的Meta分析GBA帕金森病 - 相关临床症状的

抽象

背景。GBA基因已经被证明是一个关键基因PD的风险。大量研究已经对PD患者具有独特的临床特征讨论GBA运营商（GBA+ PD)。然而，有没有对话题的更新综合分析。为了阐明之间的关联GBA我们对PD的变异和临床表型进行了全面的meta分析。方法。MEDLINE，EMBASE和Cochrane被用于执行搜索。严格的选择标准，分别采取筛选新发表的文章或数据。应用Revman 5.3软件应用来执行的总的统计分析，并在软件漏斗图被用来评估该出版物偏见。结果。一共有26篇文章，其中包括931GBA+ PD和14861GBA非PD载体(GBA−PD)were involved in the final meta-analysis, and 14 of them were either newly added publications or related data newly analyzed compared with the version published in 2015. Then, a series of symptoms containing depression, orthostatic hypotension, motor fluctuation, wearing-off, and freezing were newly analyzed due to more articles eligible. Besides, clinical features like family history, AAO, UPDRS-III, H-Y, and dementia previously analyzed were updated with new data added. Significant statistical differences were found in wearing-off, family history, AAO, UPDRS-III, and dementia (OR: 1.14, 1.65; MD: −3.61, 2.17; OR: 2.44; :0.03，<0.00001 <0.00001，0.003，和<0.00001）。抑郁症略有关联GBA+ PD(OR: 1.47; :0.04)。临床症状如H-Y、直立性低血压、运动波动和冰冻没有表现GBA+ PD。结论。我们的研究结果表明，有独特的临床特征GBA+ PDwhich can help the management of the whole duration of PD patients.

1.简介

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病，以运动迟缓、静息性震颤、僵直和姿势不稳定等运动症状为特征。非运动症状(NMS)，如认知障碍、嗅觉功能障碍和抑郁在PD患者中也很常见。目前PD的发病机制仍不清楚。遗传因素已被证实是PD的病因，并在一定程度上参与了PD表型的改变[1- - - - - -3.]。

GBA基因，编码溶酶体酶葡糖脑苷脂酶（的GCase），戈谢是病的致病基因（GD）[4]。GBA变体可以提高PD的高达10倍的风险，这是有助于PD [风险最强的遗传因素5,6]。如今，超过300个突变GBA据报道(7- - - - - -9]。最新的全面的荟萃分析已经证明的重要性GBA变体如L444P、N370S、R120W、IVS2 + 1G>A、H255Q、D409H、RecNciI、E326K和T369M对PD的风险[10]。

除了贡献GBA对于PD的发展，已有研究报道PD患者伴有GBA运营商（GBA+ PD)manifested special clinical features compared to idiopathic PD. In the year of 2015, our group conducted a study combining the results of our new original research and meta-analysis on the association betweenGBA变体和PD的临床特征[11]。数据表明GBA+ PD更倾向于早发，初期运动迟缓，有家族史，与之相比发展为痴呆GBAPD患者的非携带者（GBA−PD)。然而，随着越来越发表的文章，有新的临床表现，如抑郁症，运动并发症，并冻结步态专注的研究人员，这将有助于吸引的临床特征全貌GBA+ PDorGBA- PD伴完全运动症状(MSs)和NMSs [12- - - - - -14]。结合新发表的文献和既往文献中新涉及的资料，我们对其临床特点进行了综合分析GBA+ PD。

2.方法

2.1。选择标准

我们基于PICOS(参与者、干预、对照、结果和研究)规则进行了这项荟萃分析。

2.1.1。参与者

所有PD患者被诊断为广泛接受的诊断标准[15]。

2.1.2。干预

DNA用基于PCR的方法或其他公认的方法扩展，通过Sanger测序或其他常规方法进行分析。

2.1.3。控制

对照是PD患者无需携带GBA变种。

2.1.4。结果

的具体临床特征GBA据报道在PD患者的携带者和非携带者。

2.1.5节讨论。研究类型

原始研究如病例唯一的研究，队列研究或病例对照研究中进行。

2.2。文献检索

我们在考研，在奥维文摘数据库和科克伦数据库使用MEDLINE数据库中搜索的英文文章。关键词是“GBA“，‘葡糖脑苷脂酶’，“Parkinso^*”和‘PD’。最近的搜索是在3月1日进行，来自不同数据库的2018重叠的文章被排除在外。两位研究人员（元小张和小李书）独立进行搜索。在分歧的情况下，第三研究员（耆英日）进行了磋商，以达成共识。

2.3。数据提取

全面的数据被检索，包括以下项目：出版年，第一作者，种族，国家，数GBA+ PD和GBA- PD，以及相应的临床信息。两名研究人员独立进行了提取。另一作者被要求在遇到问题时参与这个过程。所有病例对照研究的质量根据纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行评估[16]。

2.4。统计分析

在应用Revman 5.3软件进行总的统计分析。最终的结果是通过合并比值比（OR）或平均差（MD）和95％CI（置信区间）证实。当数据是二分变量，合并比值比（OR）计算，否则当该数据是连续的结果，合并的平均差（MD）表示。异质性进行了反映问统计(值),我²统计。 ,我²≤50%表示异质性不显著，建议采用固定模型(FM)。否则，使用随机模型(RM)。漏斗图的形状用来反映发表偏倚。通过依次移除每个原始研究来进行敏感性分析，以检验结果的稳定性。

3.结果

搜索过程的完整信息在流程图中示出（图1），以及所有纳入研究的信息被证实在表1。一共有26篇文章，其中包括931GBA+ PD和14861GBA−PDwere involved in the final meta-analysis, and 14 of them, which contained 582GBA+ PD和8217GBA−PD,were either newly added publications or related data newly analyzed compared with the version published in 2015 [11]。随后，一系列包含抑郁症，体位性低血压，电机波动，戴过，并冻结症状最新分析的，由于符合条件的文章。此外，临床功能，如家族史，发病年龄（AAO），统一网络编帕金森氏病评定量表部分III（UPDRS-III），霍恩-Yahr分级（H-Y），而此前分析痴呆添加了新的数据进行了更新。由于疾病的临床特点病程的重要性，我们首先进行了与病程的比较GBA+ PD和GBA−PD。我们发现，有两组（MD间无统计学差异：0.17， :0.47）（补充表1;补充图1)。

本荟萃分析中最新涉及的五种临床特征(抑郁、直立性低血压、运动波动、疲劳和冰冻)(见表)2，补充图1），他们属于NMS和运动并发症。如从表中可以看出2，显著统计学差异穿着-OFF（或发现：1.14; :0.03）。略统计显着性在抑郁症中发现GBA+ PD(OR: 1.47; :0.04)。临床症状，如体位性低血压，电机波动，和冷冻没有功能GBA+ PD在荟萃分析中。

至于五个更新的临床特征GBA+ PDwith newly involved data (Table2，补充图1），他们是家族史，AAO，UPDRS-III，H-Y，和老年痴呆症。从表中，家族病史中发现显著统计学差异，AAO，UPDRS-III，和老年痴呆症（OR：1.65; MD：-3.61，2.17; OR：2.44; :<0.00001， <0.00001, 0.003，和<0.00001)。我们发现UPDRS-III评分与之前的阴性结果相比有统计学差异的变化，而我们在分析家族史、AAO、H-Y和痴呆方面几乎得出了相同的结论。

包含的所有出版物的质量很高与NOS分值高于7根据该漏斗图（补充图2），偏见是罕见的。通过消除陆续文章之一，其余的结果并没有改变显著表明我们的荟萃分析的结果是稳定的。

4。讨论

在我们的meta分析中，我们分析了五种新的临床特征(抑郁、直立性低血压、运动波动、疲劳和冻结)，并更新了五种先前分析的临床特征(家族史、AAO、upds - iii、H-Y和痴呆)的数据。我们得出的结论是GBA+ PDpatients had unique clinical features such as were more likely to have family history, earlier onset age, higher UPDRS-III scores, and develop dementia, depression, and wearing-off phenomena after adjusting disease duration.

有关的人口统计信息我们的荟萃分析GBA+ PDsuggested that the carriers were more likely to have earlier age at onset with a mean of 3.6 years. Previous studies have shown thatGBA+ PDdeveloped PD 1.7–6.0 years earlier thanGBA−PDwhich were similar to our analysis [17]。另外，GBA+ PDwere more likely to have family history. These basic features ofGBA载体将有助于研究中对基因的靶向筛选。

对于MSs和NMSs等其他临床特征，我们的分析显示，重度MSs表现为较高的UPDRS-III评分，并伴有运动功能减退等并发症，发生痴呆、抑郁等NMSs的可能性较大。先前的研究[18- - - - - -20]建议的变质表现GBA+ PDsuch as higher UPDRS-III scores, easily presenting dementia, and motor complications. Since separating different subcategories of PD is crucial to better understand disease mechanisms, predict disease progression, or design clinical researches, recently, Fereshtehnejad et al. [21]报道，重要的临床特点和规模，如UPDRS I-III得分，NMS的相关尺度，如蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评价认知功能，和爱华嗜睡量表（ESS）评估睡眠障碍是关键因素确定PD的临床亚型。我们的分析发现，独特的临床特点GBA+ PDwhich almost matched a diffuse malignant subtype in PD in the previous classifications which needed a more active treatment strategy for the deleterious prognosis.

背后的机制GBA突出的临床特征仍然难以找到。一些研究表明GBA突变会导致GCase功能失调，最终导致α-synuclein聚集在PD脑和多巴胺能神经元中[22]。如α-synuclein是PD脑的重要病理特征，对PD脑的促进作用GBA突变αα-突触核蛋白聚合可以解释的有害临床特点GBA+ PD。在经典基底节外途径的功能障碍可以解释的网管功能GBA+ PD。造成全球脑退化皮质功能障碍可损害大脑和引起痴呆或抑郁[特定区域的功能23]。然而，研究的数量是有限的，并且在未来需要更多的机理的研究。

此前，我们的综合荟萃分析GBA变种已经证明的重要性GBAPD风险的突变[10]。为了澄清的作用GBA在PD的临床特征更加清晰的情况下，我们做了这项荟萃分析。我们的研究结果显示了明显的表型-基因型相关性GBA+ PD. Knowing the unique features ofGBA带菌者将有助于预测该病的临床病程GBA+ PD和be benefit for the symptomatic treatments. The results of this meta-analysis can do a contribution to the precise treatments based on genetic screening and help delay the progression of the disease with more active and effective therapeutic strategies.

为了更客观地评价meta分析，存在一些不可忽视的局限性。首先，可能的偏差是不可避免的，因为纳入的原始研究是横断面的，可能的偏差存在于这些研究的合并分析中，如年龄、性别或其他相关的临床表型。需要进一步的纵向设计研究来证实这些结果。其次，因为这些研究大多是将不同的特定变体混合在一起GBA+ PDorGBA−PD(Supplementary Table1），我们不能每个变体与相应的表型数据分离，无法根据具体的变种进行汇总分析GBA。随着越来越多的原创文章进行基于特定的变异体GBA而表型，我们可以做一个更准确的分析，以帮助更好地理解基因型和表型之间的关系。第三，尽管我们更新的荟萃分析是一个综合的综合分析GBA-相关的临床表现，在有限的文章中，我们未能证明其他临床特征如快速眼动睡眠行为障碍(RBD)或冻结等已被证明与之相关的关系GBA之前(24]。

五，结论

我们的荟萃分析表明，有家族史，痴呆，抑郁症的风险增加，穿着过，更早发病年龄，以及更高的UPDRS-III评分与GBA+ PD。然而，在变型GBA曾与H-Y，体位性低血压，运动波动没有关系，并且在PD结冰。需要更多的数据在不同的变体和不同民族做完整的分析GBA，以及相应的临床表现，有助于PD患者整个病程的管理。

利益冲突

作者声明该研究是在缺乏可以被理解为潜在的利益冲突的任何商业或财务关系进行的。

作者的贡献

YZ和LS都同样对这项工作作出了贡献，是共同第一作者。YZ，LS和QS选择的主题，并设计了实验。YZ，LS和QS进行分析。YZ，LS，QS，和BT分析数据。YZ，LS和QS写的稿子。XZ，HP，QX和JG进行数据管理和图形修改。

致谢

这项工作是由中国国家自然科学基金（编号81430023和81401059），科学研究和中国的发展国家重点计划研究生（第2016YFC1306000和2017YFC0909100）和湖南省创新基金会（无资金支持。CX2017B066）。

补充材料

补充图1：表型和PD之间的关联的森林图风险的总额。（A） - （J）家族史，年龄的表型响应发病，UPDRS-III，H-Y，老年痴呆症，抑郁症，体位性低血压，电机波动，戴过，并分别冻结。补充图2：表型和PD之间的关联的漏斗图风险的总额。（A） - （J）家族史，年龄的表型响应发病，UPDRS-III，H-Y，老年痴呆症，抑郁症，体位性低血压，电机波动，戴过，并分别冻结。补充表1：GBA变种报告包含的文章。缩写：C，GBA的载体变体;NC，GBA变异的携带者;NA，无法使用。(补充材料)

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