协会BACE1挪威人群帕金森病的基因多态性

摘要

背景．帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)具有共同的病理特征，包括淀粉样蛋白病理。淀粉样蛋白- β肽是由淀粉样前体蛋白(APP)序列蛋白水解产生的，研究发现加工通路基因的遗传变异会增加AD的风险;然而，其在PD中的作用尚不清楚。方法．本研究的目的是调查5个基因(ADAM10,BACE1,BACE2,PSEN2， 和clu.在挪威ParkWest研究的一项以人群为基础的PD事件患者队列和对照受试者中，APP处理通路影响PD风险。结果. 我们在中发现了rs638405的关联BACE1因此，在基因水平上，β淀粉样蛋白病理学与帕金森病之间存在一种新的联系。

1.导言

帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)是两种最常见的年龄相关性神经退行性疾病。PD主要是一种运动障碍，其特征性运动特征主要是黑质致密部多巴胺能神经元缺失所致[1.]．然而，PD患者可能会出现一系列非运动性症状，包括一些通常与AD相关的特征，如轻度认知障碍，经常发展为痴呆[2.]除了Lewy体病理学外，典型的AD相关形态学改变，包括β淀粉样蛋白（Aβ)病理学被认为与帕金森病痴呆的发病机制有关。这一点通过PET的神经影像学研究得到了证实，并且两者之间存在强烈的反向关联β在尸体解剖和时间加载到痴呆在PD [3.,4.]．

A.β肽是由淀粉样前体蛋白(APP)裂解形成的，APP可被至少三种蛋白酶加工，称为α- ，β-，及γ-分泌酶，通过淀粉样变或非淀粉样变APP处理途径[5.]．根据淀粉样蛋白级联假说，Aβ产生和清除起到AD发病中起关键作用。在这两种遗传变异应用程序而APP处理途径的编码酶基因与AD的改良风险相关[6.–8.]，提升应用程序制作[6.及脑脊液A的变化β各级[9–11]．鉴于A的出现β，我们试图确定参与APP处理和清除的5个基因是否存在遗传变异(ADAM10,BACE1,BACE2,PSEN2， 和俱乐部1)是未经选择的、以人群为基础的帕金森病患者队列和年龄匹配的对照组中帕金森病的危险因素。

2.方法

2．1．病人和控制

所有患者(，男性60.9%，平均发病年龄68.1岁9.2 SD)和正常对照组(男性占51.4%，纳入时平均年龄66.7岁9.6. SD) participate in the ongoing Norwegian ParkWest study [12]ParkWest是一项基于人群的多中心研究，研究对象为新诊断的药物性单纯性帕金森病患者，旨在确定帕金森病的发病率、神经生物学和预后。在挪威西南部四个县，从2007年11月1日至2002年12月的22个月期间，采用多种招募策略确定所有帕金森病患者2004年11月和2006年8月31日[12]患者在开始药物治疗前接受了全面和标准化的临床检查，包括使用统一帕金森病评定量表（UPDRS，基线得分23.6）评定疾病严重程度11.2. SD) and Hoehn and Yahr staging (baseline score 1.90.6 SD)。痴呆症的诊断是根据既定的标准进行的[13和两位神经学家的研究，如前所述[14].帕金森病患者目前正在继续随访，只有在最近一次临床访视前诊断保持不变的患者，平均为4.6（1.1%） SD）首次出现数年后，被认为有资格进行本研究，以最大限度地提高诊断准确性[12]在同一时期，我们还招募了同一地理区域的正常对照受试者。单核苷酸多态性（SNP）基因型分析不考虑作为患者一级或二级亲属的对照().所有参与者均签署书面知情同意书。挪威卑尔根大学研究伦理区域委员会批准了这项研究。

2.2.遗传分析

为了研究遗传变异在APP加工基因在PD风险中的作用，我们首先基于它们在APP加工通路中的生物学确立的作用选择了位点[5.]．单核苷酸多态性中进一步优先如果位于一个已知的调控或编码区，和/或与APP加工，或在以前的研究AD（BACE [相关联8.,15]；ADAM10[9];PSEN [10];和俱乐部(16]). 选择了5个基因中的8个SNP：ADAM10（rs514049，rs2305421），BACE1(rs638405 rs11601511),BACE2（rs12149，rs2252576），PSEN2(rs1295652),clu.（11136000卢比）。我们还包括ApoE单核苷酸多态性rs429358和rs7412，之前与PD、AD和淀粉样斑块负荷有关[17–19]．

使用预先设计的TaqMan SNP基因分型分析（应用生物系统）进行大规模等位基因鉴别分析在ABI PRISM 7300实时PCR系统中进行扩增反应。使用序列检测系统软件测量扩增后等位基因特异性荧光。所有SNP的调用率>99%。重复TaqMan分析的一致性率为100%。

2.3.统计分析

使用IBM SPSS Statistics 22软件(2013)和基于web的工具SNPStats进行统计分析[20.].采用Fisher精确检验（SPSS精确检验模块）评估患者组和对照组之间基因型和等位基因频率差异的统计显著性.随访5年内，基因型与帕金森病或痴呆症诊断风险的相关性的统计显著性、优势比和95%置信区间通过年龄和性别作为协变量的logistic回归（SPSS）进行估计.患者组和对照组之间连续变量和分类变量差异的统计显著性采用-检验（年龄变量），包括年龄和性别作为协变量（连续变量）的ANCOVA，或Fisher精确检验（分类变量）。使用SNPStats工具内的精确检验（具有1个自由度）来检验与Hardy-Weinberg平衡的偏差。值在单次比较和多重比较（）.

3.结果

对184名患者和178名对照组的血液样本进行了分析。患者和对照组的基因型频率均处于Hardy-Weinberg平衡(表)1.）.PD和对照组之间的基因型频率的比较结果表明，BACE1SNP rs638405与PD显著相关(见表)1.)使用logistic回归对协变量年龄和性别进行校正，估计PD关联风险，显示“C”等位基因导致PD风险增加（优势比[OR]：2.29；95%置信区间[CI]：1.24–4.21；；看到补充表可在网上找到补充资料http://dx.doi.org/10.1155/2015/973298）.我们没有发现rs514049、rs2305421、rs11601511、rs12149、rs2252576、rs1295652或rs11136000与帕金森病风险或诊断时帕金森严重程度的临床测量相关(表)1.和数据未显示）。

这个BACE1rs638405主要等位基因与风险增加有关联，晚发性AD（LOAD），和一些研究发现，这种效应在ApoE-增强ε4运营商[7.,8.,21,22].我们测试了rs638405和ApoE之间的可能链接-ε发现ApoE-ε4未增加rs638405对PD风险的影响（数据未显示）。

增加遗传因素β聚合导致AD和中的变体BACE1也与唐氏综合症的痴呆有关[23]因此，我们分析了rs638405与PD患者痴呆风险增加相关的可能性。在纳入本研究的184例帕金森病患者中，35例在确诊帕金森病后五年内被诊断为痴呆症。采用年龄和性别调整后的logistic回归估计帕金森病患者的痴呆风险。我们发现，在PD患者中，rs638405的“C”等位基因与痴呆的早期诊断之间没有显著相关性（[或]：1.64；95%CI:0.43–6.29；）.

4.讨论

本探索性研究表明rs638405, aBACE1在两个白种人中，SNP先前与AD相关[7.,8.,21]及亚洲人口[22,24,25在挪威ParkWest研究中，也与帕金森病风险增加相关(见表)1.）.之间的联系BACE1而PD具有临床意义，因为BACE1在毒性A的生成中起重要作用β肽(26]中，观察到β帕金森病的病理学[3.,4.]，以及最近发现的β帕金森病的水平和临床特征[14,27–29]．

脑脊液Aβ42正在成为PD患者进展为痴呆的独立预测因子，并在该领域得到越来越多的关注(在[30.])。在本研究中，我们调查了rs638405在区分帕金森病伴痴呆和无痴呆时的有效性，并发现其与痴呆的早期发展没有关联。关于帕金森病对痴呆的遗传易感性的研究还没有定论;然而，一些研究已经在病程较长的患者中发现了与痴呆症相关的snp [30.]，重新评估BACE1晚期帕金森病患者痴呆的单核苷酸多态性。

PD和AD沿着神经变性疾病的频谱存在。在临床和病理特征的观察到的重叠导致了假设，即AD和PD可以共享一些共同的遗传决定因素。为了研究这个，一些研究利用GWAS数据[检查零星PD风险等位基因的AD中的作用（反之亦然）31,32]，但他们未能确定增加PD和AD风险的基因座。然而，对目标候选SNP的研究发现，这两种疾病和多个基因座都有关联，包括MAPT[33,34]，PON1[35,36]，及TREM2[37，提示PD和AD的病理可能存在一些共同的遗传机制。

反复发现rs638405与AD风险增加相关[7.,8.,21,22,24,25]同时，患退行性神经系统疾病的风险增加，散发性克雅氏病[38]．鉴于此，我们认为，尽管在本研究中检测到的关联水平可能是由于在多次比较中I型错误的增加BACE1rs638405多态性值得在PD中进一步研究，因为它为PD和AD淀粉样蛋白病理中观察到的重叠提供了新的遗传链接，并增加了与该变体相关的神经退行性疾病的数量。由于BACE1 rs638405是一种沉默多态性，其与疾病的关联机制尚不清楚。由于发现基因型和等位基因频率在不同的种族之间存在差异，而且在不同的种群中无论是G等位基因还是GG基因型，这使得情况更加复杂[7.,8.,21,24，或C等位基因或CC基因型[22,25,38会增加患病的风险。一些人推测，这种SNP可能与其他功能变异(s)的连锁不平衡，无论是在BACE1基因本身或附近的另一个基因，尚未被研究。

在本研究中，我们通过关注可能导致重叠A的候选基因，针对PD和AD之间的遗传重叠进行研究β病理学。本研究的局限性包括决定只测试与APP处理相关的选定基因和SNP，以及队列规模有限这一事实，这意味着可能忽略了APP处理和PD风险的某些遗传因素。

一种类似的方法在86例PD和161个控制一个研究，在该遗传变异体在APP加工基因中的面板进行了研究，最近进行的[39].作者未发现两者之间存在关联BACE1与对照组相比，多态性和PD。然而，之前的多重比较校正结果表明，与对照组相比，APP处理基因和PD之间存在关联。此外，作者还表明，在应用程序（rs466448）和APH1B（rs2068143）和CSF甲βPD患者的42个水平[39]．总之，这个以前的研究，结果呈现在这里建议在APP加工途径的基因的变体在PD可以发挥生物学作用。

五，结论

总之，我们的结果表明BACE1rs638405与开发PD的风险增加与最近发表的作品显示出相关的，增加神经退行性疾病的频谱，这个变异起着一定的作用。这些结果一起β挪威ParkWest两项研究中PD患者的水平都发生了改变[14,27,28]及其他研究[29]，提出一个有趣的研究领域，联共同的遗传危险因素与AD和重叠的致病机制导致改变APP处理。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢参与本研究的患者和对照组。研究经费来源如下。挪威ParkWest研究由挪威研究委员会(177966)、挪威西部地区卫生局(911218)和挪威帕金森病协会资助。Johannes Lange和Kristin Aaser Lunde得到了挪威西部地区卫生局(911698和911830)的支持。

补充材料

工具书类

1. J.扬科维奇，《帕金森病的临床特征和诊断》，神经病学，神经外科和精神病学杂志，第79卷，第5期。4, pp. 368-376, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
2. P. Svenningsson，E.西人，C.巴拉德和D. Aarsland，“患者的帕金森氏病的认知障碍：诊断，生物标志物和治疗，”《柳叶刀神经病学，第11卷，第8期，第697-707页，2012年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
3. S. N. Gomperts，J. J. Locascio，D. Rentz等人，“淀粉样蛋白被链接到在帕金森病患者无痴呆的认知衰退”，神经学，第80卷，第1期，第85-912013页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
4. G.Halliday、M.Hely、W.Reid和J.Morris，“帕金森病患者纵向随访的病理进展，”ACTA Neuropathologica，卷。115，没有。4，第409-415，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 郑和国，“淀粉样蛋白前体蛋白：超越淀粉样蛋白，”分子神经退行性疾病，卷。1，第5条，2006查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
6. “应用程序启动子多态性可能增加阿尔茨海默病的易感性，”神经生物学衰老的，第29卷，第2期2，页194-202,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
7. C. M. Kirschling，H.科隆，C. Frahnert，M. L.饶，W.迈尔和R.威享“多态性在BACE基因影响阿尔茨海默氏病的风险，”NeuroReport第14卷第2期9，页1243-1246,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
8. J.Clarimón、J.Bertranpetit、F.Calafell、M.Boada、L.Tárraga和D.Comas，“阿尔茨海默病与参与阿尔茨海默病的基因之间的关联研究”β生物合成、聚集和降解:BACE1的提示结果，”神经病学杂志，第250卷，第8期，第956-9612003页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
9. M. Kim, J. Suh, D. Romano等人，“ADAM10基因中与晚发性阿尔茨海默病相关的潜在突变减弱α分泌酶的活动。”人类分子遗传学，第18卷，第20号，第3987-39962009页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
10. D. Scheuner, C. Eckman, M. Jensen等人，“与阿尔茨海默病老年斑相似的分泌淀粉样β蛋白在体内通过与家族性阿尔茨海默病相关的早老林1和2和APP突变而增加。”自然医学，第2卷，第8期，第864-870页，1996年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
11. L. M. Bekris, N. M. Galloway, S. Millard等，“阿尔茨海默病中淀粉样前体蛋白(APP)处理基因和脑脊液APP裂解产物水平”，神经生物学衰老的，第32卷，第2期3页556 e13 - 556。e23, 2011年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
12. G. Alves, B. Müller, K. Herlofson et al，“挪威帕金森病发病率:挪威ParkWest研究”，神经病学，神经外科和精神病学杂志，卷。80，没有。8，第851-857，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
13. M.Emre，D.Aarsland，R.Brown等人，“帕金森病相关痴呆症的临床诊断标准，”运动障碍第22卷第2期12，页1689-1837,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
14. G.阿尔维斯，J.兰格，K. Blennow等人，“CSF的Aβ42预测帕金森病早发痴呆，”神经学，第82卷，第20期，第1784-1790页，2014年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
15. L. Myllykangas, F. Wavrant-De Vrièze, T. Polvikoski等人，“21号染色体BACE2单倍型与阿尔茨海默病相关:一个两阶段研究，”神经科学杂志，第236卷，第2期1-2，页17-24,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
16. M.M.Carrasquillo，O.Belbin，T.A.Hunter等人，“CLU、CR1和PICALM复制与阿尔茨海默病的相关性，”神经病学档案，卷。67，没有。8，第961-964，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
17. E. M. Reiman, K. Chen, X. Liu等，“阿尔茨海默病3个遗传风险水平下认知正常人群的纤维淀粉样蛋白负荷”，美国国家科学院学报，第106卷，第16期，第6820-68252009页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
18. Q.Jiang，C.Y.D.Lee，S.Mandrekar等人，“ApoE促进Abeta的蛋白水解降解，”神经元，第58卷，第2期5，第681-693页，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
19. “载脂蛋白E基因型与帕金森氏病的关系”，北京大学学报(自然科学版)，神经生物学衰老的，第32卷，第2期11日,2106. e1 - 2106页。e6, 2011年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
20. X.Solé、E.Guinó、J.Valls、R.Iniesta和V.Moreno，“SNPStats：关联研究分析的网络工具，”生物信息学，第22卷，第15期，1928-19292006页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
21. P.Nowotny，J.M.Kwon，S.Chakraverty，V.Nowotny，J.C.Morris和A.M.Goate，“使用BACE1和BACE2新多态性进行关联研究，”NeuroReport，第12卷，第9期，第1799-18022001页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
22. S.A.Jo，K.Ahn，E.Kim等人，“亚洲人群中BACE1基因多态性与阿尔茨海默病的关联：包括韩国样本的荟萃分析，”老年痴呆症和老年认知障碍，第25卷，第2期，第165-169页，2008年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
23. A.帕特尔，S. D.里斯，M. A. Kelly等，“与阿尔茨海默氏症患有唐氏综合症的对象病痴呆APOE，SORL1，RUNX1，BACE1和ALDH18A1内变异的协会，”神经科学快报，卷。487，没有。2，第144-148，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
24. “中国汉族阿尔茨海默病患者A2M和BACE1基因的遗传学研究”，《中国汉族阿尔茨海默病患者A2M和BACE1基因的遗传学研究》NeuroReport，第16卷，第5期。9, pp. 1023-1026, 2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
25. Shi，S.Zhang，M.Tang等，“BACE1基因第5外显子1239G/C多态性可能与中国汉族散发性阿尔茨海默病有关。”美国医学遗传学杂志B部分：神经精神遗传学，卷。124，没有。1，第54-57页，2004年。查看在：谷歌学术搜索
26. R. Vassar, B. D. Bennett, S. Babu-Khan等人，"β-分泌酶通过跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE切割阿尔茨海默氏淀粉样前体蛋白，”科学类，卷。286，没有。5440，第735-741，1999。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
27. M. K.拜尔，G.阿尔维斯，K.S。Hwang等人，“脑脊髓流体Aβ水平与帕金森氏症的大脑结构变化相关，”运动障碍第28卷第2期3，第302-310页，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
28. G.Alves，K.F.Pedersen，B.R.Bloem等人，“脑脊液淀粉样蛋白”-β和新生帕金森病的表型异质性，”神经病学，神经外科和精神病学杂志(第84卷)5, pp. 537-543, 2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 康建华，欧文，陈思远等，“脑脊液相关性研究”β-淀粉样蛋白1-42,T-tau蛋白，P-tau蛋白181α-突触核蛋白水平与早期帕金森病未用药患者临床特征的关系神经病学，第70卷，第10期，第1277-1287页，2013年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 林春华和吴瑞敏，“帕金森病认知能力下降的生物标志物，”帕金森病及相关疾病，第21卷，第5期，第431-443页，2015年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
31. S.J.Chung，Y.Jung，M.Hong等人，“韩国人群中阿尔茨海默病和帕金森病全基因组关联研究的最高点击率和帕金森病风险，”神经生物学衰老的，卷。34，没有。11，第2695.e1-2695.e7，2013。查看在：谷歌学术搜索
32. V. Moskvina，D.洛德G. C.拉索等人，“阿尔茨海默病和帕金森病中的全基因组关联分析，以确定是否这些两种疾病都有一个共同的遗传风险的分析，”神经病学，卷。70，没有。10，第1268至1276年，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
33. C.Wither，C.Vilariño-Güell，B.Jasinska Myga等人，“MAPT基因座与帕金森病的关联，”欧洲神经病学的，卷。17，不。3，第483-486，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
34. C.更宽，O. A.罗斯，K西冈等人“​​的MAPT，SNCA和APOE对阿尔茨海默氏症和路易体病理的负担影响进行评估，”神经病学，神经外科和精神病学杂志，卷。83，没有。4，第424-429页，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
35. V.Leduc和J.Poirier，“对氧磷酶1 L55M和Q192R基因座的多态性影响阿尔茨海默病的病理生理学：强调胆碱能系统和β-淀粉样蛋白水平，”神经退行性疾病，第5卷，第3-4号，第225-227页，2008年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
36. a . C. Belin, C. Ran, a . Anvret等，“帕金森氏病保护性对氧磷酶1 (PON1)多态性的关联”，神经科学快报，第522卷，第522号1, pp. 30-35, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
37. B.A.贝尼特斯和C.克鲁查加，“TREM2和神经退行性疾病，”新英格兰医学杂志，卷。369，没有。16，第1567至1568年，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
38. O.Calero，M.J.Bullido，J.Clarimón等人，“常见的BACE1多态性是散发性克雅氏病的危险因素，”《公共科学图书馆•综合》，第7卷，第5期8、文章ID e43926, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
39. L. M. Bekris，D.W Tsuang，E. R. Peskind。等，“脑脊髓流体Aβ₄₂水平和应用程序帕金森氏病的处理途径基因，”Mov Disord，第30卷，第2期7, pp. 936-944, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

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