文摘
确定的病因和发病机理帕金森病(PD)应该发挥重要作用在治疗使小说的发展策略来预防或减缓疾病的发展。过去的几年里已经取得了巨大的进步。异常的线粒体功能和增加自由基介导的损伤被描述在事后剖析PD大脑第一个基因突变导致家族性PD发表。几个遗传原因目前已知诱导多巴胺能细胞和帕金森症的损失,并研究这些突变产生这种效应的机制提供了重要的见解PD的发病机制和证实了线粒体功能障碍和氧化应激通路PD发病机制的核心。异常的蛋白质代谢,包括蛋白质包膜和聚合对帕金森病的病理也是至关重要的。遗传的原因PD特别强调PD线粒体功能障碍的重要性:PINK1,帕金,DJ-1和最近的α-突触核蛋白线粒体蛋白质已被证明本土化和影响函数。营业额的线粒体自噬(mitophagy)也成为了一个关注的焦点。本文总结了最近的发现线粒体异常的贡献PD的病因和发病机理。
1。介绍
线粒体是无处不在的细胞器,正确的关键细胞生存和细胞功能(1]。此外,他们在调节细胞死亡的凋亡起着重要的作用,在确定自己的mitophagy破坏。线粒体是公认的神经退行性疾病中发挥重要作用。这可能是一个主要的线粒体DNA突变的结果(mtDNA),例如,A3243G突变引起的肌病、脑病、乳酸酸中毒和类似中风发作(看见),核的突变基因调节mtDNA,例如,mtDNA消耗综合症,核基因编码线粒体蛋白,例如,frataxin弗里德希氏共济失调,次要影响细胞代谢紊乱,例如,自由基的压力,或环境毒素暴露(2,3]。本文将专注于线粒体的贡献病理病机的帕金森病(PD),并且值得注意的是,线粒体参与涵盖整个病因频谱上面详细。
第一个报告PD线粒体缺陷的确定缺乏复杂的我活动相比,黑质年龄组(4),紧跟着的是骨骼肌线粒体缺陷的血小板,淋巴母的比例情况下(见[5]审查)。大脑内的线粒体缺陷似乎局限于黑质(6,7]虽然额叶皮质(其他报告发现了缺陷8]。显然这些线粒体异常,确定病理证实,零星的PD,被增加的背景下,强调致轻大脑氧化应激和高铁连接通路的重要性,即使在这个早期阶段(9- - - - - -14]。时机,这是一个偶然的事故,这些观察线粒体代谢异常在PD被当重要见解获得mtDNA的识别线粒体疾病的突变。
2。线粒体疾病和帕金森症
mtDNA的主要变异,而不是,例如突变二级核看家基因,很少与帕金森症(清单15,16]。在一定程度上,这可能是由于突变的区域分布与相对较低的水平nigral细胞(虽然这从未被调查),或者,更好的生理代偿机制有关的年轻患者,也就是说,那些通常与encephalomyopathies清单。在任何情况下,广泛表达的组织特异性突变在线粒体紊乱和仍然普遍不好解释,但可能在一定程度上依赖有关组织的高能源需求,例如,大脑和肌肉。继承mtDNA-mediated缺陷的复杂我通常与encephalomyopathic特性清单,而不是帕金森症(17,18),其他主要继承具体呼吸链缺陷,例如,影响复杂IV (19,20.]。
mtDNA聚合酶的突变γ(POLG)是一个公认的引起的帕金森症,通常,但并非总是如此,之前眼肌麻痹,常与周围神经病变(21- - - - - -23]。mtDNA这些病例中有多个删除,有时与mtDNA损耗,通常表现为粗糙的红色纤维肌肉活检。他们有多巴胺转运体密度降低了单光子发射断层扫描,左旋多巴反应良好,在后期有路易小体。POLG突变患者还可以与其它表型包括童年发生肝功能衰竭,肌病,肾脏疾病(24,25]。突变的POLG零星PD是罕见的(26,27]。
mtDNA可能继承或体细胞突变。体细胞突变的mtDNA已知开发与衰老和被认为代表累积损伤由于过度暴露在自由基28]。线粒体基因组驻留在矩阵,可能接近内线粒体膜,一个网站的高过氧化物离子生产。初步研究没有证明任何增加删除mtDNA基因组在病理证实PD (29日]。然而,定量删除mtDNA分子个人nigral神经元表现出随着年龄的增长而显著升高(30.),这似乎是增加在帕金森的大脑31日]。这可能是增强氧化应激的结果在这些脑部黑质。然而,神经元负载最高的删除mtDNA表达了线粒体缺陷形式的细胞色素氧化酶缺乏,表明mtDNA人口有一个删除功能效应(31日]。线粒体钙稳态的重要作用。突出钙流入发生在nigral多巴胺神经元通过l型渠道和现象没有共享的邻近的多巴胺能神经元数量,影响甚少在PD (32]。在一个DJ-1基因敲除小鼠模型这创造了氧化应激,导致增加线粒体的氧化蛋白质特定于脆弱nigral多巴胺神经元(33]。
尽管mtDNA的潜在贡献PD缺乏呼吸链受到胞质杂种的支持研究[34- - - - - -37没有异常的PD患者的基因组一直确认。
3所示。公园线粒体基因和
还有一场辩论是否引起的震颤麻痹这些基因表型相当于“特发性”PD。在许多方面这是一个无菌的论点鉴于特发性帕金森病表型光谱本身。此外,这些基因突变的几个病人满足女王广场已确定大脑银行PD的标准。真正的问题是,这些多巴胺黑质纹状体的细胞死亡的基因突变引起。编码的蛋白质PINK1,帕金,和DJ-1基因可以把细胞器内线粒体和影响函数,尽管这并不排除在其他细胞车厢附加活动。
3.1。PINK1
隐性突变PINK1(Park6)被发现负责家族的早发性帕金森症,以前映射到染色体1 p36 [38]。PINK1蛋白质有线粒体靶向序列n端和已被证明有一个intramitochondrial位置,虽然在这车厢(s)仍不确定。一些报告显示异常的线粒体的功能模型PINK1基因敲除和患者PINK1突变包括缺陷的氧化磷酸化,增加自由基损伤和减少线粒体水平(39- - - - - -45]。
一些报道的突变PINK1位于激酶结构域(38,46- - - - - -48)和改变目标蛋白质的磷酸化可能代表了一个关键的致病机制。线粒体蛋白质的磷酸化作用被认为是关键的调节呼吸活动的细胞凋亡信号途径,以及其他重要的线粒体的过程。单克隆抗体的生成,呼吸链单元(49,50)使演示子单元的磷酸化,包括几个单元复杂的我51- - - - - -54]。
3.2。帕金
帕金(Park2)基因突变在常染色体隐性首次发现青少年出现震颤麻痹(ARJPD) [55]。病理上有在黑质致密部多巴胺能细胞损失和蓝斑,但路易小体很少看到56- - - - - -58]。患者携带各部分的缺失或点突变帕金基因(59,60]。的相关性帕金一直在强调突变特发性帕金森病的识别帕金突变明显散发病例的PD和路易小体的描述帕金比ARJPD阳性患者发病后疾病[61年,62年]。
帕金蛋白质功能作为E3连接酶,ubiquitinating蛋白质通过蛋白酶破坏(63年,64年)或溶酶体(65年]。帕金基因敲除小鼠线粒体呼吸链的功能减少了纹状体和呼吸链活动下降66年]。帕金淘汰赛苍蝇发达肌肉病理、线粒体异常和凋亡细胞死亡(67年]。过度的帕金在PC12细胞中表明它与线粒体外膜(68年]。帕金突变阳性患者淋巴细胞减少复杂我活动69年]。成纤维细胞从帕金突变阳性患者还表现出减少复杂我活动和复杂我ATP生产(70年,71年]。
3.3。DJ-1
突变的DJ-1家族性帕金森病的是一种罕见的原因。这种蛋白质位于胞质,细胞核和线粒体,但氧化应激条件下优先分区线粒体基质和intermembranous空间协调保护作用[72年]。这种保护也可能产生影响的信使rna调控和翻译的条件下增加氧化应激(73年- - - - - -75年]。DJ1型基因敲除小鼠表达下调解偶联蛋白4和5,受损calcium-induced解偶联,增加氧化剂损伤(76年]。DJ-1被认为有保护作用在减少蛋白质错误折叠和聚集,可能是氧化应激的结果,所以据报道减少α-突触核蛋白聚集(77年]。
3.4。α-突触核蛋白
点突变的α-突触核蛋白(Park1)基因(78年,79年)和最近乘法的野生型基因已经被描述为家族性帕金森病的原因。三倍的基因被发现在一个大的常染色体显性遗传家族与PD和震颤80年)和重复的基因被发现在早发性帕金森病42家族渊源者之一(81年]。进一步的α-核蛋白点突变(E46K)已经被报道在一个常染色体显性家庭与帕金森症和路易体痴呆(82年]。α-突触核蛋白在特发性路易小体的重要组成部分,显然零星PD (83年]。
α-突触核蛋白的蛋白质主要是胞质,但一小部分已被确定在线粒体84年),与线粒体膜似乎直接交互,包括在神经突触(85年),抑制复杂我以剂量依赖的方式,反映了大脑区域的表达α-突触核蛋白(86年,87年]。α-突触核蛋白也已被证明能够降低ATP合成和线粒体膜电位,尽管在一个研究中α-突触核蛋白并不影响呼吸链活动或膜电位(88年,89年]。线粒体结构和功能异常曾被观察到在转基因小鼠过度表达突变的α-突触核蛋白(90年]。α-突触核蛋白经历一个重要的转译后的修改与磷酸化丝氨酸12991年),这将会是很有趣的确定可能影响蛋白质对线粒体功能的影响。
4所示。线粒体动力学和Mitophagy
异常线粒体形态和线粒体动态变化为PINK1已报告,帕金,DJ-1,和α-突触核蛋白在不同的细胞和动物模型70年,89年,92年- - - - - -98年]。这些事件可能是由于直接作用于线粒体核裂变和核聚变(89年,94年,97年,98年),在氧化磷酸化(次要缺陷86年),和/或与受损的线粒体营业额(99年]。
最近的研究表明,PINK1一起帕金在线粒体的营业额mitophagy发挥至关重要的作用[96年,98年,One hundred.,101年]。帕金把细胞溶质的线粒体在线粒体膜电位下降(102年]。最近的数据表明,这是之前磷酸化的帕金PINK1 [103年]。帕金易位动摇线粒体废除PINK1基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞(mef)。这些mef转染野生型PINK1恢复帕金易位(104年]。然而,转染kinase-dead PINK1无法恢复mitophagy表明PINK1新兵帕金线粒体激酶途径。帕金和PINK1参与mitophagy包括mitofusin 1和2的泛素化(mfn 1和2)帕金(105年,106年]。最近DJ-1也被卷入mitophagy [92年,107年]。增加氧化应激的结果DJ-1不足被建议作为一种事业。数据还表明DJ-1在并行工作通路PINK1和帕金107年,108年]。
HtrA2是线粒体蛋白酶被认为是参与线粒体蛋白质的营业额。HtrA2的磷酸化依赖PINK1,可能通过一个激酶级联,而不是直接衬底(109年]。突变HtrA2帕金森病的基因是一个可能的罕见原因(110年,111年]。线粒体女伴TRAP1已被证明是直接衬底PINK1 [112年]。这些数据表明,PINK1可能参与调节线粒体蛋白质以及线粒体作为一个整体。
因此,线粒体的质量控制PD发病机制中可能发挥重要的作用,如果必要的清除有缺陷的线粒体受损,受损的线粒体积累,利用基质和产生过多的过氧化物自由基。最近在PD的描述自噬蛋白表达减少黑质和杏仁核镜子缺陷mitophagy [113年]。缺陷贩卖线粒体细胞隔间之间可能是一个额外的受损裂变的结果融合,进而可能导致地区在突触细胞功能障碍等。
5。结论
自从发现PD的线粒体功能障碍,一个非常大的证据已累积确认这种细胞器在发病机制中扮演一个重要组成部分。线粒体毒素被用来诱导多巴胺能细胞死亡(114年- - - - - -116年)和环境暴露于毒素可以增加患帕金森症(117年]。帕金森症的家庭原因/ PD函数直接或间接影响线粒体功能的途径。这不是断言,线粒体功能障碍的PD的原因,而是表明它是一个关键的功能和一个值得进一步研究,特别是在关系的发展干预措施修改PD的进程。事实上,一些研究已经使用代理执行,影响线粒体功能(118年- - - - - -120年]。
确认
在这项研究描述作者的工作是由一个医学研究理事会和Wellcome Trust战略奖,英国帕金森症和Kattan信任。