PD 帕金森病 2042 - 0080 2090 - 8083 Hindawi 10.1155 / 2018/3136415 3136415 评论文章 的荟萃分析 GBA帕金森病的相关临床症状 http://orcid.org/0000-0003-0577-7129 张 元 1 http://orcid.org/0000-0003-4609-4666 蜀 李 1 周 荀 1 锅 经由 1 徐 钱 1 2 3. http://orcid.org/0000-0002-3658-3928 郭 杰出的 1 2 3. 4 5 6 http://orcid.org/0000-0003-2120-1576 唐 Beisha 1 2 3. 4 5 6 7 8 http://orcid.org/0000-0002-2031-8345 太阳 Qiying 2 3. 7 原子吸收光谱法 1月 1 神经学部门 长沙市湘雅医院 中南大学 长沙 湖南410008年 中国 csu.edu.cn 2 国家老年疾病临床研究中心 长沙 湖南410078年 中国 3. 湖南省神经退行性疾病重点实验室 中南大学 长沙 湖南410008年 中国 csu.edu.cn 4 北京市脑疾病研究所帕金森病研究中心 北京100069年 中国 5 脑科学协同创新中心 上海200032 中国 6 遗传与发展协同创新中心 上海200438 中国 7 美国老年病学 长沙市湘雅医院 中南大学 长沙 湖南410008年 中国 csu.edu.cn 8 医学遗传学中心 生命科学学院 中南大学 长沙 湖南410008年 中国 csu.edu.cn 2018 27 9 2018 2018 28 04 2018 04 08 2018 14 08 2018 27 9 2018 2018 版权所有©张元等。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

背景． GBA基因已被证实是影响帕金森病发病的关键基因。大量的研究讨论了PD患者独特的临床特征 GBA航空公司( GBA+ PD)。然而，关于这一主题缺乏最新的全面分析。为了澄清两者之间的联系 GBA变异体和帕金森病的临床表型，我们进行了这项综合meta分析。 方法．使用Medline、Embase和Cochrane进行搜索。在筛选新发表的文章或数据时遵循严格的筛选标准。采用Revman 5.3软件进行总统计分析，采用软件漏斗图评估发表偏倚。 结果．共有26条，其中931条 GBA+ PD和14861 GBA非PD携带者( GBA−PD)被纳入最终的meta分析，其中14个是与2015年发布的版本相比新添加的出版物或新分析的相关数据。然后，由于有更多符合条件的文章，我们对一系列症状进行了新的分析，包括抑郁、直立性低血压、运动波动、磨损和冻结。此外，家族史、AAO、UPDRS-III、H-Y、痴呆等既往分析的临床特征也通过添加新的数据进行了更新。磨损、家族史、AAO、UPDRS-III和痴呆有显著统计学差异(OR: 1.14, 1.65;MD:−3.61,2.17;OR: 2.44; p : 0.03 < 0.00001, < 0.00001、0.003和< 0.00001)。抑郁与 GBA+ pd (or: 1.47; p : 0.04)。临床症状如H-Y、直立性低血压、运动波动和冰冻没有特征 GBA+ PD。 结论．我们的研究结果表明，该病有独特的临床特征 GBA+ PD，可以帮助管理PD患者的整个病程。

 国家自然科学基金项目 81430023 81401059 国家重大科学研究与发展计划 2016年yfc1306000 2017年yfc0909100 湖南省研究生创新基金 CX2017B066 1.介绍

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病，以运动症状为特征，包括运动迟缓、静息性震颤、僵直和姿势不稳。非运动症状(NMS)如认知障碍、嗅觉功能障碍和抑郁在PD患者中也很常见。目前，帕金森病的发病机制尚不明确。遗传因素已经被证明是引起PD的原因，并在一定程度上参与了PD表型的修改[ 1- - - - - - 3.]．

GBA基因，编码溶酶体酶糖脑糖苷酶(GCase)，是戈谢氏病(GD)的致病基因[ 4]． GBA变异体可使患帕金森病的风险增加10倍，这是导致帕金森病风险的最强遗传因素[ 5， 6]．现在，有300多个突变 GBA据报道( 7- - - - - - 9]．最新的综合荟萃分析证明了 GBA如L444P、N370S、R120W、IVS2 + 1G>A、H255Q、D409H、RecNciI、E326K和T369M等变异体对PD的风险[ 10]．

除了贡献 GBA对PD的发展，有研究报道PD患者伴有 GBA航空公司( GBA+ PD)与特发性PD相比表现出特殊的临床特征。在2015年，我们小组进行了一项研究，结合我们新的原始研究结果和meta分析，对两者之间的关联进行了研究 GBA帕金森病的变异及临床特征[ 11]．数据表明 GBA+ PD更倾向于早期发病，最初表现为运动迟缓，有家族史并发展为痴呆 GBAPD患者的非携带者( GBA−PD)。然而，随着发表的文章越来越多，研究人员关注的新临床特征，如抑郁、运动并发症和步态冻结，将有助于绘制完整的临床特征 GBA+ PD或 GBA−伴有完全运动症状的PD (MSs)和nms [ 12- - - - - - 14]．结合新发表的文献和既往文献新涉及的资料，对其临床特点进行了综合分析 GBA+ PD。

 2.方法 2．1．选择标准

我们基于PICOS(参与者、干预、控制、结果和研究)规则进行了荟萃分析。

2．1．1．参与者

所有PD患者均按广泛接受的诊断标准诊断[ 15]．

 2．1．2．干预措施

dna扩增采用基于pcr的方法或其他公认的方法，并通过Sanger测序或其他常规方法进行分析。

 2.1.3。控制

对照组为不携带药物的帕金森病患者 GBA变体。

 2.1.4。结果

特征性的临床特征 GBA报道了PD患者的携带者和非携带者。

 2.1.5节讨论。研究类型

开展了单纯病例研究、队列研究、病例对照研究等原始研究。

 2．2．文献检索

我们使用Pubmed的Medline数据库、Ovid的Embase数据库和Cochrane数据库检索英文文章。关键词是“ GBA”、“葡糖脑苷脂酶”、“Parkinso∗”和“PD。”最新的搜索是在2018年3月1日完成的。排除了来自不同数据库的重叠文章。两名研究人员(张元和李舒)独立进行了搜索。如有分歧，则请教第三位研究员(孙启英)达成共识。

 2．3.数据提取

综合检索资料包括:发表年份、第一作者、民族、国家、出版数量 GBA+ PD和 GBA−PD，以及相应的临床信息。两名研究人员独立完成了提取工作。另一位作者被要求在遇到问题时参与这个过程。根据纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估所有病例对照研究的质量[ 16]．

 ２.４.统计分析

采用Revman 5.3软件进行总统计学分析。最终结果由合并优势比(OR)或平均差(MD)和95% CI(置信区间)证明。当数据为二分类变量时，计算合并优势比(OR)，当数据为连续结果时，表示合并平均差值(MD)。异质性表现为 问统计( p 值), 我2统计。 p > 0．1 ， 我2≤50%表示异质性不显著，建议采用固定模型(FM)。否则，使用随机模型(RM)。漏斗图的形状用来反映发表偏差。敏感性分析依次移除每个原始研究，以测试结果的稳定性。

 3.结果

搜索过程的完整信息显示在流程图中(图 1)，所有纳入研究的信息见表 1．共有26条，其中931条 GBA+ PD和14861 GBA−最终的meta分析涉及PD，其中14个，包含582个 GBA+ PD和8217 GBA−PD，与2015年发布的版本相比，是新增加的出版物或新分析的相关数据[ 11]．然后，由于有更多符合条件的文章，我们对一系列症状进行了新的分析，包括抑郁、直立性低血压、运动波动、磨损和冻结。此外，添加了新的数据，更新了之前分析的临床特征，如家族史、发病年龄(AAO)、统一帕金森病评分量表第三部分(UPDRS-III)、Hoehn-Yahr (H-Y)和痴呆。由于病程在疾病临床特征中的重要性，我们首先进行了病程比较 GBA+ PD和 GBA−PD。我们发现两组之间没有统计学差异(MD: 0.17， p : 0.47)(补充表格 1；补充图 1)．

说明文献筛选过程的流程图。

包括在所有出版物中更新的相关表型数据的特征。

年,第一作者 号 国家 组 n 家族病史 阳极氧化铝 UPDRS-III H-Y 痴呆 抑郁症 直立性低血压 逐渐撤回 电机波动 冻结
2017年,纤毛出版社。［ 25］ ∗ 8 意大利 GBA+ PD 123 38 52.4±10.2 33.5±14.2 - - - - - - 25 (93) - - - - - - 12 (65) - - - - - - 48 (82) 28 (92)
GBA−PD 2641 446 57.4±10.6 30.4±13.7 - - - - - - 240 (1254) - - - - - - 89 (840) - - - - - - 726 (168) 332 (1210)
2017年,戴维斯出版社。［ 26］ ∗ 7 美国 GBA+ PD 27 - - - - - - 62.0±9.0 31.8±10.6 - - - - - - 9 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
GBA−PD 675 - - - - - - 68.4±8.6 27.5±12.9 - - - - - - 58 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
2016年，Thaler等人[ 27］ ∗ 7 以色列 GBA+ PD 12 - - - - - - 51.4±10.7 28.8±9.6 2.9±0.6 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
GBA−PD 12 - - - - - - 58.7±5.7 21.7±6.5 2.1±0.7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
2016年，Swan等人[ 28］ ∗ 7 以色列 GBA+ PD 31 - - - - - - 57.0±12.7 16.7±8.7 2.3±1.1 - - - - - - 10 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
GBA−PD 55 - - - - - - 59.7±11.4 20.4±13.2 2.2±0.9 - - - - - - 7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
2016年，Dan等人[ 29］ ∗ 8 中国 GBA+ PD 40 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 16 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
GBA−PD 1007 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 191 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
2015年，Gan-Or等人[ 24］ ∗ 7 以色列 GBA+ PD 19 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
GBA−PD 101 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
2014年，Brockmann等人[ 22］ ∗ 7 德国 GBA+ PD 33 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2.7±0.7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
GBA−PD 26 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2.5±0.7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
2014, Wang et al. [ 30.］＃ 8 中国 GBA+ PD 49 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 28 (49) 9 (34) 11 (37) 5 (37) - - - - - -
GBA−PD 1366 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 583 (1366) 221 (843) 169 (922) 90 (924) - - - - - -
2014年,Malec-Litwinowicz出版社。［ 31］＃ 7 波兰 GBA+ PD 5 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 4 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - -
GBA−PD 117 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 43 21 - - - - - - - - - - - - - - - - - -
2014, Li等[ 32］＃ 7 日本 GBA+ PD 34 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 5 20. - - - - - - - - - - - -
GBA−PD 113 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 21 49 - - - - - - - - - - - -
2014年，Pulkes等人[ 33］＃ 7 中国、泰国 GBA+ PD 17 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 8 - - - - - - 2
GBA−PD 191 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 82 - - - - - - 21
2013年，Kumar等人[ 34］＃ 7 塞尔维亚 GBA+ PD 21 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0 (19)
GBA−PD 339 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 8 (287)
2011年，Lesage等人[ 35］＃ 8 欧洲人 GBA+ PD One hundred. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 47 (76) - - - - - -
GBA−PD 1291 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 532 (902) - - - - - -
2008年，Gan-Or等人[ 36］＃ 7 以色列 GBA+ PD 71 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 6 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
GBA−PD 283 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 28 (280) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

缩写: ∗ 出版物新更新;＃先前收录的文献，本表仅显示先前收录的文献中更新的临床数据;其他临床特征在已发表的手稿中也有显示[ 11]．帕金森病,帕金森病; GBA+ PD, PD与 GBA突变; GBA−PD，无PD GBA突变;AAO:发病年龄;统一帕金森病评定量表(upsr -III)第三部分;H-Y, Hoehn-Yahr评定量表。AAO、UPDRS-III、H-Y用均值和标准差表示;其他数据显示为计数数据。 n，每组可获得临床资料的患者总数。

在本meta分析中，新纳入的5个临床特征(抑郁、直立性低血压、运动波动、磨损和冰冻)(见表) 2,补充图 1)，属于NMS和运动并发症。从表中可以看出 2，磨损差异有统计学意义(OR: 1.14; p : 0.03)。轻度抑郁症有统计学意义 GBA+ pd (or: 1.47; p : 0.04)。临床症状如直立性低血压、运动波动和冰冻没有特征 GBA+ PD。

GBA相关表型更新了我们之前的荟萃分析。

表型 文章数量(总数/更新) 的总数 GBA+ PD 的总数 GBA−PD OR或MD (95% CI)更新 p 价值 既往OR或MD (95% CI)
家族病史 ∗ 一个 11/1 558 9330 1.65 (1.34, 2.02) < 0.00001 1.5 (1.18, 1.91)
阳极氧化铝 ∗ b 17/4 622 11079 5.04−3.61(−−2.17) < 0.00001 4.88−3.10(−−1.32)
UPDRS-III ∗ b 9／4 335 6100 2.17 (0.72, 3.62) 0.003 1.61(−0.65,3.87)
H-Y ∗ b 11/3 275 3863 0.18 (0.00, 0.35) 0．05 0.06(−0.06,0.17)
痴呆 ∗ 一个 8／2 224 2696 2.44 (1.79, 3.33) < 0.00001 3.21 (1.97, 5.24)
抑郁症#一个 5 196 2825 1.47 (1.02, 2.13) 0．04 - - - - - -
直立性低血压#一个 4 138 1913 1.24 (0.79, 1.94) 0．35 - - - - - -
电机波动#一个 3. 195 2894 0.9 (0.66, 1.24) 0.53 - - - - - -
逐渐撤回#一个 3. 88 1226 1.68 (1.05, 2.69) 0．03 - - - - - -
冻结#一个 3. 128 1688 1.14 (0.74, 1.77) 0．55 - - - - - -

缩写: ∗ 表型更新的新出版物;＃新表型分析。帕金森病,帕金森病; GBA+ PD, PD与 GBA突变; GBA- PD，没有PD GBA突变;AAO:发病年龄;统一帕金森病评定量表(upsr -III)第三部分;或者,比值比;医学博士,平均偏差;CI,置信区间。OR或MD, 95% CI p 值反映了统计上的显著性结果;a, OR反映的二分变量(95% CI);b, MD反映的连续结果(95% CI)。

关于五种最新的临床特征 GBA+ PD与新涉及的数据(表 2,补充图 1)，家族史、AAO、UPDRS-III、H-Y、痴呆。从表中可以看出，家族史、AAO、UPDRS-III和痴呆有显著的统计学差异(OR: 1.65;MD:−3.61,2.17;OR: 2.44; p : <0.00001、<0.00001、0.003和<0.00001)。我们发现UPDRS-III评分的统计差异与之前的阴性结果相比有所变化，而在分析家族史、AAO、H-Y和痴呆方面，我们几乎得出了相同的结论。

所有纳入的刊物均为高质量刊物，NOS评分均在7分以上。根据漏斗图(补充图) 2)，这种偏见很少见。通过逐个删除文章，其余的结果没有明显变化，说明我们的meta分析结果是稳定的。

 4.讨论

在meta分析中，我们分析了5个新的临床特征(抑郁、直立性低血压、运动波动、磨损和冻结)和5个先前分析的临床特征(家族史、AAO、UPDRS-III、H-Y和痴呆)的更新数据。我们得出的结论是 GBA+ PD患者具有独特的临床特征，如更容易有家族史、发病年龄更早、UPDRS-III评分更高、出现痴呆、抑郁、调整病程后出现消退现象等。

我们关于人口统计信息的元分析 GBA+ PD提示携带者发病年龄更早，平均为3.6岁。先前的研究表明 GBA+ PD开发PD早1.7-6.0年 GBA−PD与我们的分析相似[ 17]．此外, GBA+ PD患者更有可能有家族史。这些基本特征 GBA载体将有助于研究中基因的靶向筛选。

其他临床特征如MSs和NMSs，我们的分析显示严重的MSs表现为UPDRS-III评分较高，伴有运动并发症如磨损现象，以及发生痴呆、抑郁等NMSs的可能性较高。先前的研究[ 18- - - - - - 20.有恶化的表现 GBA+ PD，如UPDRS-III评分较高，容易出现痴呆和运动并发症。由于分离PD的不同亚类别对更好地理解疾病机制、预测疾病进展或设计临床研究至关重要，最近，Fereshtehnejad等[ 21]报道了重要的临床特征和量表，如UPDRS I-III评分，nmss相关量表，如评估认知功能的蒙特利尔认知评估(MoCA)，和评估睡眠障碍的Epworth嗜睡量表(ESS)，是界定PD临床亚型的关键因素。我们的分析发现其独特的临床特征 GBA+ PD，在以前的分类中几乎匹配PD的弥漫性恶性亚型，需要更积极的治疗策略，以有害的预后。

潜在的机制 GBA+ PD突出的临床特征尚不明确。一些研究表明 GBA突变会导致功能失调的GCase，最终导致 α-synuclein在PD脑和多巴胺能神经元中的聚集[ 22]．作为 α-synuclein是PD脑的重要病理特征，促进 GBA突变 α-突触核蛋白聚集可能解释其有害的临床特征 GBA+ PD。基底神经节外通路的功能障碍可能解释了神经节的NMS特征 GBA+ PD。大脑整体退化引起的皮质功能障碍会损害大脑特定区域的功能，导致痴呆或抑郁症[ 23]．但研究数量有限，今后还需要进行更多的机制研究。

之前，我们的综合荟萃分析 GBA变异体证明了…的重要性 GBAPD风险突变[ 10]．澄清…的作用 GBA在帕金森病的临床特征中，我们做了这个荟萃分析。我们的研究结果显示了一种明显的表型-基因型相关性 GBA +PD。了解其独特之处 GBA携带者将有助于预测临床病程 GBA+ PD，有利于对症治疗。这项荟萃分析的结果可以为基于基因筛查的精确治疗做出贡献，并有助于以更积极有效的治疗策略来延缓疾病的进展。

为了更客观地评价meta分析，存在一些不可忽视的局限性。首先，可能的偏差是不可避免的，因为纳入的原始研究是横断面的，可能的偏差存在于这些研究的汇总分析中，如年龄、性别或其他相关的临床表型。需要进一步的纵向设计研究来证实这些结果。第二，因为这些研究大多混合了不同的特定变异 GBA+ PD或 GBA−PD(补充表 1)，我们无法用相应的表型数据对每个变异进行分离，也无法基于特定的变异进行集中分析 GBA．有更多基于特定变体的原创文章 GBA而表现型，我们也许能够做更准确的分析，帮助更好地理解基因型和表现型之间的关系。第三，虽然我们更新的荟萃分析是一个全面的汇集分析 GBA在有限的文章中，我们未能证明其他临床特征的关系，如快速眼动睡眠行为障碍(RBD)或冻结，这些被证明与 GBA之前( 24]．

 5.结论

我们的meta分析表明，患有家族病史、痴呆、抑郁、衰老、早发年龄和UPDRS-III评分较高的患者 GBA+ PD。然而,变异 GBA与H-Y、直立性低血压、运动波动和PD冻结无关系。需要更多的数据对不同的变异和不同的人种进行完整的分析 GBA，以及相应的临床表现，有助于对PD患者的整个病程的管理。

 的利益冲突

作者宣称，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

 作者的贡献

YZ和LS对这项工作做出了同等的贡献，是共同第一作者。YZ、LS、QS三人对课题进行了选择和实验设计。YZ、LS和QS进行了分析。YZ、LS、QS、BT对数据进行分析。原稿由YZ、LS、QS撰写。XZ、HP、QX、JG进行数据管理和图形修改。

 致谢

基金资助:国家自然科学基金项目(No. 81430023, No. 81401059);国家重点科研发展计划项目(No. 2016YFC1306000, No. 2017YFC0909100);CX2017B066)。

 补充材料

补充图1:表型与PD风险总体关联的森林样地。(A) - (J)分别对家族史、发病年龄、UPDRS-III、H-Y、痴呆、抑郁、直立性低血压、运动波动、磨损和冰冻等表型作出反应。补充图2:表型与帕金森病总体风险之间的关联漏斗图。(A) - (J)分别对家族史、发病年龄、UPDRS-III、H-Y、痴呆、抑郁、直立性低血压、运动波动、磨损和冰冻等表型作出反应。补充表1:在包括的文章中报告的GBA变体。缩写:C, GBA变体的载体;NC, GBA变体的非携带者;NA,不可用。

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