即使伴娘在帕金森病自噬和线粒体内稳态

文摘

帕金森病(PD),一个复杂的神经退行性疾病,病理上表现为路易小体的形成和黑质致密部多巴胺能神经元的损失(SNc)。线粒体功能障碍被认为是最重要的一个病因机制。此外,即使伴娘自噬的功能障碍(CMA)、溶酶体蛋白水解途径之一,已被证明在PD的发病机制发挥重要作用。一个令人兴奋的和重要的发展是最近发现CMA和线粒体可能与质量控制。本文总结了研究揭示了自噬和线粒体功能之间的联系。讨论的重点是CMA与线粒体之间的连接失败和MEF2D的角色,一个神经元生存因素,调节线粒体的规定在CMA的上下文。这些新发现凸显了需要进一步探索的可能性,针对MEF2D-mitochondria-CMA网络理解PD发病机理和发展新的治疗策略。

1。介绍

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病后,阿尔茨海默氏症。它会影响大约1%的60岁以上的人(1]。刚性,动作迟缓,姿势不稳定,地震几乎是四个特点PD的临床特征。帕金森病是由黑质致密部多巴胺能神经元的损失(SNc),导致背侧纹状体中多巴胺(DA)含量下降(2,3]。病理上,SNc在大脑中多巴胺能神经元的胞浆PD患者的特点是路易小体的存在,代表聚合的蛋白质,包括α-核蛋白(4]。目前的治疗可用于PD只提供缓解症状,但不能修改疾病进展。也不能减缓疾病的发展。尽管超过90%的PD病例是零星的,剩下的10%家庭继承(5]。突变在公园1 (SNAC)和公园8体内基因LRRK2()导致常染色体显性PD,而突变PARK2(帕金)PARK6 (PINK1)和PARK7 (DJ-1)负责常染色体隐性PD (5]。神经元在家族和零星的PD病例显示相同的重要病理生理特征。广泛研究PD发病机制已牢固确立线粒体功能障碍,氧化应激,受损的蛋白质间隙的关键细胞过程改变了家庭和零星的PD (6- - - - - -8]。有趣的是,突变帕金,PINK1 DJ-1所有导致线粒体功能障碍(9,10]。

最近越来越多的证据表明,自噬,蛋白质间隙通路,是至关重要的维持线粒体稳态和受损神经退行性疾病如帕金森病(11,12]。自噬是细胞自食过程中,溶酶体降解细胞内成分包括蛋白质和其他细胞器。自噬是活跃在正常基础代谢条件下以及激活压力如饥饿,这两者都是重要的维持细胞内稳态(13]。有三种类型的自噬,microautophagy macroautophagy,即使伴娘自噬(CMA)。这些过程涉及不同的机制和可能提供不同的细胞功能14,15]。macroautophagy,这称为mitophagy当针对线粒体和CMA与线粒体功能相关16- - - - - -20.]。许多研究表明,自噬水平通常表达下调各种神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (21- - - - - -23),自噬功能受损可能在不同程度上导致神经退行性过程。PD,越来越多的证据显示功能障碍mitophagy和CMA似乎尤其突出,关键致病主题共同到多个基因与疾病相关的危险因素(9,17,24,25]。

2。Mitophagy和帕金森病

Mitophagy选择性移除受损的线粒体。mitophagy的过程需要两个关键蛋白质,PINK1帕金。这两个蛋白质编码的基因突变在常染色体隐性帕金森症(9),支持的功能障碍引起的mitophagy PINK1和帕金突变可能是PD发病的重要机制。

PINK1是一个关键蛋白质的途径mitophagy [9]。的C末端结构PINK1预计激酶结构域,其N端包含一个线粒体靶向序列,这有助于它定位在线粒体外膜上,转移到线粒体(26]。PINK1积累特别不正常的线粒体和细胞溶质的新兵帕金(27,28]。帕金是E3泛素连接酶的氨基端ubiquitin-like域和c端泛素连接酶域(29日,30.]。招募后受损的线粒体,帕金ubiquitinates基质受损的线粒体煽动他们消除由自噬(31日,32]。突变PINK1和帕金减少的能力消除不正常的线粒体,表明PINK1和帕金是必不可少的线粒体质量控制(33- - - - - -35]。积累SNc DA神经元线粒体功能失调会导致压力。减少mitophagic活动后失去PINK1或帕金函数可能会引发或加剧这些神经元的内稳态和生存能力的损失,导致PD发病机理(36- - - - - -39]。

尽管mitophagy线粒体质量控制中起着至关重要的作用,它只能认识到已经受损的线粒体和删除它们。PINK1帕金也调节线粒体通过nonmitophagy流程。线粒体是细胞呼吸工厂和高氧化水平。这种氧化环境会破坏个体的线粒体蛋白质不会导致不可挽回的线粒体损伤。在这种情况下,它最适合细胞处理受损个体蛋白质通过蛋白水解途径维持线粒体稳态不需要线粒体去除和生物转化。PINK1帕金似乎也参与这些途径。例如,一个有趣的体内研究表明,许多线粒体呼吸链单元的营业额受损当帕金和PINK1突变(40]。此外,这个障碍引起的帕金突变似乎大于Atg7突变。这个发现不能简单地解释为模型,上游Atg7促进mitophagy帕金行为。相反,它更符合这个概念,除了mitophagy PINK1-Parkin途径可以促进线粒体蛋白质的选择性营业额等呼吸系统复杂的子单元(40]。PINK1和帕金也与线粒体的生物通路派生的囊泡(mdv),囊泡的出芽线粒体与特定的货物蛋白质最终目标为降解溶酶体(41]。在这项研究中,帕金colocalizes PINK1-dependent方式mdv和刺激他们形成抗霉素a,一个强有力的发电机的活性氧(ROS)。一旦形成,mdv的目标为降解溶酶体的方式规范mitophagy独立的。这些发现表明,PINK1帕金参与除了mitophagy线粒体质量控制途径。此外,帕金介导线粒体外膜(石)的泛素化的蛋白质如Mitofusins (mfn)和Miro1调节其功能或蛋白酶体降解9,42]。PINK1也可能被作为泛素激酶参与这个过程。通过最惠国,PINK1和帕金可以调节线粒体核裂变和核聚变。

3所示。CMA在帕金森病和细胞内稳态

即使伴娘,自噬溶酶体蛋白水解作用途径之一,特点是底物的选择性降解蛋白质的特异性。这个过程可以分为四个步骤:(1)识别目标底物蛋白质和它们的溶酶体;(2)绑定到溶酶体受体和底物蛋白的展开;(3)把基质溶酶体;和(4)溶酶体中降解基质内腔(25]。CMA的基质蛋白在细胞溶质的伴护蛋白质热shock-cognate蛋白70 KDa (Hsc70)通过一个五肽主题类似于序列[KFERQ43,44]。这个主题并不严格符合一个特定的氨基酸残基序列,但就像一个模式识别主题相关的电荷和疏水性氨基酸残基(45,46]。转译后的修改,如磷酸化和乙酰化作用可以促进一个不完美的图案获得更有效的识别(47- - - - - -49]。据预测,几乎30%的胞质蛋白KFERQ-like图案,但其中只有少数实验证实为CMA基质(50]。

一旦被Hsc70,基质是针对溶酶体膜的表面和绑定到胞质尾lysosome-associated膜蛋白2型(LAMP2A) [51]。LAMP2A存在的单体溶酶体膜。在CMA, oligomerizes形成multiprotein复杂促进基质的易位到溶酶体腔(52]。在底物蛋白转位之前,它需要展开。这是由Hsc70及其co-chaperones [53]。易位的基质蛋白溶酶体腔需要一种溶酶体居民Hsc70 (lys-Hsc70) [54]。lys-Hsc70促进底物蛋白质易位的机理仍然未知。后衬底易位,LAMP2A快速拆卸的translocational multimer-complex到单体基质可以重新绑定(52]。因此,CMA的速度由LAMP2A水平和调制速率的装配/拆卸复杂易位(25]。

以其高选择性机制,CMA尤其适合删除错误折叠,氧化,或损坏胞质蛋白在生理和病理条件下(50,55]。除这不仅是一种氨基酸回收途径,也是一种平衡细胞内稳态机制。在温和的氧化应激有关,可能会导致线粒体功能障碍,CMA往往是激活加速消除蛋白质受到氧化应激(56]。因此,阻断upregulation CMA在这些条件下会导致蛋白质的积累受到氧化应激和损害线粒体功能和细胞生存能力57]。CMA也激活等应力条件下暴露在长期饥饿(58和缺氧59]。CMA似乎是一个重要的应激反应机制维持细胞内稳态所需通过移除受损的蛋白质在不同的条件下。

有多个证据CMA活动障碍的家族和零星的PD (60,61年]。两个关键蛋白质突变在家族性帕金森病,α体内基因LRRK2 -核蛋白和富亮氨酸重复激酶2(),都是由溶酶体降解通过CMA (62年- - - - - -64年]。αPD发病机制-核蛋白是一个关键因素。野生型和突变的积累α-核蛋白,它是由自噬溶酶体途径包括macroautophagy和CMA的功能障碍,导致SNc神经元丧失(64年- - - - - -66年]。提出了一个突变的致病机制α-核蛋白可能施加压力是干扰细胞蛋白质的体内平衡的封锁CMA过程(62年]。体内基因LRRK2的突变是家族性帕金森病的最常见原因。尽管CMA体内基因LRRK2野生型本身是退化的,最常见的致病突变体内基因LRRK2的形式,G2019S,通过这个途径不退化。体内基因LRRK2此外,突变体或高水平的体内基因LRRK2 WT绑定到溶酶体膜,抑制CMA易位复杂的装配63年]。此外,突变UCHL1也与家族性帕金森病相关,也已被证明能够抑制CMA过程(67年,68年]。因此,CMA控制几个蛋白质周转的突变与家族性帕金森病。抑制CMA似乎是一个关键的常见机制多个与家族性帕金森病相关的蛋白质发挥其毒性作用。

4所示。MEF2D、CMA和氧化应激在帕金森病

肌细胞增强因子2 (MEF2)最初被确定为一个关键转录因子肌肉细胞分化[69年]。有四种亚型的MEF2 MEF2A-MEF2D。MEF2s分享一个高度同源序列的第一个n端86个氨基酸,它参与MEF2s异的或homodimerization及其绑定到一个a / T丰富cis-acting DNA元素。MEF2s c端序列的多样性和负责MEF2-mediated转录激活。MEF2s可以调制在糖基磷酸化等翻译后的修改和交互与其他代数余子式(70年]。

尽管MEF2s首次发现在肌肉细胞,最近的研究表明,MEF2s发挥重要作用在几个细胞通路神经元包括神经元生存70年- - - - - -72年]。它已经表明,神经活动激活MEF2 p38-mediated磷酸化。抑制MEF2s块小脑颗粒神经元的神经activity-induced生存,导致细胞凋亡。

MEF2D和帕金森病之间的联系开始的发现,细胞周期蛋白依赖激酶5 (Cdk5)直接磷酸化MEF2D在Ser444压力条件下(73年),导致MEF2D转录功能的障碍。随后显示,磷酸化的MEF2D Ser444还存在促进其降解,导致MEF2D水平的急剧下降和神经元死亡74年]。这迟到的证明Cdk5-mediated抑制MEF2D参与1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine——注射(MPTP药物-)诱导小鼠模型的DA神经元的损失PD (75年,76年]。因此,MPTP-induced SNc DA神经元的损失体内可能部分由于MEF2D Cdk5-mediated调制(77年]。

除了被Cdk5调制,MEF2D也受CMA (78年]。MEF2D有几个不完美的n端KFERQ-like图案,协调其与Hsc70互动和CMA降解。CMA的堵塞导致增加细胞MEF2D水平,和积累MEF2D显示DNA结合能力下降。因此,抑制CMA显著损害MEF2D函数。此外,退化的MEF2D CMA可以被野生型和突变体α-核蛋白。虽然在努力了解野生型的增长水平α-核蛋白导致PD,它毒性的潜在致病机制尚不清楚。野生型的发现增加了水平α-核蛋白妨碍CMA-mediated退化和内稳态的MEF2D野生型提供了一种机制,通过这种机制异常增加α-核蛋白诱导神经元死亡。

SNc DA神经元在PD显示增加氧化应激。氧化应激被认为是一个关键机制,引发或加剧了PD病理过程。氧化应激是如何调节神经活动是一个强烈的和重要的领域调查。最近的研究表明,短期暴露于6-hydroxydopamine (6-OHDA),一种神经毒素用于PD模型在啮齿动物,导致氧化MEF2D [79年]。MEF2D可以在半胱氨酸残基氧化羰基化作用。氧化MEF2D失去DNA结合能力以及基因转录控制和优先被CMA,由温和的氧化应激激活作为保护性反应(79年]。高水平的α-核蛋白,神经毒素,会导致过度氧化应激(80年- - - - - -82年],它不仅氧化MEF2D也抑制了CMA。因此,失去生存因素的组合,如MEF2D和CMA保护可能构成,至少在某种程度上,这些不同的毒性作用应力条件。氧化应激被广泛认为是一个关键的机制引发或加剧PD病理过程(83年- - - - - -85年]。鉴于MEF2D的至关重要的作用在SNc DA神经元的生存78年)和CMA-mediated保护,加强MEF2D或CMA应该进一步探索治疗PD的策略。

5。MEF2D在帕金森病和线粒体功能

MEF2s研究作为核转录因子的动态角色在许多细胞过程。例如,肌肉MEF2A的先前的研究表明,通过控制核MEF2A调节线粒体功能基因表达(86年]。然而,这种核中心的角色MEF2s扩大了这一意外发现MEF2函数在线粒体(原子核外87年]。

在一个优雅的研究(87年),研究人员表明,一部分MEF2D本地化在神经细胞的线粒体。这个定位是由氨基MEF2D 33个氨基酸残基,需要线粒体热休克蛋白70 (mtHsp70)。功能,MEF2D调节线粒体DNA (mtDNA)表达式。mtDNA环状DNA,包含16569 - base -对基因组编码长度13亚基基因成分的氧化磷酸化和自己的图示和核糖体rna (88年]。它有一个重型(H)链和一盏灯(L)链由浮力密度决定的。L链编码单个多肽,NADH脱氢酶6 (ND6),一个重要组成部分复杂的我89年,90年]。突变ND6基因或转录水平的变化与PD (91年,92年]。线粒体MEF2D mtDNA结合的编码区ND6通过MEF2网站(5′- c基因^73年CTATTTATG^82年3′)直接控制的转录ND6基因(87年]。抑制线粒体MEF2D活动减少ND6信使rna和蛋白质的水平。减少ND6水平,由线粒体MEF2D的损失函数,减少复杂的我和活动水平,减少了ATP的水平,增加H的水平₂O₂。这些发现表明,线粒体MEF2D直接调节ND6和影响线粒体的功能。增加线粒体MEF2D水平促进SNc DA神经元的生存在MPTP-induced毒性。注射在后期PD患者的大脑和MPTP药物PD模型,MEF2D colocalization与线粒体减少,这与和占的转录ND6基因在这些标本。

复杂的我缺乏已被证明发生在线粒体在PD (93年,94年]。发现MEF2D-ND6轴清楚地表明:线粒体MEF2D损失导致线粒体功能障碍,包括帕金森病的致病过程的一部分。线粒体水平和活动以来MEF2D也受氧化应激和CMA (79年),这些发现提供了另一个通路,CMA可能紧密调节线粒体通过MEF2D监管活动。

6。CMA和线粒体内稳态的新目标

如前所述,CMA维持细胞内稳态在基底条件下通过一个高度选择性的蛋白质降解机制。据预测,几乎30%的胞质蛋白KFERQ-like图案。虽然只有少数人实验证实CMA基质,它强调了CMA的巨大潜力参与调节许多重要的细胞过程。我们调查以前未发表的数据显示许多可能的CMA基质与线粒体功能相关。通过比较蛋白质质谱分析的水平跟踪的差别,或者对这些LAMP2A,我们确定的蛋白质水平大幅改变方式激活后CMA LAMP2A敏感。在这些蛋白质中,多数都参与线粒体功能(未发表的数据)。此外,我们的分析显示,减少CMA活动密切相关的显著增加活性氧和线粒体膜电位下降。识别和验证单个蛋白质基质的CMA直接参与调解这些线粒体的变化应该为我们提供机械的见解如何CMA专门在生理和病理条件下调节线粒体内稳态。

为此,我们最近的工作在规定的DJ-1 CMA提供了这样一个例子。也称为PARK7 DJ-1,线粒体相关的蛋白,调节organellar功能和形态学和抗氧化反应95年]。突变的DJ-1导致线粒体基因缺陷和与常染色体隐性遗传的PD (96年]。我们的研究表明,DJ-1直接CMA衬底(97年]。此外,CMA优先降解非功能性和氧化受损DJ-1和保护细胞免受neurotoxin-induced线粒体损伤和压力。因此,我们识别CMA在维持线粒体通过调节体内平衡DJ-1特别强调和加强的观点有一个强大和CMA与线粒体之间的关系至关重要。

7所示。结论

线粒体功能障碍在PD的发病机制是一个重要的细胞功能。除了mitophagy失败的证据作为线粒体损伤,导致最近的研究支持一个强大的CMA与线粒体之间的联系和作用丧失CMA活动线粒体功能障碍。

CMA有可能调节许多细胞通路和维持细胞内稳态。此外,它能保护细胞免遭不同应力条件和促进细胞的生存能力,特别是神经元。尽管CMA已被证明参与一些细胞过程,很少有研究调查是否和CMA如何直接调节线粒体功能。自从CMA起着至关重要的作用在保护神经元免受压力和SNc DA神经元线粒体功能障碍特别敏感,对我们来说是至关重要的澄清CMA在PD的线粒体功能障碍发病机制的作用。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的部分FMMU研究基金会(黔阳),中国国家973项目(批准号杨2011 cb510000)(钱),中国国家自然科学基金(批准号31371400)(黔阳)。

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