外围增加炎症损伤动物模型的黑多巴胺能神经退化:可能影响帕金森病发病率

文摘

炎症过程中描述的帕金森病(PD)及其动物模型似乎是重要的发病机制的进展,甚至一个触发因素。这里我们回顾,周围炎症增强黑多巴胺能系统的退化引起的不同的侮辱;不同的外周炎症已经使用,如il - 1β溃疡性结肠炎模型,以及侮辱多巴胺能系统6-hydroxydopamine或脂多糖等。在所有情况下,增加多巴胺神经元的损失是描述;炎症的黑质增加,显示激活的小胶质细胞和增加细胞因子il - 1等的生产β和肿瘤坏死因子-α。BBB的增加渗透率或破坏,过度的ICAM-1循环单核细胞粘附分子和渗透到黑质,也牵涉其中,但自循环单核细胞耗竭防止周围炎症的影响。综述了数据与帕金森病的流行病学研究。

1。介绍

帕金森病(PD)是第二个最常见的后体内神经退行性疾病的阿尔茨海默病(AD)。帕金森病的主要症状是一种叫做帕金森症的运动障碍(肌肉僵硬,失去活动能力,和静止震颤)引起的多巴胺(DA)不足导致纹状体DA神经元变性的黑质(SN)。尽管一小部分PD家族(fPD),大部分是零星(sPD),与衰老和没有世袭的历史。PD的病因学可能涉及环境因素和遗传危险因素(1- - - - - -3]。炎症过程的含义在PD被接受,因为许多炎症标记描述了PD及其动物模型(PD的存在,看到4])。因此,神经炎症是现在被认为是基本的,甚至是触发因素,PD发病机理的进展。

活化的小胶质细胞和人类白细胞活性antigen-DR (HLA-DR)阳性小胶质细胞被发现在SN致密部(SNpc) [5,6在PD患者的后期分析。免疫组织化学研究表明许多激活的小胶质细胞neurotoxin-treated SNpc在各种动物PD模型(7),这表明炎症过程的存在(8- - - - - -12]。此外,水平的促炎的物质,如环氧酶2 (COX2)和细胞因子包括interleukine-1β(il - 1β)、移行细胞(IFN -γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α),发现高在后期PD的大脑13- - - - - -17]。同样,6-hydroxydopamine (6-OHDA)和1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)PD动物模型显示,这些炎症介质水平的提高(10,18- - - - - -21),分泌小胶质细胞,神经元,星形胶质细胞(22- - - - - -25]。因此,这些分子可能积极参与疾病进展。

几项研究已经试图联系在一些细胞因子基因的启动子多态性患帕金森病的风险(26- - - - - -31日]。Pattarini et al。32]显示注射预防MPTP药物toxicity-measured衰减的多巴胺耗竭striatum-after基因消融的TNF -α或其受体Tnfrsf1和Tnfrsf218,21,33,34),尽管基因消融和药理操纵TNF -α防止神经元损失SNpc [18,35,36]。相反,il - 6基因敲除小鼠注射对MPTP药物毒性更敏感(37),这可能与il - 6[描述的神经保护作用38]。临床研究在慢性非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)的用户表明这些代理可以降低帕金森病的发病率(39- - - - - -42]。然而,其他研究中没有发现这样的协会(43,44),尽管这种预防效果被描述在与动物实验45- - - - - -47]。注射的MPTP药物PD模型(48),小胶质细胞还显示是神经的失活。

动物模型退化的黑多巴胺能系统已经由intranigral注入proinflammogens [11,49- - - - - -60]。此外,其他功能支持炎症发展的含义或帕金森病的进展。慢性创伤性脑损伤与拳击一直病因与PD与著名的“东倒西歪的综合症”或“员痴呆”,有时发展拳击手因长期亚临床脑震荡(61年- - - - - -66年]。这是在协议与炎症通过小胶质激活伴随中枢神经系统组织对损伤的反应(审查看到Loane和伯恩斯(67年])。

大脑被认为是一个特权免疫器官,免疫反应,因为它是血脑屏障(BBB)的保护。然而,积累研究结果显示,免疫反应可能发生在大脑中,尤其是小胶质激活。众所周知,这些细胞产生促炎细胞因子和与外围系统的关系。此外,众所周知,神经与血管的功能改变在衰老和神经退行性疾病,导致异常的州比如BBB通透性增加,减少养分供应,故障清除有毒分子和酶功能的失败68年]。此外,一些研究PD患者和动物模型表明致病性BBB破坏和DA神经元死亡之间的联系。正电子发射断层扫描(PET)和组织学研究显示PD患者功能障碍的BBB运输系统(69年)以及改变中脑的PD患者的血管(70年]。此外,血管内皮生长因子(VEGF)和色素epithelium-derived因素(PEDF),导致血管结构改变更高注射在PD患者和MPTP药物模型(71年]。有趣的是,注射VEGF在SN中断BBB和诱导在腹侧中脑DA神经元死亡72年]。此外,注射观察BBB通透性增加MPTP药物(73年)和脂多糖(LPS) PD模型[74年]。这些结果表明,BBB破坏神经细胞死亡和神经炎症相关是在PD。此外,T淋巴细胞的存在在中脑的PD患者表明外围渗透细胞的潜在作用与PD的发病机制(75年]。LPS-induced炎症模型中,中性粒细胞和单核细胞渗透SN地区发挥重要作用在神经炎症(76年]。Brochard et al。77年)报道,许多CD4和cd8 +细胞被发现PD患者的尸检。特别是,T细胞的细胞毒性效应表明,CD4-deficient SN的老鼠注射对MPTP药物神经毒性。此外,Iba-1阳性细胞破坏血管的存在表明,神经炎症可能导致外周免疫细胞的渗透和泄漏的BBB SN。总的来说,这些结果表明,免疫细胞的渗透中扮演一个重要的角色在PD DA神经元的变性。

周围炎症也可以影响DA神经元的退化过程。有许多病理情况下周围炎症是一种常见的症状。流行病学研究表明,特发性帕金森病的发病率约为50%低于在慢性非甾体抗炎药或COX抑制剂的用户在与使用者39,40,78年]。这可能与炎症抑制中枢神经系统,而且周围炎症的抑制作用。此外,周围炎症的作用在不同的神经退行性疾病已经成为近年来明显。痛苦的概率广告双打老年人暴露于系统性炎症(79年]。此外,诱导系统性炎症反应导致多发性硬化的动物模型(重新激活80年]。斯特朗(81年)描述消化性溃疡患病率的增加前驱的特发性震颤麻痹。这是否独立由幽门螺杆菌82年]。系统性炎症激活的小胶质细胞转向朊病毒疾病的应对炎性状态在一个模型(83年]。在这里,我们审查的可能性,周围炎症可以提高黑多巴胺能系统的退化,因此这将是参与帕金森病的发病率。

2。炎症会增加多巴胺能系统的退化引起的一种侮辱

首先,我们必须注意,炎症能够增加多巴胺能系统的退化引起的不同的侮辱。

2.1。在体外研究

高et al。84年,85年]表明,低剂量的神经毒素(注射鱼藤酮或MPTP药物)和inflammogen LPS诱导协同进步和中脑的多巴胺能神经元的选择性变性neuron-glia文化。他们需要表明,神经胶质效果;此外,他们还表明,增加协同产生的效果是没有和NADPH氧化酶产生的超氧化物自由基。类似的结果是被Long-Smith et al。86年)使用cytokine-rich条件培养液(CM)从LPS-treated鼠glial-enriched皮质文化和6-OHDA。他们还表明,il - 1β在CM介导神经元死亡的增加il - 1受体(IL-1R1)是位于多巴胺神经元及其封锁阻止了这种效应。然而,作者们还指出,许多其他肿瘤坏死因子等细胞毒性因素-α——事实上一些cytoprotective的,也可能是在中。Zhang et al。87年还显示,MnCl组合₂和有限合伙人,在单独使用时,最小有效浓度诱导协同和优惠DA神经元损伤大鼠初级neuron-glia文化。这些作者还表明,这种效应可以显著增加产生的肿瘤坏死因子-α和il - 1β释放的增加产量活性氧(ROS),也没有。这些影响被预处理与抗炎药物减毒,二甲胺四环素和纳洛酮等。

2.2。在活的有机体内研究

Koprich et al。88年SN)诱导无毒炎症,给市场注入了一剂non-DA-toxic SN内的有限合伙人之后,在纹状体注射低剂量的6-OHDA,表明多巴胺能细胞损失显著增加。作者发现il - 1β作为一个潜在的中介效应,能够克服它的执行一个IL-1R1拮抗剂。类似的结果也描述了戈等。19)使用类似的方法,也表明炎症诱导的低剂量LPS在SN产生显著增加DA神经元的变性引起的SN 6-OHDA相比6-OHDA孤单。此外,这种效应被克服地塞米松(敏捷),一个著名的抗炎类固醇。这些结果表明,炎症可以提高多巴胺能神经元的变性引起的几个侮辱。

3所示。周围炎症反应增强黑多巴胺能系统的退化

重要的是要知道周围炎症,很常见的健康问题,可能影响黑多巴胺能神经元的变性。戈et al。19)诱导peripheral-like炎症状态通过注入一个adenoviral向量表达il - 1β(或β牛乳糖在尾静脉控制)。这个模型被用来研究周围炎症的影响在黑纹状体注射6-OHDA引起的多巴胺能神经退化。作者发现的数量显著减少TH-positive SN的动物细胞治疗6-OHDA /广告IL1biv与其他组相比。这些数据表明,系统性il - 1表达会加剧,但并不直接引起,神经退化SN。这种效果是由增加炎症在SN指出了小胶质细胞的活化(阶段4形态)发现与其他参数的研究。这是第一个描述周围炎症的影响在黑多巴胺能系统的退化引起的侮辱(6-OHDA)。同样,曼格诺和海莉(89年有限合伙人),注入少量的SN和农药百草枯的管理(据报道引发DA损失)显示,SN TH-positive神经元的更大的损失,两天之后。

Villaran et al。90年]研究了外围的变性炎症的影响黑SN内注射LPS引起的多巴胺能系统。溃疡性结肠炎模型(加州大学,胃肠功能障碍的两种主要形式之一)葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的(91年)是作为外围炎症模型;硫酸葡聚糖提供了一种简便的特征模型,大多数人类UC的特征结构,超微结构和临床水平(92年),包括周围炎症。作者发现TH-positive神经元数量减少LPS-treated加州大学的动物,加倍动物处理有限合伙人。这些结果与这些协议所描述的Pott Godoy et al。93年),研究周围炎症的影响(静脉注射腺病毒表达il - 1β或β牛乳糖)中央炎症(注射腺病毒表达il - 1β到纹状体)。他们发现,慢性系统性il - 1β言论加剧了il - 1诱导的神经退化βSN的表达式。

4所示。周边炎症机制可以提高黑多巴胺能系统的退化引起的侮辱

被描述的高et al。84年,85年在使用初级中脑neuron-glia文化研究在体外PD模型,小胶质细胞的参与,需要协同诱导的炎症引起的神经毒性(LPS)注射毒性作用的MPTP药物或鱼藤酮。这表明炎症(如许多促炎的再活化的小胶质细胞和分泌化合物)可以协同过程的原因。在这种背景下,他们描述,释放超氧化物自由基和细胞内ROS的产生是协同。因为这种效应并不发生在NADPH oxidase-deficient (gp91phox−−)老鼠,他们还表明,它是由NADPH氧化酶催化,酶,似乎是一个小神经胶质细胞外超氧化物生产的主要来源。这个提议是同意Godoy et al。19描述,第四阶段小胶质细胞和MHC II表达与神经退化和运动症状的恶化有关。类似于Koprich et al。88年),这些作者认为小胶质激活对增加il - 1的促炎的表型β分泌负责协同效应。他们指出,il - 1β这种效果的原因,因为糖皮质激素治疗和特定的il - 1抑制克服这些影响。这个提议也是支持的在体外研究中il - 1直接加剧了6-OHDA-triggered多巴胺的毒性。这也是由Koprich et al。88年),表明IL-1ra能够扭转系统性管理脆弱性由有限合伙人,因此消除6-OHDA DA细胞死亡的贡献。这是在协议与戈et al。19),他也提出,il - 1β负责协同效应的产生的慢性系统性炎症动物模型注入一个adenoviral向量表达摘要意思吗β(或β牛乳糖在尾静脉控制)。他们得出的结论是,il - 1β可以代理直接在神经元,也间接通过。此外,这也是同意法拉利等。94年),显示慢性il - 1的表达β在成年鼠SNpc使用重组腺病毒引起的多巴胺神经元的死亡后三个星期。曼格诺和海莉(89年)还指出,炎性细胞因子il - 6的增加,2,TNF -α和干扰素-γ这种效果负责。Villaran et al。90年]表明TH-positive神经元引起的损失在UC-LPS动物产生显著增加小胶质激活,几乎翻了一番,在动物生产有限合伙人单独对待。此外,值得注意的是,作者发现显著增加的许多细胞因子研究与加州大学的动物,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β,il - 6。这种效应是增加UC-LPS动物。这些结果可能同意Godoy et al。19),特别是有关细胞因子的增加,尽管他们无法区分的影响每个关系DAergic神经元的变性。在这部作品中,作者还发现显著增加诱导一氧化氮合酶(间接宾语),它也可以参与周围炎症的影响,进而可能同意坎宁安et al。83年)发现,il - 1可能会加剧疾病症状朊病毒疾病模型。此外,这些细胞因子之间的关系是值得注意的。Koprich et al。88年]描述模型的抑制LPS敏感性,由IL-1ra的全身治疗,也减少促炎细胞因子的水平产生干扰素-γ和肿瘤坏死因子-αSN,支持它们之间的cross-regulation,正如先前所指出的。肿瘤坏死因子-α还有毒DA神经元当注射到老鼠的大脑,但当TNF -毒性更大α和il - 1β注射在一起(95年]。一项研究使用il - 1β和肿瘤坏死因子-α中和抗体显示,大约50%的LPS-induced DA神经元细胞死亡的大鼠中脑的主要文化是由这两种细胞因子的生产(96年]。肿瘤坏死因子-的含义α信号在SN DA神经元的破坏在PD动物模型也被报道(18,21,36,97年]。此外,肿瘤坏死因子-α导致黑神经退化引发了DA侮辱(18,21,33,34,48,98年,99年]。最近,De Lella Ezcurra et al。One hundred.)报道,慢性低水平的TNF的表达αSN抒发adenoviral表达式的进步神经退化,延迟运动症状和小胶质细胞/巨噬细胞激活。这些数据表明,在外围增加炎症参数(血液)由于周围炎症诱导炎症SN的增加,因此黑多巴胺能系统的协同效应。的机制并不清楚,但至少可以表明这些细胞因子可以进入。循环il - 1β可能激活中枢神经元以直接的方式,特别是在地区BBB不足(101年]。此外,血源性il - 1β似乎刺激的合成前列腺素E2在血管中部,然后扩散到大脑实质激活神经元的SNC [102年]。它也应该考虑,BBB通透性的增加,以及它破裂,被描述为一些外围炎症过程的结果;所以,中断的BBB被描述在TBS结肠炎(103年,104年]。雷耶斯et al。105年)表明,外围热损伤产生BBB通透性的增加和破裂。在体外,这些效应已经被证明是由TNF -α,il - 1β,并通过COX通路il - 6 (106年]。在活的有机体内,upregulation TNF -α和il - 1β血源性炎症,以及促进细胞粘附和渗透,可能负责(107年- - - - - -109年]。许多研究表明,细胞因子可能发挥重要作用在BBB函数的改变109年- - - - - -112年]。没有报告的协议破裂或增加渗透率BBB的PD (113年- - - - - -115年]。然而,宠物和组织学研究PD患者BBB运输车系统显示功能障碍(69年和变更的血管70年在中脑的PD患者。此外,VEGF和PEDF水平,导致血管结构变化增加注射在PD患者和MPTP药物模型(71年]。此外,仪式等。72年显示中断BBB和诱导在腹侧中脑DA神经元死亡后注射VEGF在SN。所有这些数据使我们能够表明,这种情况下可以支持条件外围细胞因子能够进入中枢神经系统。

在PD的退化过程黑DAergic系统可能与麦基的描述大量的细胞毒性T细胞(Tc)的SN PD患者(75年),以及描述,干扰素的密度γ阳性细胞显著高于PD患者的大脑(116年]。这两个事实表明T细胞到大脑的招聘可能与在PD黑通路损伤有关。这种可能性已经被Brochard证实et al。77年),描述的CD8 +及CD4 + T细胞,但不是B细胞,入侵大脑神经元变性过程中注射的MPTP药物PD动物模型。这些细胞的作用是强化了MPTP-induced多巴胺能细胞死亡的事实是明显减毒在缺乏成熟T淋巴细胞免疫缺陷小鼠在两个不同的菌株(/ Rag1−−和/ Tcrb−−老鼠)。然而,在小鼠缺乏CD8没有保护。这些细胞的含义是强烈支持,因为作者还发现CD8 +及CD4 + T细胞在PD患者的SNpc明显堆积。这些数据表明,T细胞介导多巴胺的毒性是几乎完全由CD4 + T细胞。作者也指出,淋巴细胞渗透进入大脑并不是一个被动的现象,表明小胶质细胞的激活在先天神经炎症过程的修改局部微环境可能涉及。他们发现的调节表达细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)粘附分子在毛细血管和神经胶质细胞,这可能参与白细胞血管内皮及其附件的血球渗出(117年]。在这种背景下,Villaran et al。90年]显示周围炎症的影响(加州大学)的循环单核细胞浸润SN使用流式细胞术分析。他们发现单核细胞浸润到SN增加UC-LPS动物与动物相比,有限合伙人单独对待。此外,他们大部分的有害影响的降级边缘小胶质激活炎症,BBB破坏,星形胶质细胞的损失,和nigral多巴胺能神经元的变性引起的有限合伙人在使用clodronate封装在脂质体(ClodLip),产生一个外围巨噬细胞消耗持续5天的血液,肝脏和脾脏的正常大鼠和小鼠118年- - - - - -120年]。总的来说,这些结果表明,周围炎症UC导致多巴胺引起的退化;激活的巨噬细胞似乎扮演一些角色,因为这种外周白细胞的破坏ClodLip也取消了腹侧中脑与加州大学相关的破坏性影响。Brochard et al。77年]建议ICAM-1粘附分子的过度表达可能参与了这些细胞的活动迁移。Villaran et al。90年]还发现显著增加ICAM-1 UC-LPS SN的动物。它也是有趣的,超表达ICAM-1也描述在SN的PD患者和MPTP-intoxicated猴子(121年),支持免疫调节的作用在中枢神经系统和周围炎症的可能的含义。

这些数据表明,周围炎症可以提高黑系统的退化,引起的一种侮辱。因此,PD症状可能出现之前,这种疾病的发病率增加。消化性溃疡的发病率增加前驱的特发性震颤麻痹被描述(81年,122年]。这促使一些作者认为在胃肠道炎症的重要角色在特发性震颤麻痹的病因学和发病机理,包括可能的作用幽门螺杆菌感染(82年,123年]。这是世界上最普遍的感染过程,影响到大约50%的人口(124年),它被认为是许多胃肠道的病原体和extradigestive条件。胃粘膜的殖民幽门螺旋杆菌伴随着炎症反应与胃粘膜损伤通过多形核中性粒细胞的激活白细胞(125年)和炎症浸润的淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞在胃组织(126年- - - - - -128年]。还描述了生产的促炎等因素引发,il - 1、TNF -α(115年,129年,130年]。

它不应该被忽略,外围高炎症可以诱发黑系统的退化和周围炎症也可以生产其他多巴胺能侮辱一个特殊的敏感性。PD的增加被报道在1918年西班牙流感后(131年];然而,病毒RNA是报道缺席大脑性脑炎病人的样本从1916年到1920年(132年]。可想而知,大规模的免疫反应或“细胞因子风暴”133年)由病毒开始在中枢神经系统炎症;同时,伟大的外围炎症可能影响黑多巴胺能神经元。产生的炎症单一注射大剂量的有限合伙人到外围已被证明在大脑中产生炎症,导致重大SN (DA神经元损失134年]。Villaran et al。90年)也报道减少TH阳性神经元在SN动物注射后与加州大学车辆在这个结构。特定的敏感报道了凌et al。135年),表明产前接触有限合伙人增加成年后接触6-OHDA DA细胞损失。

5。结论

我们的目的是指出炎症能够提高DAergic神经元受损,更重要的是,周围炎症也能产生协同效应产生的任何侮辱增加黑多巴胺能系统,导致更大的损失的DA神经元。因此,这种效应增加帕金森病的进展速度。周围炎症的影响似乎经历了一个显著增加炎症在SN。这可能是由一些细胞因子增加血液,如IL -β和肿瘤坏死因子-α直接或间接通过其运输,中枢神经系统(SN)。此外,这些影响可能还伴有外周单核细胞的招募,也直接增加了SN的炎症过程。外围的含义炎症可以解释一些帕金森病的发病率的流行病学数据,也可能慢性抗炎治疗的效果。这些影响应考虑在帕金森病的进展。

确认

这项工作是支持的批准号saf2008 - 04366。m . Sarmiento感谢军政府的安达卢西亚贝科de四面八方de Excelencia授予;m . j . Delgado-Cortes和r . Maurino感谢Ministerio de Educacion FPU和FPI奖学金,分别。作者感谢马克埃利奥特先生的修订。

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