。结论

在这个报告中,提出了一种机制,链接DGs与帕金森病。事实上,提高我们的知识的作用伴随的突变患者22 q11.2删除和EOPD分子测试考虑所有已知的透析相关基因是强制性的,现在应该包括在第一等级PARK13分析。

这可能有助于解释是否22 q11.2删除链接各种神经精神疾病包括精神分裂症。同时,广泛PD基因筛查预计22 q11.2预测单个分子机制是否链接删除PARK13生产以外的最后共同通路还是遗传缺陷PARK13可能涉及,单独或结合PARK13 DGs表型与22 q11.2 coexisiting时删除(23]。

此时,临床医生应该提醒大约22机会检测q11.2删除患者的早发性帕金森病或拥有临床特征通常是与染色体22 q11.2删除综合症或两者兼而有之。患者随身携带着22 q11.2删除应该监控发展的帕金森症状。

数据可用性

所有数据在手稿中包括的这篇文章中报道。原始数据,如果需要,可根据要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

斯特凡诺Gambardella,斯特凡诺Ruggieri和弗朗西斯科·Fornai参与研究项目的概念。迭戈Centonze、尼古拉Modugno和弗朗西斯科·Fabbiano组织的临床资料。Rosangela Ferese和西蒙娜Scala负责下一代测序的设计。普卡伯尼和埃米利亚诺·谷俊侠下一代测序分析。弗朗西斯卡Biagioni Sanger测序。普Zampatti遗传咨询。斯特凡诺Gambardella和弗朗西斯科·Fornai写了初稿。迭戈Centonze斯特凡诺Ruggieri审查和批评。

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