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帕金森病
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帕金森病/2016年/文章
特殊的问题

线粒体:帕金森病的关键细胞器

把这个特殊的问题

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体积 2016年 |文章的ID 7049108 | https://doi.org/10.1155/2016/7049108

Yorka穆尼奥斯,卡洛斯·m·卡拉斯科华金·d·坎波斯,Pabla Aguirre,马可·t·涅斯, ”帕金森病:Mitochondria-Iron链接”,帕金森病, 卷。2016年, 文章的ID7049108, 21 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/7049108

帕金森病:Mitochondria-Iron链接

Yorka穆尼奥斯,1 卡洛斯·m·卡拉斯科,1 杰昆·d·坎波斯,1 Pabla Aguirre,1 和 马可·t·涅斯1

1铁和衰老的生物学实验室,生物学系,教员,智利大学,圣地亚哥,智利

学术编辑器:鲁本Gomez-Sanchez
收到了 2016年1月21日
修改后的 2016年4月12日
接受 2016年4月13日
发表 2016年5月17日

文摘

线粒体功能障碍、铁积累和氧化损伤条件经常发现损坏帕金森疾病的大脑区域。我们建议这三个事件之间存在因果关系。线粒体功能障碍的结果不仅增加活性氧的产量也减少iron-sulfur集群合成和非正统的活化的铁调节蛋白1 (IRP1),细胞铁稳态的关键调节器。反过来,IRP1激活导致铁积累和羟基radical-mediated损伤。这三个occurrences-mitochondrial功能障碍、铁积累和氧化damage-generate正反馈循环增加的铁积累和氧化应激。在这里,我们审查的证据指出线粒体功能障碍之间的联系和铁积累早事件发展的零星和遗传帕金森病的病例。最后,试图完成背景线粒体功能障碍和铁dyshomeostasis之间可能的关系。基于发表的证据,我们提议铁chelation-by iron-associated减少氧化损伤和诱导细胞生存和cell-rescue路径是一个可行的治疗阻碍这个循环。

1。介绍

帕金森病(PD)是世界范围内最常见的神经退行性运动障碍。尽管大量的研究,成立原因仍然是难以捉摸的。因此,虽然PD的初始原因不清楚,等因素老化,线粒体功能障碍,氧化应激,炎症,被认为是疾病的致病作用[1- - - - - -8]。帕金森病的多巴胺能神经元变性等特点黑质致密部(SNpc)和蛋白质的胞质内含物的存在,称为路易小体(9,10]。多巴胺神经元的损失SNpc产生多巴胺水平下降纹状体生成一个放松管制的基底神经节电路导致汽车的外观症状包括静止震颤,刚性,动作迟缓,姿势不稳定。此外,nonmotor抑郁症等症状,认知缺陷,肠胃问题,睡眠障碍,和嗅觉丧失已确定。散发病例代表超过90%的总PD患者,但是有几个继承形式由单个基因的突变引起的。虽然零星和家族性帕金森病病例也有类似的结果,遗传形式的疾病通常开始在早期和与非典型临床特征(11]。

线粒体功能障碍是一种似是而非的PD神经退化的原因。内生和外生线粒体毒素如一氧化氮、4-hydroxynonenal, aminochrome,百草枯、鱼藤酮、和其他与零星的形式的疾病(7,12- - - - - -16),和线粒体缺陷SNpc线粒体中描述的PD患者(17,18]。此外,如下面所讨论的,一些PD-associated蛋白质,包括α-核蛋白(αsyn)、帕金PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1),蛋白质deglycase DJ-1,富亮氨酸重复激酶2体内基因LRRK2()和p型atp酶A2 (ATP13A2),线粒体的作用在疾病的发展。

在PD神经退化的另一个方面,大量的文学强烈表明,过量redox-active铁参与PD的发病机制19- - - - - -34]。铁、铁(Fe2 +)和铁(Fe3 +),存在于路易小体以及许多其他淀粉样蛋白结构(35- - - - - -37]。SNpc中的铁含量高于其他的大脑区域38和PD患者甚至更高39]。在这里,我们审查的证据指出线粒体功能障碍和随后的铁积累PD早期事件的发展。

2。细胞铁

铁被描述为一个重要的辅助因子在许多蛋白质参与至关重要的生物过程,包括细胞呼吸作用、固氮作用、光合作用、DNA合成和修复,氧气运输,外源性物质的代谢,神经递质合成(40- - - - - -49]。在大多数蛋白质铁存在于iron-sulfur集群(isc),要么 , ,或 集群(50,51]。铁的主要特征作为辅基驻留在其高氧化还原的灵活性。因此,铁有能力交换一个电子,通过氧化( )或减少( )。这种灵活性是非常重要的生物过程,如细胞呼吸,电子的运输取决于12 isc出现在复杂的我复杂三世和5日heme-containing蛋白质运输电子通过复合物三世和我52]。

增加redox-active铁直接与增加活性氧(ROS)生成和胞内还原电位的变化由于氧化谷胱甘肽(53,54]。在细胞内,大多数铁与蛋白质有关,在铁蛋白铁oxy-hydroxy晶体或形成isc和血红素prostetic团体的一部分。大约1%的细胞铁redox-active形式被称为不稳定铁池或不稳定细胞铁(55- - - - - -58]。该池的主要成分是铁2 +谷胱甘肽,但铁也绑定弱磷酸、柠檬酸、羧酸盐,碳水化合物,核苷酸,多肽和其他分子(59,60]。通过芬顿反应,活性铁催化氢氧自由基的生产( )在H2O2在危象中循环的存在引起的氧作为电子受体和细胞内的还原剂,如谷胱甘肽(GSH)和抗坏血酸盐作为电子给体(28]。这些特征的细胞内环境要求严格监管的活性铁池减少氢氧自由基产量。

消费Redox-active铁介导谷胱甘肽(54]。接触铁浓度增加后,SH-SY5Y多巴胺能细胞接受持续的铁积累和产生两相的细胞内谷胱甘肽水平的变化,增加谷胱甘肽水平在低铁浓度和减少他们之后。事实上,细胞暴露于高铁浓度明显降低了谷胱甘肽(GSSG摩尔比率与谷胱甘肽半电池还原电位,与相关的损失在细胞生存能力54]。

SNpc显著增加铁水平随着年龄的增长,和PD患者存在一个更大的增加与临床PD状态(64年- - - - - -69年]。实验证据表明,铁是至关重要的模型中SNpc多巴胺能神经元的变性引起的PD 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)。6周的低铁饮食的老鼠注射前管理MPTP药物目前神经保护,正常的纹状体多巴胺的水平,没有运动行为的变化与对照组相比美联储正常饮食铁含量(70年]。此外,增加大脑中的铁水平加剧注射多巴胺能细胞死亡和运动损伤后MPTP药物治疗和,这种状况与铁螯合剂治疗desferrioxamine(柴油)71年]。

临床研究没有提供一个明显相关性膳食铁的摄入量和人类帕金森病的风险72年- - - - - -75年]。然而,一些报告指出PD遗传性血色素沉着症患者的发生率更高(76年- - - - - -79年]虽然其他报告没有发现这两种疾病之间的相关性(80年- - - - - -82年]。可能在正常情况下铁稳态系统保护大脑免受铁积累由于饮食变化。这体内平衡很可能迷失在铁超负荷疾病状态。

总的来说,这些先例表明,增加redox-active铁SNpc PD神经退化过程的一部分,可能由于增加氧化应激和氧化损伤。

3所示。铁在线粒体内稳态

线粒体消耗大约90%的细胞氧气和1 - 5%的氧气转换成超氧化物阴离子( ),由于电子的泄漏发生在他们通过复合物三世和我83年- - - - - -86年]。在老化,这些复合物的活动减少,导致更高的氧化剂的生产 和H2O2(86年,87年]。在这个过程中产生的超氧化物阴离子dismutates过氧化氢,自发或催化由超氧化物歧化酶(SOD) (88年,89年]。在线粒体蛋白质包含isc明显容易受到氧化应激,参与氧化还原传感和信号反应(90年,91年]。

铁的线粒体有一个活跃的交换细胞质,线粒体所需血红素的合成和isc(图1(一))[92年- - - - - -94年]。动力学实验表明,细胞外铁很容易整合到线粒体。事实上,铁并入线粒体显然有一个动态偏好纳入细胞质(图1 (b))(也参见[94年,95年])。优惠交货的可能机制,包括siderophore-mediated铁运输从质膜到线粒体(96年,97年],入口处流体相的铁进入细胞内吞作用与后续交付线粒体没有通过胞质不稳定铁池(夹)98年),和铁交付线粒体通过直接与transferrin-containing核内体(99年]。

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图1
(一)线粒体铁交通。铁进入线粒体的剪辑过程中由内线粒体铁转运体Mtfn2和可能DMT1位于外膜。进入,铁结合到mLIP从那里分配为血红素和ISC合成或存储分区。血红素通过ABCB10离开线粒体和线粒体血红素出口国FLVCR1b,分别位于线粒体膜内外。isc ABCB7运出的线粒体的转运和可能由ABCB8运输车。在细胞质中,isc绑定到相应的载脂蛋白。IRP1结合4 fe-4s集群;holoprotein是不活跃的诱导细胞的转录调节DMT1和TfR1 iron-import蛋白质。相比之下,apo-IRP1,通常丰富的低细胞铁条件下,移植DMT1和TfR1 iron-import蛋白质的表达。美国广播公司:磷酸腺苷盒式运输车; cLIP: cytoplasmic labile iron pool; DMT1: divalent metal transporter 1; FLVCR1b: feline leukemia virus subgroup C receptor 1B transporter; ISC: iron-sulfur cluster; mFt: mitochondrial ferritin; mLIP: mitochondrial iron pool; Mtfn2: mitoferrin-2; TfR1: transferrin receptor 1. (b) Kinetic determination of iron entrance into the cLIP and mLIP. SH-SY5Y cells preloaded with the mitochondrial iron sensor rhodamine B-[(1,10-phenanthroline-5-yl)aminocarbonyl]benzyl ester (RPA) and the cytoplasmic iron sensor calcein were challenged with 40 μM硫酸亚铁铵(Fe)和区域规划和钙黄绿素荧光的变化是在一个多平台荧光读者(61年,62年]。铁淬灭结合则和钙黄绿素荧光;因此,减少战或钙黄绿素荧光铁进入mLIP正比或片段,分别。注意,初始速率的铁进入mLIP ( )大于铁的速度进入细胞质唇( )。值代表的意思是±SD一式四份; 。

Mitoferrin-2,位于内线粒体膜蛋白,代表线粒体铁吸收的主要途径,而ABCB7和ABCB8转运蛋白参与ISC出口(One hundred.- - - - - -103年)(图1)。内运输的铁mitoferrin-2显然是监管。研究与mitoferrin Mrs3p和Mrs4p酵母同源染色体显示内线粒体膜囊泡显示快速吸收铁2 +针对铁饥饿(104年]。没有报告的证据如何细胞或线粒体铁含量可以调节mitoferrin-2水平。此外,mitoferrin失调在病理条件下促进线粒体铁积累(One hundred.,104年]。

最近的一份报告描述了角色mitoferrin-2发展的弗里德希氏共济失调,通过证明改进的许多条件差别mitoferrin-2对这些frataxin不足而其过度加剧了他们(105年]。同样,丧失突变ABCB7产生一个sideroblastic贫血称为X-chromosome-linked sideroblastic贫血,患者表现出的铁积累在线粒体101年,102年]。

redox-active intramitochondrial铁的一小部分。Petrat等人证明存在chelatable铁池,线粒体呈现敏感iron-mediated氧化损伤(106年]。从我们的实验室证据表明,复杂的我抑制生成由C11-BODIPY线粒体脂质过氧化作用581/591氧化(63年),这可能是由于redox-active铁因为它是被coincubation与铁螯合剂M30(图2)。

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(b)
图2
铁螯合剂M30保护从rotenone-induce SH-SY5Y细胞脂质过氧化作用。(a)线粒体脂质过氧化作用是评估C11-BODIPY的绿色/红色荧光变化581/591(ThermoFisher Scientific-Molecular探针)所描述的63年]。C11-BODIPY氧化581/591导致荧光发射峰的变化从590年(红、nonoxidized)到510 nm(绿色氧化)。SH-SY5Y细胞preincubated是否24小时500 nM M30 dmem - 10% FCS介质,然后装载15分钟37°C和1μM C11-BODIPY581/591。共焦图像获得15分钟(控制、M30)之前和之后(鱼藤酮、M30 /鱼藤酮)应用80μ米鱼藤酮对细胞。代表图像显示,绿色的比率(绿+红)荧光转换成面上的规模使用ImageJ程序。C11-BODIPY (b)的变化581/591热氧化量化的规模。值代表均值±SD 40-52单个细胞每实验条件的措施。意义之间的差异是由单向方差分析和图基事后测试。 。

4所示。线粒体功能障碍在PD

线粒体功能障碍和氧化应激一直隐含PD病理生理机制(17,107年]。线粒体不仅有一个关键的角色在电子传递和氧化磷酸化也是主要的细胞活性氧的来源和它们参与钙稳态的监管和启动细胞死亡通路(1]。线粒体分离出人类大脑组织和周围细胞的零星的PD患者表现出减少线粒体复杂我活动108年)和后期SNpc组织从特发性帕金森病病人显示数量的减少复杂我子单元107年,109年,110年]。线粒体复杂我在SNpc[活动减少111年)和额叶皮质(112年在PD患者。然而,总蛋白和线粒体质量从SNpc PD患者类似的控制(111年]。线粒体的主要后果复杂我抑制人类和实验模型[ATP含量下降113年,114年)、谷胱甘肽水平降低和增加氧化损伤(115年- - - - - -118年]。其他的报道影响的浓度减少DA DA受体密度的降低和减少TH(综述[活动119年]),增加总SNpc铁含量(120年),增加redox-active铁(121年,122年),减少Fe-S集群合成(61年,123年),和钙失调(124年- - - - - -126年]。任何一个这些事件可能会导致细胞死亡,一旦体内平衡机制是超越。

第一个线粒体功能障碍的证据作为因果PD源在1980年代获得了四名学生发展静脉注射后明显震颤麻痹一个毒品注射了MPTP药物污染。因为罢工Parkinson-like特性和其他病理数据,它是注射建议MPTP药物选择性地损害多巴胺能神经元SNpc导致帕金森综合症(127年]。注射后来的研究显示,MPTP药物多巴胺黑质纹状体通路造成不可逆转的破坏,导致帕金森症的症状在灵长类动物和老鼠128年- - - - - -130年]。

在PD动物模型,抑制复杂我注射了MPTP药物或6-hydroxydopamine (6-OHDA)结果的铁积累SNpc [131年,132年]。重要的是,铁螯合剂有效废除这种神经退行性过程(见下文)。因此,与所有概率redox-active铁介导的退化过程SNpc引起的神经元抑制复杂的我。

铁调节蛋白1和2 (IRP1和IRP2)主要负责维护胞质铁水平通过平移铁稳态调节蛋白质。irp与RNA结合干细胞循环称为铁反应元素(IREs),产于翻译mrna目标编码蛋白质的区域参与铁的新陈代谢。绑定的irp IREs的5′非翻译区抑制信使核糖核酸的翻译,一样的铁储存铁蛋白的蛋白质。绑定的irp IREs出现在3′未翻译区mrna的稳定性增加,从而增加DMT1翻译和转铁蛋白受体(133年,134年]。

重要的是,IRP1活动取决于蛋白质或不是4 fe-4s集群。绑定的4 fe-4s集群IRP1呈现活性的蛋白质绑定到mRNA (135年]。低细胞铁诱导的离解4 fe-4s集群激活IRP1和诱导铁吸收蛋白质的表达与转铁蛋白受体1 (TfR1)和dimetal铁转运体1 (DMT1) [136年]。此外,IRP1几个氧化应激刺激敏感:过氧化氢,一氧化氮和过氧亚硝基激活IRP1 ISC的感应拆卸(137年,138年),而超氧化物抑制顺乌头酸酶活性(139年]。

IRP1管制在PD组织,因为死亡的脑组织PD患者显示IRP1活动增加相比,组织控制的个人。增加IRP1活动被发现的侧腹侧中脑6-OHDA-treated老鼠(140年]。在我们实验室的研究表明,在SH-SY5Y细胞抑制复杂我的鱼藤酮导致减少Fe-S集群合成和IRP1 mRNA绑定活动增加,伴随着增加夹(61年]。因此,抑制复杂的我和随后激活IRP1导致DMT1和TfR1表达增加,增加了铁的吸收,增加活性氧生成。

6。环境毒物、线粒体功能障碍和铁Dyshomeostasis

相当大的临床流行病学的证据联系接触环境毒物如百草枯和鱼藤酮的生成PD在农民工141年- - - - - -144年]。除草剂百草枯是自由基生成器,抑制线粒体电子传递活动(145年- - - - - -147年),导致多巴胺能神经元的损失,α在啮齿动物-核蛋白聚合和电动机赤字,大幅增加在自由基的形成148年- - - - - -150年]。此外,百草枯的系统性应用减少汽车活动,引发剂量依赖性的损失纹状体积极酪氨酸羟化酶(TH +)纤维和SNpc小鼠神经元(151年- - - - - -154年]。提出了百草枯在人类引起震颤麻痹。然而,临床和流行病学证据在这方面仍然是不确定的(1,144年,155年,156年]。事实上,百草枯仍是使用最广泛的除草剂之一,发展中国家(157年,158年]。

尽管其与PD不坚定,新兴证据链接百草枯暴露在脑铁沉积。患者从急性百草枯中毒表现出过度的脑铁沉积159年]。同样,孵化百草枯的主要鼠中脑的文化导致增加生产的H2O2和菲2 +有时前细胞死亡(160年]。机械的研究确定m-aconitase星形胶质细胞ROS生产的主要中介,虽然神经元被确定为主要的垂死的细胞类型,和死亡是由添加过氧化氢酶和/或减毒细胞渗透铁螯合剂(160年]。我们认为,这些结果是一致的一种机制,百草枯影响线粒体活动产生的ROS增加生产和铁含量增加,引起神经元死亡的羟基结合radical-mediated损伤。

鱼藤酮是一个典型的复杂我抑制剂(161年,162年]。鱼藤酮和MPP +抑制复杂我NADH脱氢酶,关闭SNpc神经元的线粒体呼吸,导致选择性损伤(128年,163年- - - - - -166年]。鱼藤酮和MPP +也产生超氧化物阴离子在亚线粒体粒子(167年- - - - - -169年]。慢性鱼藤酮政府老鼠繁殖Parkinson-like综合症,包括SNpc神经元的死亡,复杂的我抑制,路易机构如纤维包含泛素和细胞质内含物α-核蛋白(141年,170年]。

鱼藤酮诱导治疗铁积累在动物和细胞模型61年,171年]。老鼠用鱼藤酮治疗证据铁SNpc积累,纹状体,苍白球和其他大脑区域和铁螯合剂治疗显著降低铁沉积和多巴胺能神经元的损失在这些领域(171年]。同样,治疗SH-SY5Y多巴胺能神经母细胞瘤细胞一点点鱼藤酮导致线粒体铁积累和氧化损伤(172年]。mitochondria-tagged铁螯合剂Q1废除这两个效应(94年]。总体而言,这些数据是一致的复杂我的认为抑制铁多巴胺能细胞的动态平衡失调的结果。

总之,虽然流行病学证据表明链接百草枯或鱼藤酮与PD仍然需要整合接触,越来越多的证据表明,这些化合物抑制线粒体活动导致铁积累。造成这种积累的机制是未知的。考虑到之前在体外证据上面所讨论的,铁积累可能是由激活IRP1由于ISC合成减少。

7所示。帕金森病的基因与线粒体功能障碍和铁积累有关

如下详细,财富报告显示,许多PD-associated基因的产物,包括α体内基因LRRK2 syn帕金,PINK1、DJ-1, ATP13A2,破坏线粒体功能。此外,这种中断通常是与铁负荷增加有关。这里我们将审查的证据表明,链接线粒体功能障碍和铁在家族例PD积累。

7.1。αsyn

野生型的功能αsyn仍然是一个开放的问题(173年,174年]。有共识,但是,错误折叠和聚集αsyn构成其毒性PD和路易body-associated痴呆(173年]。胞质积累αsyn可以渲染有毒内源性多巴胺(175年),作为种子促进胞质内含物的形成(176年]。如果降解途径不明确这些迅速聚集,神经退化就会随之而来。

有一个互惠的关系αsyn活性和线粒体功能;因此,αsyn超表达在多巴胺能细胞行导致线粒体的改变伴随着增加活性氧的水平(177年- - - - - -180年]。的氨基端序列αsyn包含一个神秘的线粒体定位信号αsyn本地化为线粒体细胞溶质的酸化或之后αsyn超表达(181年,182年]。线粒体αsyn减少复杂的活动,增加活性氧的生产(183年),使细胞色素c的释放,增加线粒体钙和一氧化氮的水平,和诱导线粒体的氧化修饰成分(184年]。此外,老鼠过多表达αsyn A53T展览畸形线粒体DNA损伤的证据(185年),而注射管理MPTP药物过多表达的小鼠αsyn导致肿胀,线粒体形态异常(186年]。是一个开放的问题αsyn聚合促进线粒体功能障碍,反之亦然。两种现象可能是相互关联的:αsyn诱导线粒体功能障碍和线粒体功能障碍引起αsyn聚合(187年]。

最近的证据表明,αsyn聚合诱导铁积累。PD患者大脑神经元包含αsyn存款也显示增加铁浓度和调节水平的Nedd4家庭相互作用蛋白1 (Ndfip1),神经前体的适配器cell-expressed发育表达下调4 (Nedd4)家族的E3连接(188年]。同样,鼠中脑神经元和PC12细胞overexpressing人类αsyn积累水平的提高铁,铁再分配从细胞质细胞核周围的区域内α-synuclein-rich夹杂物(189年]。

铁和之间的相互作用αsyn最有可能导致神经退化的过程(190年]。进一步研究表明,二价金属,包括铁2 +、锰2 +、有限公司2 +,倪2 +绑定到c端αsyn和n端残留119 - 124被认为是主要的二价金属离子结合位点(191年]。孵化的野生型和突变体αsyn和铁3 +导致短厚的形成原纤维(192年]。在(2)m17星云overexpressing野生型和突变细胞αsyn (A30P和A53T)、治疗与铁2 +,多巴胺,生成过氧化氢α-syn-positive夹杂物,也包含泛素(193年]。同样,菲2 +治疗(2)m17星云细胞更容易铁2 +overexpressing突变时全身的DNA损伤αsyn [194年]。相比之下,毫克2 +抑制自发和铁2 +全身的野生型但不A53T聚合αsyn [195年,多巴胺抑制了铁3 +全身的颤αsyn [196年]。

有趣的是,αsyn聚合产生氧化应激,过程中由金属离子如铁和锰,从而产生氧化应激和之间的恶性循环αsyn聚合(197年- - - - - -201年]。此外,农药鱼藤酮、百草枯、狄氏剂、金属离子(铁、锰、铜、铅、汞、锌、铝)诱导的构象变化αsyn和直接加速形成αsyn原纤维在体外(202年- - - - - -204年]。此外,同时出现的金属离子和杀虫剂导致协同影响颤率(205年]。

总之,似乎有一种循环之间的关系αsyn和铁αsyn诱发铁积累和铁诱发αsyn聚合。这个循环是加重α-syn-induced线粒体功能障碍。这些关系可能产生的一系列事件αsyn聚合诱导线粒体功能障碍,进而导致铁进一步积累和αsyn聚合和羟基radical-mediated损伤。

7.2。帕金

各种突变帕金,ubiquitin-proteasome的E3泛素连接酶系统,导致一种常染色体隐性PD形式,这也被认为在一些年青零星的PD的情况下(206年,207年]。大量证据帕金线粒体功能的链接。培养成纤维细胞来自患者携带帕金支线粒体突变存在的时间更长,比控制(208年第四)和白细胞线粒体复合体I和活动减少PD患者是帕金突变纯合子(209年]。Parkin-deficient小鼠线粒体复合体I和IV的水平减少了纹状体,一起增加蛋白质和脂质过氧化作用[210年]。此外,Parkin-nulld .腹突变体与线粒体病理学发展肌肉变性和显示降低抗氧化应激(211年,212年]。此外,过度的帕金变弱的注射引起的多巴胺能神经退化MPTP药物通过保护线粒体和减少αsyn黑通路(213年]。注射后慢性MPTP药物管理、帕金过度防止电动机赤字和多巴胺能细胞损失在老鼠214年]。

发表观察连接帕金突变和铁积累稀缺。在最初的研究中,PD患者携带帕金突变以及突变携带者没有疾病的临床表现显示增加SNpc回声,在无症状的帕金突变携带者与异常黑F-dopa正电子发射断层扫描(215年,216年]。最近,一位 王仁贵SNpc的研究基因和特发性帕金森病病人报告说 值,表明铁沉积,增加在特发性帕金森病病人和病人体内基因LRRK2帕金和突变相比,对照组(217年]。

总体而言,大量的证据表明帕金和线粒体结构功能之间的关系。需要进一步的调查也断言如果PD帕金突变导致铁dyshomeostasis。

7.3。PINK1

PINK1基因突变,serine-threonine蛋白激酶本地化的线粒体膜通过一个氨基端线粒体靶向序列(218年),导致一种罕见的常染色体的PD。人们普遍认为PINK1线粒体维护生理作用,抑制线粒体氧化应激、裂变,自噬219年]。PINK1 KO小鼠表现出年龄相关性适度减少纹状体多巴胺的水平,伴随着低运动活动(220年- - - - - -222年]。这些老鼠没有多巴胺神经元的损失但SNpc地区显示减少纹状体神经支配(223年,224年一起),减少线粒体呼吸和线粒体顺乌头酸酶纹状体的活动(220年]。

患者的成纤维细胞为G309D-PINK1突变纯合子减少了复杂的氧化损伤与细胞活动和证据控制个人(225年]。苍蝇,PINK1不足导致多巴胺能细胞的损失,增强对氧化应激的敏感性,降低线粒体紊乱形态、质量和ATP含量下降226年]。帕金和PINK1工作在一个共同的途径,帕金代理下游PINK1 [226年- - - - - -228年]。严重的条件下线粒体损伤,PINK1帕金行为诱导mitophagy和线粒体膜去极化(229年]。PINK1也通过与裂变的交互调节线粒体动力学/融合机械(230年]。进一步的遗传研究果蝇透露,PINK1 /帕金通路调节线粒体形态被引爆的线粒体核裂变或核聚变动力平衡对裂变在多巴胺能和海马神经元230年,231年)和肌肉细胞(232年- - - - - -234年]。

SNpc多巴胺能神经元,PINK1需要维持正常的线粒体形态和膜电位,发挥神经保护效应通过抑制活性氧的形成(235年]。在人类多巴胺能神经元,PINK1缺乏线粒体功能障碍和氧化应激。这些缺陷导致了长期的细胞生存能力,通过细胞色素c-mediated细胞凋亡与神经细胞死亡(236年]。此外,PINK1击倒SH-SY5Y细胞显示降低抵抗thapsigargin-induced细胞凋亡,而PINK1超表达恢复它(237年]。

证据表明PINK1和铁是稀缺的。患者携带PINK1突变显示明显增大面积SNpc回声与经颅超声评估相对于健康对照组(238年]。在一个果蝇模型,PINK1突变体超氧化物含量增加,诱导4 fe-4s集群失活和线粒体中增加铁含量(239年]。正如上面所讨论的,减少ISC合成积累会导致铁通过IRP1激活(61年]。

总的来说,公布的数据表明,PINK1不足的条件下线粒体质量控制机制被破坏,导致活性氧增加生产和凋亡细胞死亡。迄今为止,证据之间的关系PINK1损失函数和铁dyshomeostasis离散但诱人。降低线粒体顺乌头酸酶活动的观察,表明可能ISC合成减少,观察PINK1基因突变之间的联系和superoxide-mediated铁积累在线粒体是强大的激励研究中可能出现的变化在铁稳态PINK1不足和评估这些变化如何影响细胞死亡。

7.4。DJ-1

DJ-1是一种多任务蛋白参与保护细胞免受氧化应激相关的死亡(240年- - - - - -243年]。DJ-1零老鼠显示减少运动活动,减少诱发在纹状体多巴胺的释放,但没有SNpc多巴胺能神经元的损失(223年,224年]。DJ-1和线粒体功能之间的关系长期以来一直怀疑[244年];然而,DJ-1-null小鼠没有明显的线粒体缺陷(223年,224年]。相比之下,ROS生产,线粒体结构破坏,复杂的我赤字显著高于在DJ-1-null培养多巴胺神经元(245年]。

到目前为止,证据表明DJ-1和铁缺乏的。PD患者携带DJ-1 SNpc突变有一个区域的回声显著高于健康对照组(238年]。作为SNpc hyperechogenicity与铁含量的增加,这些发现表明,DJ-1突变可能导致铁积累。

7.5。LRRK2

LRRK2是胞质serine-threonine-protein激酶,约10%的一小部分相关的线粒体外膜。体内基因LRRK2总的来说,老鼠模型显示轻微或没有黑多巴胺能神经元的功能中断SNpc [246年]。体内基因LRRK2最近,一个新的敲入小鼠证明线粒体异常深刻的旧纹状体的纯合子小鼠,这符合线粒体分裂逮捕前面描述的(247年]。在体内基因LRRK2皮肤活检从人类G2019S运营商,然而,线粒体功能和形态是摄动,证明线粒体膜电位降低,减少细胞内ATP水平,线粒体伸长,增加线粒体互连(248年]。突变LRRK2减少3酶类的活性,抗氧化剂酶位于线粒体。这种效应似乎phosphorylation-dependent [249年,250年]。

迄今为止,几个研究表明体内基因LRRK2之间的关系障碍和铁积累。在最近的一项研究中确定 体内基因LRRK2王仁贵率、高nigral铁沉积突变携带者是证明217年]。在一个小的病人,这是发现 值在特发性SNpc增加体内基因LRRK2 PD患者和mutation-carrying病人与控制相比,体内基因LRRK2与突变患者更大 值比特发性帕金森病病人217年]。同样,研究使用经颅超声显示LRRK2-associated PD患者增加了SNpc中的铁含量(238年,251年]。这些证据支持这一概念,PD在体内基因LRRK2的等位基因变异造成的铁积累组件,通过增加氧化损伤影响神经退化。进一步分析将被要求评估这一假设。

7.6。ATP13A2

ATP13A2是溶酶体p型5腺苷三磷酸酶。突变基因与幼年发病,levodopa-responsive PD类型命名家族Kufor-Rakeb综合症(252年,253年]。ATP13A2零老鼠显示晚发性感觉运动的赤字和沉积αsyn聚集在多巴胺能神经元的数量没有变化SNpc或纹状体多巴胺水平254年]。可以说,ATP13A2可能有助于防止通过抑制神经退化αsyn聚合,通过支持正常的溶酶体和线粒体功能(253年]。

新兴ATP13A2和线粒体功能之间的关系。减少ATP13A2突变体的活动可能导致线粒体缺陷(255年和活性氧水平较高256年]。Kufor-Rakeb综合症患者的成纤维细胞显示降低线粒体膜电位和ATP合成率低于纤维母细胞从控制257年]。此外,过度的ATP13A2抑制cadmium-induced线粒体分裂,而沉默ATP13A2表达诱导线粒体碎片(258年]。还有待阐明如果ATP13A2-associated线粒体功能障碍是由于在线粒体完整性的主要效应或其他事件(s)是次要的,如增加αsyn聚合。

最近的两项研究报告与脑铁沉积在一个巴基斯坦神经退化259年和一个智利257年Kufor-Rakeb综合症患者。两个病人显示异常双边海波强度在T2壳核和尾状核∗扩散磁共振图像。在巴基斯坦病人情况下,临床医生认为异常MRI海波强度铁沉积(259年]。在智利的病人,临床医生认为海波强度铁蛋白存款,尽管他们不执行测试,以排除其他金属离子的沉积的可能性(257年]。然而,另一项研究报道相反的结果在一个青少年巴西纯合子患者ATP13A2突变(260年]。可能是大脑金属离子积累只发生过程中很晚的疾病或情况下,ATP13A2突变导致蛋白质功能的全损,如巴基斯坦病人被施耐德et al。259年]。致病性ATP13A2突变患者需要更多的研究来澄清这一点。

总之,几个PD基因的活动,即α体内基因LRRK2 syn帕金,PINK1、DJ-1, ATP13A2,参与维护线粒体功能和完整性。这些基因的突变,导致家族性帕金森病伴有线粒体活性降低,增加氧化应激。新兴证据指向铁dyshomeostasis直接或间接减少线粒体活动的结果。有很多学习关于连接特定mitochondria-associated PD蛋白质和铁dyshomeostasis机制。

多巴胺能神经元变性问题出现的原因从SNpc更敏感比类似的中脑神经元神经退化。神经元从SNpc IRP1活动增加(61年,123年,261年)和增加DMT1表达式(262年- - - - - -264年)耦合减少铁蛋白表达(265年- - - - - -267年),这很可能导致增加redox-active铁和氧化损伤。同样的,内在的l型钙通道pace-marker活动和相关的钙水平升高的趋势268年,269年)把这些神经元的代谢负担。这两个方面、铁和钙的负担,尤其因素SNpc神经元可以增强线粒体功能障碍。

8。铁、线粒体动力学和Mitophagy

线粒体是高度动态的细胞器,不断融合和分裂的过程聚变和裂变,分别。提高裂变事件生成分散而线粒体融合事件产生细长的线粒体。线粒体融合与分裂之间的平衡是很重要的在细胞功能270年)和一个失衡可以促进神经功能障碍和细胞死亡269年,271年]。在神经元线粒体分裂对轴突运输至关重要的细胞器地区高代谢的需求,而线粒体融合支持替换和线粒体蛋白的再生,线粒体DNA修复和功能恢复。的确,增强线粒体分裂与诱导神经元死亡引发的氧化应激(272年]。

Dynamin-related蛋白1 (Drp1)是线粒体分裂的关键调节器与谷氨酸引起的神经细胞死亡有关毒性或oxygen-glucose剥夺在体外在缺血性脑损伤在活的有机体内(273年]。许多研究已经证明,转译后的修改Drp1(磷酸化、泛素化、S-nitrosylation和其他人)影响Drp1活动,有助于改变线粒体动力学和神经退行性变的细胞培养系统(274年- - - - - -278年]。最近,结果表明:枸橼酸铁铵(FAC)减少细胞生存能力和促进细胞死亡HT-22细胞(279年]。FAC-induced铁过载引起线粒体分裂和Drp1 (Ser637)通过钙调磷酸酶去磷酸化。铁螯合物和药物抑制磷酸酶阻止线粒体分裂和凋亡的死亡。这些发现表明,在铁诱导毒性,calcineurin-mediated脱磷酸化的Drp1 (Ser637)介导的神经细胞通过调节线粒体动力学损失(279年]。

正如上面提到的,几组观察到缺乏帕金和PINK1导致线粒体病理学(211年,234年,280年,281年]。PINK1超表达抑制的易位Drp1从线粒体细胞溶质,维持线粒体功能(282年]。Drp1-deficient细胞帕金/ PINK1击倒表型没有发生,表明线粒体改变观察帕金-或PINK1-deficient细胞与线粒体分裂的增加(281年]。此外,Drp1似乎激活自噬/ mitophagy通路形态学重构PINK1-deficient神经母细胞瘤细胞中线粒体的283年]。目前,抑制Drp1已被建议作为一种神经保护策略在许多神经退行性疾病,因为改变Drp1活动促进了线粒体碎片。

铁诱发钙释放细胞内的商店,增加介导的阿诺定受体(RyR)钙通道284年]。最近的一项研究表明,在海马神经元铁诱导增加RyR-dependent mitochondria-associated Drp1一起增加线粒体碎片(285年]。这些结果表明,铁积累导致线粒体裂变,据推测,神经功能损伤的机制,包括RyR激活,钙释放和Drp1激活。

9。铁螯合治疗帕金森病的治疗方法

铁螯合剂分子从不同的起源与协调铁离子的能力。一般来说,三个不同的组标识:含铁细胞从lithotrophic分离细菌,植物化学物质,和合成分子。从历史上看,这些螯合剂的临床应用都集中在铁过量症状如血色沉着病的治疗,β地中海贫血、骨髓增生异常综合征和其他血液transfusion-requiring疾病(286年,287年]。然而,正如上面所讨论的,在过去几年,越来越多的证据表明,许多神经退行性疾病,突出PD,现在的铁积累组件在受影响的大脑区域7,288年- - - - - -292年]。Desferrioxamine(柴油)6-OHDA中毒大鼠的神经保护提供了第一个证据铁螯合。注入柴油的老鼠的大脑心室先前陶醉显示部分保护枯竭的纹状体DA和改善行为测试关于醉老鼠没有柴油管理(293年]。最近,鼻内政府的柴油αsyn PD大鼠模型降低铁+ 3内容和数量αsyn包体,但没有防止多巴胺能神经元死亡(294年]。管理柴油endotoxin-shocked老鼠减弱增殖的抑制炎症反应的激活蛋白激酶(MAPKs)和NF -κB (295年),这表明一个柴油的抗炎作用。这是一个潜在的重要的观察,因为炎症与铁稳态的调节异常296年- - - - - -298年]。

柴油的积极作用和其他螯合剂,如氯碘羟喹和deferiprone (DFP)在神经退行性病变PD和其他模型(290年,299年- - - - - -301年),一系列新的8-OH-quinoline-based螯合剂是发达,包括VK-28、HLA-20, M30、VAR。VK-28 [302年],HLA-20 [299年],M30 [303年],VAR (304年)被证明保护TH +细胞注射小鼠MPTP药物和6-OHDA陶醉模型和增加纹状体DA含量。8 -羟基喹啉螯合剂除了一部分,HLA-20 M30、和VAR也有单胺氧化酶(MAO)抑制剂组炔丙基,符合双官能团的铁螯合剂/毛抑制剂药物。这些分子被证实螯合铁,减少DA破裂,诱发prosurvival因素通过假定的与信号的交互组件。事实上,M30上调蛋白质水平的缺氧诱导因子1所示α(HIF-1α),通过减少HIF-degrading酶的活性低氧诱导因子prolyl水解酶(305年- - - - - -307年]。因此,许多prosurvival基因由HIF-1控制αM30后被调节管理,包括血管内皮生长因子、红细胞生成素,enolase-1,转铁蛋白受体1,血红素oxygenase-1,诱导一氧化氮合酶和葡萄糖转运蛋白1 (307年]。此外,mrna脑源性神经营养因子、神经胶质细胞衍生神经营养因子,三种抗氧化剂酶(过氧化氢酶、超氧化物dismutase-1、谷胱甘肽过氧化物酶)也调节M30政府(307年,308年]。以后可能,这些基因被激活的炔丙基啉诱导增加磷酸化蛋白激酶C、增殖蛋白激酶(MAPK / ERK),蛋白激酶B,糖原合成酶激酶3β年代(304年]。此外,Naoi和Maruyama建议炔丙基一半可能稳定线粒体膜通过与蛋白质的直接交互组件的线粒体渗透性转换孔,导致增加凋亡bcl - 2和Bcl-xL蛋白质水平(309年]。支持的prosurvival影响铁螯合剂,最近的一项研究表明,M30和其他hydroxyquinoline-based铁螯合剂再生神经炎的树在培养DA神经元接受亚致死的MPP +的浓度;此外,M30口服再生黑纤维注射后小鼠模型MPTP药物中毒(310年]。多功能方法铁螯合后,其他研究测试铁螯合剂与D2 /多巴胺D3受体受体激动剂攻击运动症状和氧化应激同时注射的MPTP药物和lactacystin PD模型。有趣的是,作者发现多巴胺D3受体的激活是重要的保护作用,这些分子(311年,312年]。

其他研究报告说,一些植物化学物质评估他们的能力赋予神经保护在PD模型是通过螯合铁(313年]。姜黄素,lyphenolic化合物姜黄降低了铁含量的SNpc 6-OHDA损伤大鼠和部分保护他们免受TH +细胞的数量减少314年]。此外,银杏亭,biflavonoid银杏叶显示,神经保护和减毒线粒体膜电位的降低多巴胺能细胞培养(295年]。此外,银杏亭rotarod增强性能的测试和减毒注射SNpc神经元损失MPTP药物小鼠模型(295年]。

尽管有前途的领域,只有相对老铁螯合剂deferiprone (DFP)在治疗PD的临床试验进行测试。DFP是亲脂性的小分子,口服有效,因为它穿过肠道和血脑屏障。DFP也渗透到细胞和线粒体膜,线粒体之间交换铁,细胞质,细胞外apotransferrin,也就是说,不仅螯合铁也重新分配(315年]。线粒体的“移动”铁的能力是一个非常重要的属性,因为,正如前面所讨论的,线粒体的活性铁池和著名的主要细胞ROS生产商(28,94年,316年]。

飞行员DFP PD患者的临床试验,试验设计比较进步的铁槽MRI和行为改变的内容统一帕金森病评定量表,是成功的。组间比较治疗六个月的区别开始(“早期开始”和“延迟启动”组)都有了明显的改善在“早期开始”中的参数组相比,“延迟启动”组(317年]。

假定的铁螯合疗法的一个可能的缺点是,螯合剂可能促进系统性铁的消耗,严重影响其他器官如心脏、肝、和造血系统(286年,287年]。铁螯合的检测到不良影响包括嗜中性白血球减少症的一小部分DFP-treated患者(317年)和高血压的可能性产生的选择性抑制的外围是炔丙基一半M30和VAR (304年]。演习旨在消除这些不良影响的铁螯合在期货研究中应该是受欢迎的。

氯碘羟喹,最近在临床试验评估318年,319年在高剂量),呈现明显毒害神经的属性。事实上,氯碘羟喹是表示喜欢的病原体亚急性myelo-optic神经病变(SMON) [320年),DNA双链断裂感应(321年),超氧化物歧化酶1抑制[322年神经生长因素Trk受体自身磷酸化,抑制(323年]。此外,氯碘羟喹导数PBT2显示低效率和在某些情况下的不利影响在最近为亨廷顿氏舞蹈症(第二阶段试验324年]。

总的来说,上述证据显示铁螯合是一种很有前途的治疗方法来减缓或救援PD的神经退化过程。开发新的螯合剂应考虑特征使其特定的细胞类型和有效较低浓度比实际使用的。高亲和力铁似乎不相关的神经保护(325年但随着中东和北非地区等人显示[172年),线粒体定位应加强线粒体保护和神经保护能力。总之,铁螯合的神经保护效应最新的报道是一个刺激的发展新的多功能铁螯合剂与血脑屏障通透性和线粒体定位,具有显著活性药物浓度和没有有害的副作用。

10。结束语

线粒体是主要的内在细胞ROS生产商和有一个密集的交通铁由于isc的合成和血红素辅基。因为芬顿反应,线粒体ROS水平和铁需要严格监管避免破坏性的氢氧自由基生成。特发性和家族性帕金森病的情况下,线粒体功能障碍,铁积累,神经元氧化损伤中常见缺陷。我们建议这三个事件因果关系(图3)。线粒体功能障碍,产品内源性或外源性毒素,或遗传倾向的结果不仅增加活性氧产量也减少ISC合成和IRP1激活。反过来,IRP1激活导致铁积累和羟基radical-mediated损伤。这三个events-mitochondrial功能障碍、铁积累和氧化damage-generate正反馈循环增加的铁积累和氧化应激。干预这三个层次的一些有可能延缓疾病的进展。药物,这种效应可以实现使用多功能分子与铁螯合能力,因为铁螯合与抵御氧化损伤和prosurvival通路的激活。


图3
线粒体功能障碍导致的铁积累和细胞死亡。在PD线粒体功能障碍,通过环境或内源性毒素或遗传障碍,导致ATP和ISC合成减少。isc的缺乏会导致一个错误的低铁和IRP1伪激活的信号。激活IRP1导致增加redox-active铁水平由增加表达式DMT1 TfR1和减少FPN1的表情。通过芬顿反应,由于氢氧自由基生成增加redox-active铁导致减少谷胱甘肽(GSSG比率和氧化增加负载。谷胱甘肽进一步影响线粒体活动的减少。随着时间的推移,增加氧化负荷诱发蛋白聚合和饱和ubiquitin-proteasome系统进一步的线粒体功能障碍,炎症微环境,增加了细胞色素c泄漏,死亡通路的激活。铁螯合物已被证实能减缓这个循环减少iron-associated氧化损伤,诱导细胞生存和cell-rescue通路。注射环境和内源性毒素:百草枯、鱼藤酮MPTP药物,一氧化氮,4-hydroxynonenal,先进的糖化结束产品,aminochrome。Mitochondria-associated PD基因与线粒体功能障碍组件:α体内基因LRRK2 syn帕金,PINK1 DJ-1,,和ATP13A2。

信息披露

FONDECYT没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表或论文的准备。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突存在关于这篇文章的发表。

确认

这项工作是由国家科学技术研究委员会的智利,FONDECYT,拨款1030068。

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