VMAT2-Deficient老鼠显示Nigral Extranigral病理学和电动机Nonmotor帕金森病的症状

文摘

多巴胺是运输到突触囊泡水泡单胺转运体(VMAT2;SLC18A2)。中断的多巴胺存储被假设损害,迷失在帕金森病的多巴胺神经元。通过破坏水泡存储的多巴胺和其他类,我们已经创建了一个进步的PD小鼠模型展览儿茶酚胺神经元损失在黑质致密部和蓝斑和运动和nonmotor症状。VMAT2表达减少95%,VMAT2-deficient动物运动机能下降,进步赤字嗅觉歧视,更短的延迟行为睡眠的迹象,胃排空延迟,焦虑行为在年轻的年龄,和进步则表型。病理上,VMAT2-deficient老鼠显示进步的在黑质神经退化(SNpc),蓝斑(LC)和中缝背(博士)加上α-核蛋白积累。综上所述,这些研究表明,减少水泡存储类,和由此产生的胞质环境的破坏可能在帕金森症状的发病机制中发挥作用和神经退化。的多系统特性VMAT2-deficient老鼠可能是有用的在发展中超越多巴胺系统的治疗策略。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种毁灭性的神经退行性疾病,特点是优惠多巴胺神经元的损失。PD由红衣主教静止震颤的症状,杰出的刚性,动作迟缓,姿势不稳定(1- - - - - -3]。帕金森病的发病率与年龄呈正相关;有一个大于40倍增加患病率年龄在55岁到85岁的3]。大约有5 - 10%的PD患者有家族性帕金森症的一种常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传的模式。这些家庭形式的特点是发病的年龄在40年,慢慢地进步课程(4]。致病性PD的变化是广泛的,除了黑质致密部多巴胺能神经元的损失(SNpc)和纹状体神经支配,包括去甲肾上腺素(NE)神经元的变性的蓝斑(LC)、5 -羟色胺(5 -)中缝核的神经元,迷走背运动核,和外围自主神经系统(3,5,6]。此外,路易尸体病理也可以发现在LC, Meynert下橄榄核、下丘脑、大脑皮层,在组件的周围神经系统2,3,7]。病理学的确认与PD的扩张,相关症状超越红衣主教马达表型也更普遍的认可,包括嗅觉减退、睡眠障碍、胃肠功能障碍,焦虑,抑郁,和自主障碍(8,9]。这些nonmotor症状的发病通常包括疾病的前驱阶段,可最后几年到几十年。这些症状常常扮演重要角色在生活质量和疾病的病因,并强调需要更加警惕我们超越多巴胺为中心的视图,扩大我们对PD发病机制的理解。在这一过程中,治疗的目标可能会显示,并提供一个更全面的观点的障碍。

与单胺能的异常处理和神经传递与神经障碍,除了PD,如精神分裂症、抑郁症、药物成瘾。尽管PD的发病机理尚不清楚,它被假定DA的处理不当以及其他类,可能是疾病发展的基础。在这方面,许多研究者提出,胞质DA的积累能够诱导细胞毒性随着年龄的增长;然而,DA的长期毒性在活的有机体内直到最近一直坚定(10]。许多化学PD模型,如6-OHDA,操纵多巴胺神经元的氧化环境诱导细胞死亡。内生代的活性氧(ROS),造成新陈代谢细胞溶质的类和类的自动氧化,已涉及作为中介在帕金森病的病理生理学10,11]。然而,神经元生理上有很多安全措施维持神经健康和防止退化。

水泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)就是这样一个托管人功能调节神经元的胞质环境,保护它从内生和外生毒素。本地化在神经元的多孔膜,VMAT2行为积累胞质类到突触囊泡后合成的前体为监管exocytotic释放(12]。封存的不仅是重要的维护正常的神经传递,还可以保持细胞内的水平不仅低于潜在的有毒水平(13,14]。VMAT2 12-transmembrane域H⁺腺苷三磷酸酶逆向转运,使用一个电化学梯度驱动运输;两个质子交换一个单胺分子(13,15,16]。VMAT2也有类似的所有类和选择性存在在整个中枢神经系统和外围的肥大细胞和血小板。过去,VMAT2是溶质载体蛋白家族的一员,toxin-extruding逆向转运(德州)基因家族,包括细菌耐药性基因(17,18]。此外,VMAT2包含序列同源性和功能相似的主要主持人总科耐药转运蛋白;许多研究人员猜测VMAT2已经演变为一个类似的角色在真核系统通过提供一种机制来隔离和清除毒素的细胞(19,20.]。因此,水泡封存有双重目的:防止毒素之间的相互作用的分子机制和限制接触邻近细胞毒素。事实上,VMAT2部分确认通过的能力赋予抗多巴胺能毒素1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +),这是通常用于诱导帕金森小鼠的表型(14]。VMAT2水平表达适当的单胺能的处理至关重要,因为它调节水泡单胺池的大小和细胞溶质影响类的可用性,影响细胞对氧化(14]。类,尤其是DA和去甲肾上腺素(NE)能够自发氧化细胞溶质,潜在的破坏性细胞机制(21]。

2。VMAT2和PD

证据PD浮出水面的单胺理论早在1950年代,但直到最近还没有开始要充分重视。利血平,水泡单胺运输的抑制剂,是首次作为一个强有力的抗高血压药物(22]。利血平行为通过耗尽细胞的单胺商店;然而,它不是选择性的外围以及影响中枢神经系统(22,23]。患者长期服用利血平开始显示昏睡类似抑郁症,导致情感障碍的单胺假说22]。此外,利血平治疗也复制PD中观察到的许多赤字,包括减少运动活动,运动不能,左旋多巴反应步幅,则表型,认知能力下降(24- - - - - -27]。严重损耗单胺商店发现复制类似的症状描述为老鼠注射给常用的MPTP药物PD模型。

理论上,VMAT2函数内神经元的损失会减少水泡封存相关类,伴随胞质类的积累,从而消耗的纹状体类,和帕金森表型的发展。它认为与多巴胺转运体(DAT), VMAT2可以调节容易神经退化(20.,28]。有很多猜测VMAT2调解有效间隙的作用在这些人群中DA脆弱的神经退化(28,29日]。为此,VMAT2表达水平之间存在正相关关系和地区的大脑免于帕金森变性。例如,尾状核和壳核有更高的相对于VMAT2 DAT表达式,从而导致更大的伤害比其他大脑和下丘脑单胺能的地区,拥有高水平的相对于DAT VMAT2 [20.]。在活的有机体内成像和postmortem-binding研究显示显著减少VMAT2免疫反应性在尾状,内果皮,PD大脑的伏隔核(30.,31日]。有趣的是,获得功能的单体型VMAT2被发现预防帕金森病的发展在人类32]。尽管这些数据,目前还不清楚如果减少VMAT2贡献者或PD的结果。

VMAT2直接牵连了帕金森病的病理特点:α-核蛋白。这路易小体的重要组成部分已经发现绑定和permeabilize囊泡,可能导致泄漏的类胞质(33]。这是假设是通过VMAT2之间的直接交互和介导的α-核蛋白,干扰突触泡动力学(34]。此外,过度的α-核蛋白VMAT2的差别导致了对这些蛋白质在体外,引发胞质DA和活性氧的增加(33,35]。结合从氧化应激的研究证据,这些数据表明,扰动VMAT2可以创建一个环境有利于透析相关细胞损伤和病理。

3所示。遗传操纵VMAT2

3.1。VMAT2基因敲除小鼠

为了调查VMAT2的确切作用单胺能的信号几行转基因VMAT2老鼠已经生成。不幸的是,完全删除VMAT2基因导致了动物,移小,美联储不佳,和出生后几天内死亡36,37),最有可能的结果显著降低单胺浓度所需的合适的单胺能的信号。鉴于这种杀伤力,重要信息关于VMAT2在单胺神经传递的作用是收集在体外。例如,它是确定VMAT2量子释放的一个关键决定因素单胺能的细胞,如水平严重降低或缺席转基因文化。此外,这些数据提供了进一步的证据的重要性,突触前存储和释放类突触后受体反应(36,37]。

虽然VMAT2 KO小鼠不生存到成年,他们的创作也产生了老鼠,杂合的VMAT2 (VMAT2 HT)。与VMAT2 KO小鼠不同,VMAT2高温超导是完全可行的到成年,显示VMAT2表达减少50%,生理上类似于他们的野生型的同胞38]。虽然报道不同,总的来说,VMAT2高温超导似乎不仅显著减少,被认为是减少水泡存储容量的结果(37- - - - - -40]。行为,VMAT2 HT小鼠被动回避和运动活动正常执行测试,但显示则表型包括快感缺乏,运动迟缓,对压力的敏感性38,41]。这种表型是改善政府的抗抑郁药物如丙咪嗪、氟西汀,安非他酮,建议联合参与的所有三个单胺神经递质(41]。

挑战各种外生毒物时,VMAT2高温超导开始出现赤字将减少水泡存储容量。甲基苯丙胺引起大的神经毒性VMAT2 HT小鼠与野生动物相比,显著减少哒、哒代谢物,和DAT [42]。这些发现显著增加,细胞外低加上哒,这表明胞质DA是冰毒的增强作用的主流因素毒性观察到小鼠(42]。行为,安非他命产生增强的运动活动但减少奖励以条件性位置偏爱(38]。除了安非他明,VMAT2 HT老鼠还发现敏锐地对帕金森注射药物MPTP药物的影响更敏感。据推测,由于他们减少MPP +的能力降低,VMAT2 HT小鼠接受多巴胺能细胞损失的两倍观察野生动物,伴随着纹状体损伤的标志物如减少哒,DAT和增加神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP) mRNA [38,39]。虽然VMAT2 HT老鼠没有显示任何明显的震颤麻痹或PD-like神经病理学的迹象,他们表现出增加注射对MPTP药物毒性,因此,研究人员推测,老鼠可能用于梳理左旋多巴毒性的机制。发现主要DA神经元从VMAT2高温超导比野生型更容易受到左旋多巴神经元;VMAT2活动减少可能减弱左旋多巴的疗效增加内源性多巴胺毒性(43]。然而,这些结果并不遵守在活的有机体内(40]。尽管没有一个明确的联系水泡存储和L-DOPA-induced多巴胺功能障碍,操纵VMAT2仍然产生敏感性的增加帕金森毒素和抑郁症的迹象,其中一个最普遍的nonmotor与PD症状相关。

3.2。的VMAT2亚等位基因的老鼠

调查人员继续思考VMAT2在PD的发病机制的作用,进一步扰动的基因是必要的,以产生更深刻的中断与VMAT2 HT单胺存储比以前取得了老鼠。这种扰动是表现在一行的老鼠VMAT2表示只有5%的蛋白质。重要的是要注意,不像前面的VMAT2 KO和HT老鼠,KA1行创建通过基因打靶使用一个完全不同的鼠标,它被发现α-核蛋白零(44]。无论是hypomorphic VMAT2等位基因和α-synuclein-null等位基因都是意想不到的后果的企图使VMAT2基因敲除小鼠,但特别是偶然PD领域(见下文)。与VMAT2 KO小鼠不同,KA1老鼠是完全可行的到成年的缺失严重生理缺陷(45]。这些老鼠KA1允许考试的生存的影响减少水泡存储一生,除了水泡的细微差别吸收机制的研究;然而,VMAT2 KO和长期reserpinized动物都不适合研究衰老的影响单胺包装上的缺陷。

尽管没有VMAT2表达式中检测出这些老鼠通过免疫组织化学和原位杂交,观察剩余VMAT2使用西方墨点法近似减少95% (10,45]。因此,有一般减少组织水平的主要类,DA、NE和5 -减少92%,87%,和82%,分别成为日益恶化随着年龄的增长,伴随着增加单胺营业额和减少DA SNpc终端和胞体区域的可用性和腹侧被盖区(VTA) [45,46]。除了减少类,KA1老鼠也发现改变了纹状体神经传递信号。尽管DAT mRNA水平、蛋白质、和活动和D₁/ D₂受体表达保持不变,电刺激DA释放相比大幅减少了大约70%的同龄野生动物(47,48]。示范的那样VMAT2 KO小鼠纹状体DA的释放减少这个戏剧性的是指示性的小水泡DA商店由于减少VMAT2表达式(47]。考虑到电刺激DA神经元释放VMAT2 KO缺席,这些数据表明相当intraneuronal赔偿95%的赤字VMAT2 [37]。此外,由于相比不成比例的减少DA的释放减少VMAT2表达式,可以想象,在野生型神经元,并不是所有VMAT2蛋白质需要填补exocytotic释放囊泡;事实上,许多转运蛋白可能作为储备(47]。此外,即使没有补偿是通过DA受体表达的变化,去除并诱导supersensitization VMAT2 95%的D₂/ D₃受体表达下调磷酸化的酪氨酸羟化酶(TH)丝氨酸残基(Ser19、Ser31 Ser40),这是儿茶酚反馈抑制的关键(46]。最后,KA1老鼠发现表达下调P物质而上调脑啡肽,允许组织异常的可能性DA-mediated信号通过直接和间接途径(45,48]。综上所述,这些数据进一步证明VMAT2表达式的作用在调节大小的水泡和胞质DA池在中枢神经系统内,从而影响细胞外神经传递(46,47]。

纹状体的神经传递的丰富变化,KA1老鼠进行测试的存在与PD行为表型相关。reserpinized动物,减少VMAT2 KA1老鼠引起运动的普遍减少活动(45]。在早期,KA1老鼠协调运动的一个重要障碍,独立于激励因素,以挑战梁遍历和rotarod,随着年龄的增长变得越来越严重(45,46]。然而,他们表现出正常的反应在新奇的地方优先任务(45]。正如预期的那样,KA1敏感急性注射剂量的MPTP药物和安非他命。当暴露于安非他命,KA1老鼠显示刻板行为的增加和异常DA的释放45,47]。同样,KA1注射阈值对MPTP药物毒性较低,表明多巴胺能损伤和运动赤字(45]。相反,当服用左旋多巴,KA1老鼠表现出运动过度活跃和改良运动协调和平衡的赤字(45,46]。有趣的是,尽管存在的纹状体多巴胺缺乏和运动表现型,当评估帕金森退化的迹象,没有证据表明DA细胞损失被发现在任何年龄(46]。然而,正如上面提到的,这些老鼠包含一个自发染色体删除生成的α-核蛋白基因位点(44- - - - - -47]。缺乏这种值得注意的基因可能占的缺失变性,胞质多巴胺和其他类,提出了抑制α通过氧化-核蛋白fibrillization切断α-核蛋白(49,50),从而留住α在其神经毒性-核蛋白原纤丝构象。假设原纤丝的病原种类,减少了95%的神经元VMAT2应该有致命的影响,导致胞质自动氧化的儿茶酚胺增加,放大原纤丝的浓度。更全面地回答这个问题,有必要介绍α-核蛋白基因在小鼠低VMAT2表达式。

3.3。完善扰动:VMAT2-Deficient老鼠

尽管的可用性VMAT2 KA1老鼠提供了一个非常有用的模型来进一步研究DA处理的重要性,完全消融的无处不在的蛋白质等α-核蛋白严重限制了这些老鼠的效用从多巴胺的角度处理和PD发病机理。幸运的是,埃默里的殖民地KA1老鼠包含杂合的VMAT2和动物α-核蛋白等位基因。通过勤奋的育种,所有的痕迹α从KA1行-核蛋白基因突变被淘汰的老鼠产生VMAT2-deficient老鼠。符合之前的报道基因和药物减少VMAT2, VMAT2-deficient小鼠纹状体DA含量降低了85%,相应的代谢物,DOPAC HVA;VMAT2-deficient老鼠也会表现出年龄相关性下降达(10]。几个intraneuronal补偿机制也观察到VMAT2-deficient老鼠包括TH活动的增加,达营业额增加,年龄相关性下降DAT表达式和活动(10]。此外,一些标记VMAT2-deficient观察氧化应激和损伤的老鼠。尽管cysteinyl-DA察觉由于减少基底的DA水平和增加DA营业额,自由cysteinyl-DOPA和DOPAC加合物是显著增加2和12个月的年龄;蛋白质羰基和3-nitrotyrosine才清单12个月的年龄,随着年龄的增长证明了神经元氧化应激成为日益恶化[10]。VMAT2-deficient内DA神经元的慢性失调在年老的动物开始导致神经元变性,细胞死亡的证据被认为通过银沉积和进步在SNpc TH-positive神经元的损失(10]。

行为,VMAT2-deficient老鼠表现出的许多帕金森运动表现型。在2个月大的时候开始,VMAT2-deficient老鼠一般赤字novelty-induced运动活动,这是左旋多巴反应(表1)[10]。VMAT2-deficient老鼠的有趣的是,它已经被观察到的主要电动机赤字没有出现,直到28个月大的时候,恰逢最严重nigral细胞损失(泰勒和米勒,未发表的观察)。与野生型相比,同窝出生,VMAT2-deficient老鼠不证明赤字前爪步幅直到28个月的年龄;这种行为被认为模仿洗牌步态PD患者的观察(51)(图1)。这种行为也是左旋多巴反应,建立电动机表型是由于多巴胺不足。结合这些老鼠的多巴胺能表征,这些数据显示,减少水泡存储DA足以诱发帕金森神经退化。

(一)

(b)

(一)
(b)

图1

随着年龄的增长VMAT2-deficient动物显示受损的步幅。(a)没有赤字前爪步幅是明显在VMAT2-deficient 12或18个月大的老鼠。28个月的年龄,VMAT2-deficient老鼠显示电动机赤字以签署了爪子步幅。结果代表平均步幅(cm)±4 - 6动物的SEM /基因型,* *。(b)代表前爪步幅长度VMAT2 WT和缺陷小鼠12和28个月的年龄。

证据的变性蓝斑(LC)在人类PD突出扩大的重要性研究的焦点从黑系统为了使赤字在其他神经递质系统3,7,52- - - - - -55]。在18个月的年龄开始,VMAT2-deficient老鼠显示轻度减少SNpc TH染色和纹状体,随着年龄的增长适度增加(10,56]。更大幅减少TH染色观察蓝斑(LC)在18日,24日,30个月大的时候56]。这种模式的神经被验证使用无偏stereological项损失,表明神经损失在LC先于nigral损失VMAT2-deficient老鼠(56]。VMAT2-deficient老鼠的LC经历更快速下降从12到18个月的年龄,与总体神经损失72% 6-30月龄(56]。的SNpc VMAT2-deficient老鼠不开始退化,直到18个月的年龄,与总体细胞59%损失,类似于人类观察到的损失(56]。综上所述,这些数据表明,与其他化学和遗传PD模型,LC经历更严重的退化比SNpc VMAT2-deficient老鼠。

在经典的PD,电动机干扰不存在临床直到大约70 - 80%的纹状体多巴胺和40 - 50%的nigral细胞体已经输了;然而,其他nonmotor运动障碍的发病前症状明显。其中包括,但不限于,嗅觉减退/嗅觉缺失症、胃肠障碍,睡眠异常,自主功能障碍,焦虑和抑郁52,57]。可能其他神经递质如NE和5 -大大有助于这些症状,LC和中缝核也被证明在PD退化,除了SNpc [3,54,55]。与病理观察到的主要单胺能的系统VMAT2-deficient老鼠,nonmotor表型的存在不太可能。

嗅觉障碍是最早的一批nonmotor PD症状观察;病人已经证明气味检测的缺陷,分化,和识别58- - - - - -60]。此外,这种nonmotor症状并不是对传统多巴胺能治疗(61年]。当受到一连串的嗅觉辨别测试在不同年龄段,VMAT2-deficient动物无法区分两个街区(一个香味与床上用品从他们家笼子,一个笼子里的香味外国动物相同性别的),因此没有优惠的探索显示块(62年]。VMAT2野生动物显示所有年龄段的优惠foreign-scented块的勘探测试(62年]。挑战时相似的嗅觉灵敏度测试使用气味常用在宾州大学嗅觉识别测试(UPSIT) VMAT2-deficient老鼠又没有优惠探索小说的气味与水,而VMAT2野生动物花更多的时间研究这部小说的气味(62年]。嗅觉赤字不纠正左旋多巴治疗人类PD患者,也不是有效的在我们的老鼠(表1)。确保没有问题在一般的感官知觉,老鼠检测nonolfactory感觉赤字。VMAT2-deficient动物没有赤字对触觉刺激,奎宁味觉厌恶,三叉神经功能、肌肉力量,或视敏度62年]。

为了调查行为VMAT2-deficient小鼠睡眠障碍,睡眠延迟测试在VMAT2野生型和不足进行小鼠生理期间最低点。在2个月大的时候开始,VMAT2-deficient老鼠显示更短的延迟行为睡眠与野生型相比,控制的迹象,这是对急性剂量左旋多巴(表1)[62年]。VMAT2-deficient动物的生理活性也显著低于同龄野生型控制在年轻的年龄,但遵循正常模式相比,野生动物(62年]。VMAT2-deficient动物是未来行为的胃排空检查2、6、12、18个月的年龄,胃肠功能障碍在PD出现在PD患者的70%以上9,57]。固体胃排空明显延迟总体VMAT2-deficient老鼠,排便次数增加,表明大量VMAT2-deficient动物的胃肠道功能障碍(62年]。在人类中,急性剂量左旋多巴不改善胃肠功能障碍的观察到这些动物(表1)。

中断DA、NE和5 -神经传递,包括信用证的变性和博士,被发现在PD患者抑郁和/或焦虑;相似的病理观察到VMAT2-deficient老鼠表示焦虑和的可能性则表型(9,53,62年]。此外,VMAT2 HT老鼠之前发现显示则表型(41]。严重降低VMAT2-deficient VMAT2表达式的老鼠被发现引发焦虑和抑郁行为的进步。VMAT2-deficient小鼠有显著提高的百分比上升+开放臂时间迷宫在4 - 6个月的年龄,而在强迫游泳不动时间的增加和尾部测试直到12个月大的时候才发生;表明在VMAT2-deficient动物和焦虑抑郁症状之前,则表型是进步的62年]。此外,低剂量的去郁敏没有影响野生动物能够规范化不动次VMAT2-deficient老鼠;同样,急性左旋多巴的剂量也能改善症状则VMAT2-deficient老鼠(表1)[62年]。尽管存在许多nonmotor与PD症状VMAT2-deficient动物,动物尚未检测认知缺陷或存在自主神经功能障碍。参与多种神经递质系统和其他与去变性的小鼠模型的证据表明,认知和心血管赤字也可能出现在VMAT2-deficient动物(63年,64年]。

4所示。结论

VMAT2-deficient老鼠DA水平降低,NE和5,左旋多巴反应电机赤字,而且几乎完整的星座nonmotor症状,老鼠改变VMAT2 PD的表达式可能代表一种新的模式,涵盖了许多电动机和nonmotor症状,以及神经病理生理学(图2)[10,41,45,62年]。此外,最新的PD模型,遗传和化学,代表了一个相对较短的疾病进展。一只老鼠的平均寿命是两年;疾病进展必须反映这因为零星的PD,像阿尔茨海默病,是衰老的一种疾病。VMAT2-deficient老鼠表现出较高的年龄依赖性加上累进行为下降(图2)。nigral extranigral病理结合电动机和nonmotor VMAT2-deficient老鼠症状强烈认为,人类的根本病机PD可能有一些共同的特征。例如,许多公园的基因已经被破坏正常的回收,贩卖,囊泡的释放。虽然个人PD的水泡扰动方式可能不同情况下,中断水泡功能,无论是通过存储或贩卖,不仅可能代表一个常见的致病机制。这些老鼠证明PD发病机理可能代表超过改变达稳态;全球单胺干扰储存和处理可能需要充分调用与疾病相关的病理。利用PD的VMAT2-deficient老鼠作为一种新的模式,有可能导致新的辅助治疗策略,弥补了当前多巴胺替代治疗,许多患者提高生活质量。

图2

α 时间表的帕金森病观察VMAT2-deficient从2 - 30个月大的老鼠。症状或病理显示一个坚实的彩色盒子没有增加严重性的老鼠。所有箱子在最后年龄症状或病理进行了测量。行为表型:减少运动活动和延迟行为最早观察到睡眠的迹象,2个月大的时候被发现存在直到他们最后测量年龄在6个月和18个月的年龄,分别。胃排空第一次以2个月大的时候,严重程度增加,直到最后一次点18个月的年龄。嗅觉减退开始4个月,全部嗅觉缺失症在6个月的年龄和坚持到最后评估18个月。焦虑行为首先是评估在4个月大的时候,坚持直到6个月大的时候。尽管则行为在4 - 6个月的年龄测定,存在则表型直到12个月大的时候,才发现延续到15个月大的时候。最后,减少前爪步幅并没有到27个月,达到完整的严重性在30个月的年龄。神经病理学:氧化损伤的证据是首次发现通过2个月的半胱氨酰加合物的形成,它仍在12个月。 Protein carbonyls and 3-nitrotyrosine formation did not occur until 12 months of age. Accumulation of-核蛋白始于18个月剩下的证据,直到24个月大的时候。的纹状体DAT测量免疫组织化学表达开始在6个月大的进步程度,直到22个月大的时候。减少纹状体TH表达式开始在18个月的年龄,达到最大程度在30个月。变性的LC在12个月大的时候开始VMAT2-deficient动物,前nigral损失,不直到18个月大的时候开始。

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