PD 帕金森病 2042 - 0080 2090-8083 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/973298 973298 研究文章 一个协会 BACE1挪威人群帕金森病的基因多态性 兰格 约翰内斯 1 Lunde 克里斯汀·阿瑟 1，2 2 民心 卡米拉 2 Mø噢 冰岛西蒙 3. Tysnes Ole-Bjørn 4，5 5 阿尔维斯 圭多 1，6 6 拉森 Jan培特 1 Maple-Grø民主党 乔迪• 1，2 2 Pisani 安东尼奥 1 挪威运动障碍中心 斯塔万格大学医院 4011斯塔万格 挪威 helse-stavanger.no 2 Organelle研究中心 斯塔万格大学 4036年,斯塔万格 挪威 uis.no 3. 生物科学系 圣约翰大学 纽约 纽约11439 美国 stjohns.edu 4 神经学部门 Haukeland大学医院 5021年卑尔根 挪威 helse-bergen.no 5 临床医学研究所 卑尔根大学 5021年卑尔根 挪威 uib.no 6 神经学部门 斯塔万格大学医院 4011斯塔万格 挪威 helse-stavanger.no 2015 14 12 2015 2015 05 10 2015 29 11 2015 14 12 2015 2015 版权所有©2015 Johannes Lange等人。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

背景．帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)具有共同的病理特征，包括淀粉样蛋白病理。淀粉样蛋白- β肽是由淀粉样前体蛋白(APP)序列蛋白水解产生的，研究发现加工通路基因的遗传变异会增加AD的风险;然而，其在PD中的作用尚不清楚。 方法．本研究的目的是调查5个基因( ADAM10， BACE1， BACE2， PSEN2, 俱乐部在挪威ParkWest研究的一项以人群为基础的PD事件患者队列和对照受试者中，APP处理通路影响PD风险。 结果.我们在中发现了rs638405的关联 BACE1因此，在基因水平上，β淀粉样蛋白病理学与帕金森病之间存在一种新的联系。

 1.导言

帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)是两种最常见的年龄相关性神经退行性疾病。PD主要是一种运动障碍，其特征性运动特征主要是黑质致密部多巴胺能神经元缺失所致[ 1]．然而，PD患者可能会出现一系列非运动性症状，包括一些通常与AD相关的特征，如轻度认知障碍，经常发展为痴呆[ 2]除了Lewy体病理学外，典型的AD相关形态学改变，包括β淀粉样蛋白（A β)病理学被认为与帕金森病痴呆的发病机制有关。这一点通过PET的神经影像学研究得到了证实，并且两者之间存在强烈的反向关联 β尸检时的负荷和帕金森病的痴呆时间[ 3.， 4]．

一个 β肽是由淀粉样前体蛋白(APP)裂解形成的，APP可被至少三种蛋白酶加工，称为 α-， β-，及 γ-分泌酶，通过淀粉样变或非淀粉样变APP处理途径[ 5]．根据淀粉样蛋白级联假说，A βAD的产生和清除在AD发病机制中起着关键作用。两者的遗传变异 应用程序而APP处理途径的编码酶基因与AD的改良风险相关[ 6- - - - - - 8]，提高APP产量[ 6及脑脊液A的变化 β水平( 9- - - - - - 11]．鉴于A的出现 β，我们试图确定参与APP处理和清除的5个基因是否存在遗传变异( ADAM10， BACE1， BACE2， PSEN2, CLU1)是一项未经选择的、以人群为基础的PD事件队列患者和年龄匹配对照的PD的危险因素。

 2.方法 2．1．病人和控制

所有患者( n ＝ 184 ，男性60.9%，平均发病年龄68.1岁 ± 9.2 SD)和正常对照组( n ＝ 178 男性占51.4%，纳入时平均年龄66.7岁 ± 9.6 SD)参与正在进行的挪威ParkWest研究[ 12]．ParkWest是一项以人群为基础的针对drug-naïve PD新诊断患者的多中心研究，旨在确定PD的发病率、神经生物学和预后。在2004年11月1日至2006年8月31日的22个月期间，采用多种招募策略来确定挪威西南部四个县的所有PD事件患者[ 12]．患者在开始药物治疗前进行全面、规范的临床检查，采用统一帕金森病评定量表(UPDRS)对疾病严重程度进行评分，基线评分23.6分 ± Hoehn和Yahr分期(基线评分1.9 ± 0.6 SD)。痴呆症的诊断是根据既定的标准进行的[ 13和两位神经学家的研究，如前所述[ 14].帕金森病患者目前正在继续随访，只有在最近一次临床访视前诊断保持不变的患者，平均为4.6（1.1%） SD）首次出现数年后，被认为有资格进行本研究，以最大限度地提高诊断准确性[ 12]．在同一时期，我们也在同一地理区域招募了正常的对照组。单核苷酸多态性(SNP)基因型分析不考虑作为患者一级或二级亲属的对照( n ＝ 10 ）.所有参与者签署书面知情同意书。挪威卑尔根大学研究伦理区域委员会批准了这项研究。

 2．2．基因分析

为了研究遗传变异在APP加工基因在PD风险中的作用，我们首先基于它们在APP加工通路中的生物学确立的作用选择了位点[ 5]．如果SNPs位于已知的调控或编码区域，并且/或在之前的研究中与APP处理或AD相关，则进一步优先排序(BACE [ 8， 15];ADAM10 [ 9];PSEN [ 10];和俱乐部( 16]).在5个基因中选择了8个SNP： ADAM10(rs514049 rs2305421), BACE1(rs638405 rs11601511), BACE2(rs12149 rs2252576), PSEN2(rs1295652), 俱乐部（rs11136000）。我们还包括 ApoESNPs rs429358和rs7412，此前已被证实与PD、AD和淀粉样斑块负担有关[ 17- - - - - - 19]．

采用预先设计的TaqMan SNP基因分型法进行大规模等位基因鉴别分析(Applied Biosystems)。扩增反应在ABI PRISM 7300 Real Time PCR系统中进行。利用序列检测系统软件检测扩增后的等位基因特异性荧光。所有SNPs的隔夜拆借利率为>99%。TaqMan重复测定的一致性为100%。

 ２．３．统计分析

使用IBM SPSS Statistics 22软件(2013)和基于web的工具SNPStats进行统计分析[ 20.].采用Fisher精确检验（SPSS精确检验模块）评估患者组和对照组之间基因型和等位基因频率差异的统计显著性.随访5年内，基因型与帕金森病或痴呆症诊断风险的相关性的统计显著性、优势比和95%置信区间通过年龄和性别作为协变量的logistic回归（SPSS）进行估计.患者组和对照组之间连续变量和分类变量差异的统计显著性采用 t -检验(年龄变量)，以年龄和性别作为协变量的方差分析(连续变量)，或Fisher精确检验(分类变量)。使用SNPStats工具中的一个精确测试(1个自由度)来测试Hardy-Weinberg平衡的偏差。的值 P < 0.05 在单次比较和 P < 0.006 进行多次比较( n ＝ 8 ）.

 3.结果

对184名患者和178名对照组的血液样本进行了分析。患者和对照组的基因型频率均处于Hardy-Weinberg平衡(表) 1）.比较PD与对照组的基因型频率 BACE1SNP rs638405与PD显著相关(见表) 1）.使用logistic回归估计PD相关性风险，校正年龄和性别的协变量，显示“C”等位基因使PD风险增加(优势比[OR]: 2.29;95%置信区间[CI]: 1.24-4.21; P ＝ 0.008 ；看到补充表 1 可在网上找到补充资料 http://dx.doi.org/10.1155/2015/973298）.我们没有发现rs514049、rs2305421、rs11601511、rs12149、rs2252576、rs1295652或rs11136000与帕金森病风险或诊断时帕金森严重程度的临床测量相关(表) 1数据未显示)。

基因型和等位基因频率。

基因 SNP ID 等位基因m / m n PD n 控制 基因型频率( n ） HWE P §
病人 控制 χ 2 P ＃
m / m m / m M / M m / m m / m M / M
ADAM10 rs514049 a / C 183 177 32 99 52 27 93 57 0.70 0.11
rs2305421 g / 184 178 3. 47 134 3. 37 138 0．55 1．00
BACE1 rs638405 g / C 184 178 19 97 68 35 73 70 0.02 0.91
rs11601511 c / G 184 178 4 53 127 5 48 125 0.86 1．00
BACE2 rs12149 c / T 184 178 48 90 46 41 86 51 0.68 0.60
rs2252576 t / C 184 178 15 67 102 15 62 101 0.96 0．17
PSEN2 rs1295652 a / G 184 178 7 60 117 13 58 107 0.34 0.44
俱乐部 rs11136000 t / C 184 177 28 88 68 23 82 72 0．72 1．00

MAF：次要等位基因频率。HWE：哈代-温伯格平衡。 ＃双尾 PFisher精确检验得出的值。 § 对哈代-温伯格分布（SNPStats）的精确检验。

的 BACE1rs638405主等位基因与晚发型AD (LOAD)风险增加有关，多项研究观察到ApoE-增强了这种作用 ε4运营商[ 7， 8， 21， 22]．我们测试了rs638405和ApoE-之间可能的联系 ε发现ApoE- ε4没有增加rs638405对PD风险的影响(数据未显示)。

增加A的遗传因素 β聚合导致AD和变异 BACE1也与唐氏综合症的痴呆有关[ 23]．因此，我们分析了rs638405与PD患者痴呆风险增加相关的可能性。本研究纳入的184例PD患者中，35例诊断为PD后5年内出现痴呆。使用校正年龄和性别的logistic回归估计PD患者的痴呆风险。我们发现rs638405的“C”等位基因与PD患者的痴呆早期诊断没有显著相关性([OR]: 1.64;95%置信区间:0.43—-6.29; P ＝ 0.471 ）.

 4.讨论

本探索性研究表明rs638405, a BACE1SNP以前在白种人中与AD相关[ 7， 8， 21]和亚洲人口[ 22， 24， 25]在挪威ParkWest研究中，也与PD风险增加相关（表1） 1).两者之间的联系 BACE1而PD具有临床意义，因为BACE1在毒性A的生成中起重要作用 β肽( 26故选A β帕金森病的病理学[ 3.， 4]，以及最近发现的 β帕金森病的水平和临床特征[ 14， 27- - - - - - 29]．

CSF一 β42正在成为PD患者进展为痴呆的独立预测因子，并在该领域获得越来越多的关注（综述见[ 30.])。在本研究中，我们调查了rs638405在区分帕金森病伴痴呆和无痴呆时的有效性，并发现其与痴呆的早期发展没有关联。关于帕金森病对痴呆的遗传易感性的研究还没有定论;然而，一些研究已经在病程较长的患者中发现了与痴呆症相关的snp [ 30.]，重新评估 BACE1晚期帕金森病患者痴呆的单核苷酸多态性。

帕金森病和AD存在于一系列神经退行性疾病。观察到的临床和病理特征的重叠导致了AD和PD可能有一些共同的遗传决定因素的假设。为了研究这一点，一些研究利用GWAS数据检查了AD中散发PD风险等位基因的影响(反之亦然)[ 31， 32]，但他们未能确定增加PD和AD风险的基因座。然而，对目标候选SNP的研究发现，这两种疾病和多个基因座都有关联，包括 MAPT［ 33， 34], PON1［ 35， 36),而 TREM2［ 37，提示PD和AD的病理可能存在一些共同的遗传机制。

rs638405被反复发现与AD风险增加有关[ 7， 8， 21， 22， 24， 25]同时，患退行性神经系统疾病的风险增加，散发性克雅氏病[ 38]．鉴于此，我们认为，尽管在本研究中检测到的关联水平可能是由于在多次比较中I型错误的增加 BACE1rs638405多态性值得在PD中进一步研究，因为它为PD和AD淀粉样蛋白病理中观察到的重叠提供了新的遗传链接，并增加了与该变体相关的神经退行性疾病的数量。由于BACE1 rs638405是一种沉默多态性，其与疾病的关联机制尚不清楚。由于发现基因型和等位基因频率在不同的种族之间存在差异，而且在不同的种群中无论是G等位基因还是GG基因型，这使得情况更加复杂[ 7， 8， 21， 24，或C等位基因或CC基因型[ 22， 25， 38会增加患病的风险。一些人推测，这种SNP可能与其他功能变异(s)的连锁不平衡，无论是在 BACE1基因本身或附近的另一个基因，这还没有被研究过。

在本研究中，我们通过关注可能导致重叠A的候选基因，针对PD和AD之间的遗传重叠进行研究 β病理本研究的局限性包括决定只检测与APP加工相关的选定基因和SNPs，以及队列规模有限的事实，这意味着可能错过了一些APP加工和PD风险的遗传贡献。

最近在一项研究中采用了类似的方法，该研究对86例PD患者和161例对照组进行了调查，其中一组APP处理基因的遗传变异[ 39].作者未发现两者之间存在关联 BACE1与对照组相比，多态性和PD。然而，之前的多重比较校正结果表明，与对照组相比，APP处理基因和PD之间存在关联。此外，作者还表明，在 应用程序（rs466448）和 APH1B(rs2068143)和CSF A βPD患者的42个水平[ 39]．综上所述，本研究及本研究结果提示APP加工通路基因变异可能在PD中发挥生物学作用。

 5.结论

总之，我们的结果表明 BACE1rs638405与PD发病风险增加相关，增加了该变体在神经退行性疾病中发挥作用的范围。这些结果，连同最近发表的研究表明A β挪威ParkWest两项研究中PD患者的水平都发生了改变[ 14， 27， 28]及其他研究[ 29，提出了一个有趣的研究领域，将常见的遗传危险因素与AD联系起来，并重叠致病机制导致APP加工改变。

 利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

 致谢

作者感谢参与本研究的患者和对照组。研究经费来源如下。挪威ParkWest研究由挪威研究委员会(177966)、挪威西部地区卫生局(911218)和挪威帕金森病协会资助。Johannes Lange和Kristin Aaser Lunde得到了挪威西部地区卫生局(911698和911830)的支持。

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