白细胞介素6和8单核苷酸多态性与前列腺癌的相关性:一项多中心研究

摘要

在许多疾病中，在许多疾病中，在其SNP方面已经研究了细胞因子的不同角色，但它们在前列腺癌（PCA）中的作用仍然不确定。目的．确定IL-6 RS1800795 SNP和/或IL-8 RS2227306 SNP具有前列腺癌症风险的相关性。对象和方法．40例前列腺癌患者，40例良性前列腺增生(BPH)患者，40例年龄匹配的对照组。real-time PCR检测IL-6 rs1800795 (G/C) SNP和IL-8 rs2227306 (C/T) SNP的基因分型。结果．在PCA患者中分别注意到IL-6 RS1800795GG和IL-8 RS2227306CC基因型分别在PCA患者中分别注意到了高频。基于等位基因频率的比较显示，在PCA患者中，IL-6G和IL-8C等位基因比其他群体更频繁。同一患者的IL-6 RS1800795G和IL-8 RS2227306C等位基因增加了16.7倍的PCA风险。PSA比和IL-6和IL-8 SNP两者之间的统计相关性没有显示PCA患者的任何重要关系。结论．IL-6 RS1800795G和IL-8 RS2227306C等位基因可能被视为PCA开发的风险因素，特别是如果在一起。然而，在细胞因子SNP和前列腺癌的严重程度之间没有发现任何关系。

1.背景

良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌(PCa)是慢性、与年龄相关的异质性疾病，临床表现多样，男性患病率高[1-4.］．由于转移的快速进展和治疗耐药性的出现，PCa导致高发病率和死亡率[5.那6.］．

据全球化组织称，前列腺癌被认为是沙特阿拉伯和埃及的十大癌症，分别为7/100 000和13.9 / 100 000的年龄标准化发病率（ASR）[2］．

美国癌症研究协会（AACR）的统计数据表明，PCA发病率每年增加。在世界各地的不同族裔群体和地区之间，这种发病率显着变化[7.］．因此，识别与PCa进展相关的特异性生物标志物非常重要[4.］．已经进行了几项研究以研究PCA发病机制下的分子机制;有些人报告说有有助于PCA风险的特定基因[2];另一些人认为炎症是PCa发展的驱动因素[6.];和其他研究表明，基因突变和单核苷酸多态性(SNP)在PCa的进展和严重程度中具有重要作用，但他们的结果在不同人群中是不同的[2那8.-11]^．

发现一些细胞因子通过诱导疾病过程中发生的生长，增殖和转移来参与PCA的病因发生。白细胞介素-6（IL-6）是一种具有多种作用作为炎症，刺激适应症的炎症，刺激的兴奋性细胞因子，以及一些自身免疫过程[11那12］．已知IL-8在免疫监测、招募和中性粒细胞脱颗粒、炎症和血管生成中发挥作用[13］．它在许多类型的癌症中过度表达，因为它具有致瘤性和促血管生成特性[5.］．近年来，IL-6和IL-8在许多疾病中的snp的不同作用已被研究，但在PCa中的作用尚不明确。

因此，目前的研究旨在确定IL-6 rs1800795 SNP和/或IL-8 rs2227306 SNP与前列腺癌风险和/或严重程度的可能关联。

2.对象和方法

2．1.研究设计

目前的研究是一项病例对照研究，纳入120名参与者，分为3组:第1组，40例病理证实的PCa患者;2组40例前列腺增生;第三组，40名年龄匹配的健康对照组。参与者在Sakaka的Mutaib bin Abdulaziz王子医院泌尿科和Kafr El-Sheikh大学医院就诊。自身免疫性疾病、肾脏失代偿和/或继发性前列腺癌患者被排除在研究之外。

2.2。道德考虑因素

道德(没有批准。2019年06月03日- 41日)。该研究采用了1975年《赫尔辛基宣言》的道德准则。

我们从所有参与者处收集了知情的书面同意，并保证保密。参与者没有风险。生物化学调查结果和超声均取自患者的档案。DNA提取和PCR中使用的血液样品从EDTA管中的剩余样品中取出。

２.３.实验室调查

所有参与者的血清尿素、肌酐、总前列腺特异性抗原(PSA)水平和PSA比值均被测量。

2.4。IL-6 RS1800795（G / C）SNP和IL-8 RS2227306（C / T）SNP的基因分型

根据制造商说明，EDTA管中的血液样本用于QIAamp DNA血液迷你试剂盒(应用生物系统-生命技术)的自旋柱提取DNA [2那14］．在实时PCR之前使用NanoDrop测定DNA浓度和纯度。使用步实时PCR（应用生物系统 - Life Technologies，Carlsbad，California，USA）测定IL-6 RS1800795和IL-8 RS2227306基因型。对于每个SNP，2 μl基因组DNA，1.25 μl Taqman SNP基因分型测定（IL-6 RS1800795 SNP套件或IL-8 RS2227306 SNP套件），12.5 μl Taqman PCR主混音，9.25 μl无dnase水混合在PCR管中。反应体积为25μL和热循环仪条件如下调节：95℃，初始变性10分钟，然后进行40个循环的扩增（92℃，15秒，60℃，持续1分钟，72°C sec.), then a final extension at 72°C for 7 min. Results analysis depends on the fluorescence signals emitted from each sample; FAM dye points to homozygosity for the wild alleles (IL-6 rs1800795 CC, IL-8 rs2227306TT), VIC dye specifies homozygosity for the mutant alleles (IL-6 rs1800795GG, IL-8 rs2227306CC), and if both increase, this indicates heterozygosity (IL-6 rs1800795GC, IL-8 rs2227306 CT) [2那15］．

2.5。数据统计分析

使用版本20.0分析数据。SPSS软件包(Armonk, NY: IBM Corp .)。通过Kolmogorov-Smirnov验证了变量分布的正态性。各组的分类变量采用卡方检验进行比较。正态分布和异常分布的定量变量的比较使用学生的T.以及和Mann-Whitney你分别测试。赔率比（或）用于计算在一个风险组中发生的事件的赔率和95％置信区间隔的比率，以在非缺乏组中。探讨了研究的样本人口以找到其与Hardy-Weinberg方程的平衡。结果的重要性在5％水平下判断。

结果

3．1.受试者人口数据

PCA患者，BPH患者和对照的平均年龄分别为59.9±9.2,56±10.3和50±8。研究组之间没有任何统计学差异（= 0.1)。

３．２．生化研究

与对照组相比，PCa患者血清尿素和肌酐的平均水平显著升高(< 0.001 )．PCA患者表现出总PSA和PSA比率的显着增加（< 0.001 ）(表1)．


前列腺特异性抗原(PSA)	PCA患者（N= 40)	良性前列腺增生患者(N= 40)	控制(N= 40)

S.尿素（mg / dl）	26.6±5.7	14.3±2.8	12.7±3.1	< 0.001
美国肌酐(mg / dl)	1.2±0.2	0.9±0.1	0.8±0.3	< 0.001
总PSA (ng / ml)	4.8±0.9	2.5±0.9	1.8±0.5	< 0.001
PSA比例%	37±7.5	17.5±3.4	10.5±3.1	< 0.001

数据用均值±SD表示，：研究小组之间的比较价值。统计上显着≤0.05。

３．３．IL-6和IL-8 snp的基因分型

在PCa患者和对照组中，IL-6和IL-8基因型频率与Hardy-Weinberg方程(HWE)一致，因为观察到的频率与预期频率之间的差异不显著(> 0.05,表2)．


	癌(N= 40)		BPH（N= 40)		控制(N= 40)
	观察到的	预期	观察到的	预期	观察到的	预期

il - 6 rs1800795
CC	8.	5．6	9.	11.6	25	24.0
CG	14	18.8	25	19.9	12	14.0
GG	18	15.6	6.	8.6	3.	2.0
χ²（P）	2.567 (0.109)		2.643 (0.104)		0.782 (0.377)

引发rs2227306
CC	12	10.5	3.	5．6	2	2.5.
CT	17	20.0	24	18.8	16	15.0
TT	11	9．5	13	15.6	22	22.5
χ²（P）	0.894（0.344）		3.136 (0.077)		0.178（0.673）

关于IL-6 RS1800795C / g基因型的分布，与BPH患者和对照组（45％vs.15％和7.5％，ARCH）相比，GG基因型在PCA患者中更频繁地频繁。携带GG基因型的患者患PCA的风险较高，而不是携带的CC基因型（表3.)．IL-8 RS2227306（C / T）SNP的等位基因辨别表明，与BPH患者和对照组相比，PCA患者中的CC基因型较高频率（30％VS，7.5％和5％， = 0.010 )．携带CC基因型的患者在开发PCA的风险较高8倍，而不是携带TT基因型（表3.)．


	基因型频率			癌症与Control®		BPH VersusControl®.
	癌(N= 40)	BPH（N= 40)	控制(N= 40)	₁	或₁（95％CI）（LL-UL）	₂	或₂（95％CI）（LL-UL）

il - 6 rs1800795
CCversus (CG + GG)	8（20％）	9 (22.5%)	25 (62.5%)	< 0.001	0.1500（0.055-0.410）	< 0.001	0.174（0.065-0.464）
CG versus (CC + GG)	14 (35%)	25 (62.5%)	12（30％）	0.633	1.256（0.492-3.209）	0.004	3.889（1.533-9.868）
GG vs (CC + CG)	18 (45%)	6 (15%)	3 (7.5%)	０．００１	10.091（2.665-38.204）	0.297	2.177 (0.504 - -9.391)

引发rs2227306
CCversus (CT + TT)	12（30％）	3 (7.5%)	2 (5%)	0.009	8.143（1.686-39.319）	0.646	1.541 (0.243 - -9.755)
CT对比(CC + TT)	17 (42.5%)	24（60％）	16 (40%)	0.820.	1.109 (0.455 - -2.701)	0.076	2.250（0.920-5.504）
TT vs (CC + CT)	11（27.5％）	13（32.5％）	22 (55%)	0.014	0.310（0.122-0.789）	0.045	0.394（0.159-0.978）

®:参照组，OR:优势比，CI:可信区间，UL:上限，LL:下限。或₁那 ₁:优势比和比较癌症和对照组的价值。或₂那 ₂:优势比和P.BPH与控制之间的值。统计上显着≤0.05。

当比较基于等位基因频率基于IL-6 RS1800795G等位基因的基于BPH患者和对照组（62.5％vs.46.3％和22.5％，ARCH），这种差异更为明显。携带IL-6 rs1800795G等位基因的患者比携带C等位基因（表）开发PCA的风险的5.7倍。4.)．此外，与BPH患者和对照组相比，IL-8 RS2227306C等位基因在PCA患者中更频繁（51.3％对37.5％和25％，REAC。）。携带IL-8 rs2227306C的患者的风险较高3.154倍，以发展PCA的风险高于携带的T等位基因（表4.)．


	等位基因频率			癌症与Control®		BPH VersusControl®.
	癌(N= 80)	BPH（N= 80)	控制(N= 80)	₁	或₁（95％CI）（LL-UL）	₂	或₂（95％CI）（LL-UL）

il - 6 rs1800795
C和G	30 (37.5%)	43（53.8％）	62例(77.5%)	< 0.001	0.174（0.087-0.348）	0．002	0.337（0.170-0.669）
G和C	50（62.5％）	37 (46.3%)	18 (22.5%)	< 0.001	5.741（2.871-11.480）	0．002	2.964 (1.495 - -5.877)

引发rs2227306
C和T	41（51.3％）	30 (37.5%)	20（25％）	０．００１	3.154 (1.615 - -6.161)	0.090	1.800（0.913-3.549）
T versus C	39（48.8％）	50（62.5％）	60 (75%)	０．００１	0.317 (0.162 - -0.619)	0.090	0.556 (0.282 - -1.095)

®:参照组，OR:优势比，CI:可信区间，UL:上限，LL:下限。或₁那 ₁:优势比和P.比较癌症和对照组的价值。或₂那 ₂:优势比和P.BPH与控制之间的值。统计上显着≤0.05。

IL-6和IL-8单倍型频率的测定表明，在同一患者中IL-6 rs1800795G和IL-8 rs2227306C等位基因的存在使PCa风险增加17.7倍< 0.001 ）(表5.)．


IL-6 rs1800795和IL-8 rs2227306单倍型	单体型频率(%)			癌症与Control®		BPH VersusControl®.
IL-6 rs1800795和IL-8 rs2227306单倍型	癌(N= 80)	BPH（N= 80)	控制(N= 80)	₁	或₁（95％CI）（LL-UL）	₂	或₂（95％CI）（LL-UL）

CC与（CT + GC + GT）	17（21.3％）	26 (32.5%)	18 (22.5%)	0.848	0.930 (0.439 - -1.967)	0.158	1.658 (0.821 - -3.350)
CT对比(CC + GC + GT)	13（16.3％）	17（21.3％）	44（55％）	< 0.001	0.159（0.076-0.333）	< 0.001	0.221 (0.110 - -0.442)
GC与（CC + CT + GT）	24 (30%)	4（5％）	2 (2.5%)	< 0.001	16.714 (3.794 - -73.631)	0.414	2.053（0.365-11.538）
GT vs (CC + CT + GC)	26 (32.5%)	33 (41.3%)	16 (20%)	0.075	1.926 (0.937 - -3.958)	0.004	2.809 (1.387 - -5.689)

3．4．IL-6 rs1800795和IL-8 rs2227306 snp的PSA水平和单倍型

PSA比率IL-6RS1800795 SNP，IL-8 RS2227306 SNP和PCA中SNP的单倍型和BPH患者的单倍型没有显示出任何重要关系（表6.)．


		N	Min.-Max。	PSA比例% 平均值±SD	中位数	H

癌症组	il - 6 rs1800795
	CC.	8.	28.8 - -57.5	36.5±8.8	35	2.089	0.352
	CG.	14	27.2 - -46.9	35.1±6.9	31.7
	GG.	18	29.1 - -56.6	38.7±7.3	37.6
	引发rs2227306
	CC.	12	27.3 - -47.4	35.5±7.3.	33.6	1.262	0.532
	CT.	17	29.1 - -57.5	37.6±8.4	36
	TT	11	27.2 - -46.9	37.6±6.3	40
	IL-6 rs1800795和IL-8 rs2227306的单倍型
	CC.	17	27.3 - -57.5	35.1±7.7	32.5	2.873	0.412
	CT.	13	27.2 - -57.5	36.8±8.	35
	GC	24	27.3 - -56.6	37.2±7.8	35．5
	GT	26	27.2-56.6	38.1±6.8	40

良性前列腺增生组织	il - 6 rs1800795
	CC.	9.	-24 - 15.8	18.2±2.7	17.2	0.578	0.749
	CG.	25	10.5 - -22.4	17.6±3.5	17.2
	GG.	6.	-21 - 10.5	16.4±4.2	17.7
	引发rs2227306
	CC.	3.	10.5-16.5.	14.3±3.3	16	2.726	0.256
	CT.	24	-24 - 10.5	17.7±3.5	17.2
	TT	13	12.1 - -22.4	18±3.2	19.2
	IL-6 rs1800795和IL-8 rs2227306的单倍型
	CC.	26	-24 - 10.5	17.6±3.4	17.2	4.502	0.212
	CT.	17	12.5-24	18.3±2.9	19.2
	GC	4.	10.5-16.5.	13.5±3.5	13．5
	GT	33	10.5 - -22.4	17.6±3.5	18.8

H:克鲁斯卡尔-沃利斯检验, ：值表示不同类别之间的关联。

4.讨论

前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一，死亡率很高。越来越多的证据表明炎症是PCa启动和进展的驱动因素。感染、诱变剂和遗传变异的环境暴露易导致炎症，并增加炎性细胞因子如IL-6和TGF-的表达β[6.］．

据报道，IL-6和IL-8在前列腺肿瘤发生的开始和进展中被归因于前列腺瘤瘤，因为IL-6诱导C反应蛋白（CRP）生产[12];促进PCA细胞存活，增殖，侵袭;增强PCA的进展到抵抗力状态;并抑制细胞凋亡[16那17］．同时，IL-8被发现可以增强雄激素独立性、肿瘤生长、血管生成和化疗耐药性[13］．

近年来，人们对IL-6和IL-8的snp的不同作用进行了研究。不同的研究已经检测了IL-6 SNP和/或IL-8 SNP对疾病风险、活动性和进展的影响。研究结果显示了明显的种族差异和不同的发现[12那16-23］．例如，欧洲和亚洲关于IL-6 SNP与类风湿性关节炎(RA)风险的研究的荟萃分析表明，IL-6 SNP与亚洲患者的类风湿性关节炎(RA)风险显著相关，但在高加索人群中没有[20.］．另一项研究报告了IL-6 SNP与墨西哥患者手关节损伤之间的密切联系[19］．此外，据报道，维生素D受体（VDR）RS7975232 SNP预测非洲裔美国人的PCA风险[23］．但是，Cao等人。[24]报道PCa抗原3 SNP (rs544190G > A)与欧洲人后裔的转移性前列腺癌相关，但在中国东部人群中没有相关。这些结果揭示了可能的种族相关多态性。

因此，目前的研究旨在评估IL-6 RS1800795 SNP和IL-8 RS2227306（C / T）SNP与PCA的相关性，重点是疾病风险和严重程度。利用其95％置信区间（CI）的赔率比（或）计算以估计协会的强度。结果表明，三种基因型IL-6 rs1800795 SNP的（CC，CG和GG）在所有被研究组具有不同频率的已提交其中GG基因型的PCa患者中更频繁地与BPH患者组和对照组的比较。携带IL-6 RS1800795GG基因型的患者患有比携带的CC基因型（95％CI）= 10.091（2.665-38.204）开发PCA的风险较高。= 0.001］．这种差异在比较等位基因频率时更为明显，其中IL-6 rs1800795G等位基因在PCa患者中频率较高(易感等位基因)，相关OR为5.741 (< 0.001 )．这种关联可以解释为这种IL-6启动子SNP可能影响IL-6基因表达和血清水平[13］．这反过来会促进前列腺癌患者的炎症途径[6.］．

这些结果与一项针对欧洲美国男性的研究一致，其中IL-6 rs1800795 (-174, G/C) SNP的C等位基因，一种已知的功能变异，与前列腺癌风险增加有关[25］．此外，一项针对伊朗西北部人群的研究报道，IL-6 rs1800795 (-174, G/C) SNP是一个很好的预测PCa易感性和骨转移的指标，因为它伴随着IL-6产生和PCa风险的增加。他们解释了这一事实，启动子SNPs -174G > C (rs1800795)可以修改IL-6基因的转录模式，影响其生产，进而影响炎症过程，从而导致PCa发展[11］．

最近，在97个原始研究中进行了META分析，涵盖了IL-6启动子SNP，并注意到与癌症风险和预后显着关联。亚组分析表明，IL-6 RS1800795 SNP显着与乳腺癌，子宫颈，前列腺，结肠癌和/或肺癌癌的可能性增加显着相关，但不是胃癌或多发性骨髓瘤的可能性[26］．

另一方面，一些研究没有发现IL-6 rs1800795 (-174, G/C) SNP与PCa风险之间的任何联系[18那27］．汉族人（湖北地区）的一项研究报告称PCA开发和进展与IL-6启动子区域的RS1800795（-174，G / c）没有相关[27］．在克罗地亚东部的一项研究中，没有发现IL-6 rs1800795 (-174, G/C) SNP与PCa风险之间的关联。他们认为，IL-6-174 SNP的分布可能在不同种族之间有所不同[18］．

关于IL-8，有报道称IL-8在PCa组织中显著上调。建议通过诱导肿瘤细胞增殖、侵袭和减少细胞凋亡表现出直接的致癌性[5.］．前列腺上皮细胞分泌的IL-8与肿瘤的侵袭性密切相关[6.］．因此，分析IL-8基因多态性对影响其表达水平具有重要意义。

在目前的研究中，与其他群体和相关或8.143级相比，IL-8 RS2227306（C / T）SNP的等位基因辨别揭示了PCA患者的CC基因型的较高频率。P. = 0.009 )．在比较等位基因频率时，这种差异更明显。与BPH患者和对照组相比，IL-8 RS2227306C等位基因在PCA患者中显示出较高的频率（51.3％与37.5％和25％，REB）。这些发现表明IL-8 RS2227306T等位基因可以是保护等位基因[或（95％CI）= 0.317（0.162-0.619），= 0.001]而IL-8 RS2227306C等位基因可能是风险等位基因[或（95％CI）= 3.154（1.615-6161），= 0.001］．对相关的IL-6和IL-8单倍型频率的统计分析显示，在同一患者中IL-6 rs1800795G和IL-8 rs2227306C等位基因的存在使PCa风险增加了16.7倍(< 0.001 )．然而，PSA比和IL-6和IL-8 SNP两者之间的相关分析没有显示PCA患者的任何重要关系。这表明这些基因型或单倍型对PCA的严重程度没有任何影响。

与我们的结果部分一致的是，一项荟萃分析在22个病例对照研究中探索了IL-8 rs2227306 SNP与癌症风险的作用;他们发现IL-8 rs2227306T/C多态性显著降低了肝癌风险(OR = 0.72, 95% CI = 0.56-0.91， = 0.007 ）[28］．这说明了T等位基因的保护作用。其他人已经评估了IL-8 rs4073 SNP和PCa风险之间的关联，但没有发现任何关联[29那30.］．弗朗兹等人[30.已经报道IL-8 SNP可能影响其产生。他们研究了IL-8-251T/A SNP对巴西患者PCa易感性和临床病理特征的影响，但没有发现任何关联。这些结果的差异可能与PCa的异质性有关[24， SNP在基因上的位置[31，及/或种族差异[24］．

最后，我们的研究的主要局限性是不能筛选更大的等位基因面板，我们不能将我们的结果与患者的家族癌症史联系起来。因此，建议进一步进行基因组测序、基因-环境和/或基因-基因相互作用方面的大规模研究，特别是在有PCa病史的家族中。

5.结论

IL-6 rs1800795G和IL-8 rs2227306C等位基因可能被认为是PCa的危险因素，特别是如果同时出现。然而，两种细胞因子SNP与PCa的严重程度之间没有相关性。

数据可用性

所有的数据都可以从通讯作者处得到。

附加分

研究重点如下:(1)IL-6 rs1800795 G和IL-8 rs2227306 C等位基因可作为前列腺癌发生的危险因素，尤其是同时存在的情况下。(2)携带IL-6 rs1800795 5g等位基因的患者发生PCa的风险是携带C等位基因患者的5.741倍。(3)携带IL-8 rs2227306 C基因的患者发生PCa的风险是携带T等位基因患者的3.154倍。(4)在同一患者中IL-6 rs1800795G和IL-8 rs2227306C等位基因的关联使PCa风险增加16.7倍。(5) PSA比值与IL-6、IL-8 SNP的相关性分析显示PCa患者之间无显著相关性。

伦理批准

道德(没有批准。2019年06月03日- 41日)。该研究采用了1975年《赫尔辛基宣言》的道德准则。

我们从所有参与者处收集了知情的书面同意，并保证保密。参与者没有风险。

的利益冲突

所有的作者都没有任何利益冲突。

作者的贡献

Amany A. Ghazy博士和Mohamed J. Alenezi博士策划了这项研究。Mohamed J. Alenezi博士收集了这些样本。Amany A. Ghazy博士进行了实验室工作。作者对手稿的撰写和修改做出了贡献。

致谢

作者感谢Kafr El-Sheikh大学泌尿学讲师Diaa Abdelfatah博士协助从Kafr El-Sheikh大学医院收集样本。他们还感谢埃及Kafr El-Sheikh大学农业学院的EPCRS卓越中心(通过ISO 9001、ISO 14001和OHSAS 18001认证)。该中心允许他们在那里进行实时PCR工作。这项研究是由Jouf大学资助的。40/95)、沙特阿拉伯，作为作者就业职责的一部分。

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