前列腺癌术后长期随访及积极监测的必要性

摘要

背景. 只有真正的长期随访才能确定前列腺癌的最终结果。大多数研究的中位随访时间不到10年，然后预测15年和20年的结果。我们试图跟踪病人至少20年。材料和方法。我们跟着754名前列腺癌根治术治疗的1988至1995年为23.9年的中位随访（幸存者）前列腺癌患者。我们排除淋巴结和精囊阳性患者和没有基线前列腺特异性抗原（PSA）的额外47个例。这让581例患者进行分析。结果。与PSA，Gleason评分和前列腺外扩展/余量积极性的因素，我们可以划分患者分成三个风险组用于生化失败（低，中间，和高）。在进一步的分析，我们发现，转移性疾病的在第一两组的风险几乎相同（4％和5％，分别地），而它的高风险组中为19％。高-risk patients were those with PSA >20 ng/ml and/or Gleason >7, or Gleason 7 + PSA 10–20 + epe (and or margin) positive. They had a 22% prostate cancer mortality.结论。在患者真正的长期随访治疗前列腺前列腺癌后，转移性疾病和癌症死亡的风险是很低的。Patients with the lower risk findings do not appear to benefit from routine follow-up after 10 years free of biochemical recurrence. With a higher risk of later failure, we recommend that the higher risk patients be followed at least intermittently for another 5 years (out to 15 years).

一。介绍

根治性前列腺切除术是治疗前列腺癌的标准方法之一。前列腺癌可能有很长的自然病史，因此，治疗的最终效果只能通过长期随访来确定。我们以前曾报道过一个大队列的患者，中位随访时间为9.5年（有些患者长达19年）[1]. 很少有研究有这么长的随访时间。我们对同一组患者进行了10年（中位数17年）的随访，以评估前列腺癌对这组患者的最终影响以及长期监测的必要性。

2.材料和方法

我们评估经历1985年和1995年，共由总共6名不同的外科医生泌尿上操作754名连续患者有之间根治性前列腺切除的患者。我们发现淋巴结阳性的患者中，患者从这个时代谁被发现有在最初的探索，通常没有经过竣工前列腺阳性淋巴结有问题列入议程。那些没有更可能不能识别的病理评估期间认识更小的体积淋巴疾病。此外，淋巴受累被认为是转移性疾病，全身进展和前列腺癌的死亡率显著风险。这也是目前公认的是，精囊（SV）阳性的患者有复发同样高风险[2，3]。在该当前的评估，我们排除淋巴节点 - 和SV-阳性患者从进一步的分析以更好地理解PSA，Gleason评分和其他病理学因素（外扩展（EPE）和正边缘）的效果。一个额外的47名患者没有基线PSA（主要是从20世纪80年代）。这让581例患者进行评估。

的前列腺样品均匀地的外表面的上墨处理。腺体，随机部分与从已知的或严重的疾病的领域和可疑癌症扩展区多个部分。其他部分是从顶部和底部仔细注意膀胱颈及尿道保证金服用。结果记录为每偏侧，延伸进入或穿过胶囊，精囊参与，余量的参与，并且基座或膀胱颈的参与。

Gleason分期按照推荐标准进行，并通过部门内咨询进行一致性审查。2005年，国际泌尿病理学会（ISUP）修订了Gleason评分系统[4]。在这篇综述中，所有可用的病理学(组织块和/或幻灯片)都被修订，Gleason评分由一位有经验的泌尿生殖系统病理学家根据修订后的标准重新确定。

有4例患者没有进行Gleason分级，组织也不能进行复查。患者常规每4-6个月进行一次PSA和临床随访。在泌尿外科诊所中，这种情况持续的时间长短是可变的，不同的泌尿科医生将其释放回主管医师的时间也不同。在那时，常规PSA血液检测的获得变得更加多变。由于其他医疗问题变得更加紧迫和/或病人的健康状况下降，这种检测往往停止。

PSA方法多年来改变。虽然我们无法解释那些我们的机构之外完成，三种方法已被纳入在过去的30年。初始PSA测定是艾博特（阿博特实验室，艾博特Park，伊利诺斯，USA）测定法，直到1996年合并用Beckman Coulter公司（Beckman Coulter公司公司布雷亚，美国加利福尼亚州），和它们的hybritech测定用于直到2009年的时候，我们开始呈现使用较新的雅培测定。The normal range remained 0–4 ng/ml throughout. In every patient, we sought information on survival and cancer status, including PSA if available. If patients were no longer seen in our clinics, letters were sent to the local physician and/or the patients. In patients that were deceased without clear outcome information, attempts were made to obtain death certificates.

在PSA的应用得到更好的理解之后，常规的放射检查（即骨扫描）的使用减少了。失败定义为PSA>0.3 ng/ml。记录补救治疗的使用。记录生化复发、转移性疾病和死亡的时间。只有当癌症导致死亡时，前列腺癌死亡才被记录在案。例如，一名PSA升高而无活动性转移疾病死亡的患者不被认为死于前列腺癌。

3.统计方法

时间总生存期定义为时间，末次随访;时间生化失败被定义为时间第一生化失败的日期。如果观察到的生化失败，是时候第一生化失败的日期;否则，现在是时候最后一次随访的日期;时间无转移生存率被定义为时间时，观察到该事件第一转移的日期;否则，现在是时候最后一次随访的日期;时间引起的前列腺癌死亡被定义为时间造成的前列腺癌的死亡;否则，现在是时候最后一次随访日期。对于所有四种时间事件，如果我们观察到的情况下，审查指标为1，否则为0。

从多变量Cox回归分析的风险比被用来确定哪些风险分数与自由生物化学存活相关。双面小于0.05的值被认为具有统计学意义。点到风险因素的任务是基于对线性变换β回归系数。每个变量的系数是通过0.3分，乘以常数（1.88），并舍入到最接近的整数。总的一点是20所有分析使用SAS软件，版本9.4（SAS Institute公司）进行。

4.结果

共754例患者接受了根治性前列腺切除术。排除淋巴结阳性者35例，精囊阳性者91例，无PSA基线者47例。剩下的581个用于评估（表1）。四十七（2％）没有可用的组织重新评估Gleason评分，所以使用了原来的Gleason评分。

总体平均随访时间为203.6个月（17岁），并为那些仍然活着，286.8个月（23.9岁）。共有458（79％）患者死亡。二百一十二（36％）有记载PSA失败，36（6％）记录转移性疾病，44（8％）死于前列腺癌（8例，转移性疾病的实际日期不详，但在病历和/或死亡证明，前列腺癌被列为死亡的原因）。初始打捞治疗雄激素剥夺和/或放射疗法。一百五人所知收到放射治疗。十六手术后接收到的前6个月内盆腔放射疗法（“佐剂”），13人有一个持续检测PSA。那些仍然活着的（ñ = 122），88例（72%）在过去两年有积极的随访，109例（89%）在过去5年有积极的随访。总的来说，对于所有患者，69%的患者在过去5年内有PSA，89%的患者在最近一次随访（死亡或存活）的最后10年内有PSA（详见补充资料在这里))。

Kaplan-Meier对总体生化(PSA)无损伤、无转移和肿瘤特异性生存的评估如图所示1。20年的Kaplan-Meier估计用于生化无故障，无转移，癌症特异性的，和总生存率为14％，40％，91％，和41％之间。

由于生化失败通常是失败的初始指标，我们评估了PSA、Gleason评分和生化失败风险的病理状态参数(表2)2）。而不是使用主观临床分期，我们评估了更具体的病理因素。On univariate analysis, for each PSA risk group, the risk of biochemical failure increased significantly from a PSA of <10 ng/ml (28% risk) to PSA of 10–20 ng/ml (54% risk) to PSA >20 ng/ml with a 76% risk (hazard ratio 3.97). Similar increases were seen with the Gleason score: from the Gleason <7 failure rate of 28% to 38% with Gleason 7 and 73% with Gleason >7 (HR 2.85). Having either epe or a positive margin increased the risk from 29% to 60% with an HR of 1.64.

多元分析(见表)3)所有上述参数均保持显著性。利用B回归系数的线性变换，能够对危险因素进行打分。很明显，最强的预测因子是Gleason>7和PSA>20。这些分数允许我们根据分数≤2（低风险）、2-4（中等风险）和>4（高风险）来确定失败的风险组。低危险因素为Gleason<7，PSA<10，EPE/mar阴性。中间危险因素为Gleason 7、PSA 10–20 ng/ml和EPE/margin+，高危因素为Gleason>7和PSA>20 ng/ml。低复发风险（低风险组）不超过一个中间危险因素，中间复发风险（中风险组）为两个中间危险因素，复发的高风险是所有三个中间危险因素或Gleason>7或PSA>20 ng/ml。这些手术患者中的大多数（64%）被归类为低风险（表4.)

根据风险组，低、中、高风险组分别有23%、50%、72%出现生化衰竭。更重要的是，分别有3%、5%和19%的人患上了转移性疾病，4%、7%和22%的人死于前列腺癌(见表)五，图2）。对于转移性疾病和前列腺癌死亡，有1和2组无显着差异。

Cox比例风险模型显示，Gleason评分、PSA前值和EPE/margin阳性对转移性疾病和前列腺癌死亡均有统计学意义(值<0.0001至0.007）。

5.讨论

这组患者可以追溯到PSA时代(大约1988年)的开始，因此它代表了最长的生化随访时间。我们的患者在手术时的中位/平均年龄约为67岁。根据1990年的生命表[五]，对于一个65岁的男子的预期生存期为14年（至79岁）。本组患者的中位生存期为84岁，这表明，在患者适宜进行大手术，有死亡的来自前列腺癌没有过剩的风险。事实上，癌症总死亡率相当低8％，其中半数被隔离，以高风险的患者。生化失败的风险是无处不在，与广大的患者在经历上Kaplan-Meier分析该事件。尽管如此，明显的转移性疾病的风险在6％相对较低，整个随访期间保持稳定，大约发生在上半场结束前和10年后半程出现。如前所述[1]，特别是与其他严重的医疗问题发展，癌症特异性随访的次数越来越少。这可能促成了生化失败曲线后面的展平（图1）。

生化复发的危险因素（PSA水平、Gleason评分和病理分期）是众所周知的[2]。我们能够确认，不仅是这些因素的预测生化（PSA）失败，但也为转移性疾病和死亡。A higher PSA, a higher Gleason score, and the finding of unfavorable pathology with extraprostatic extension and/or positive margins predicted for biochemical failure, but only Gleason 8–10 and/or PSA >20 ng/ml were predictive of metastatic disease and cancer death. This should be reassuring for the vast majority of the patients without high-risk findings that even if they have a PSA failure, the chance of prostate cancer death is still low. For the most part, this confirms that PSA is not a surrogate [6]为了癌症的生存。然而，对于高危患者，考虑到较高的死亡率，更密切的监测和干预是必要的。

如前所述，生化复发的危险因素已详细记录[2，尽管关于前列腺癌死亡的信息较少。部分问题在于前列腺癌的自然史很长，而大多数研究的持续时间太短，无法充分衡量这一终点。

前列腺切除术后真正长期随访的研究相对较少，特别是在PSA时代。最大的是一个由4个站点组成的组合，其目标是开发一个列线图，该列线图由第五个站点的数据验证[7]. 报告了15年前列腺癌特异性死亡率，尽管4位组的中位随访期只有56个月（而对照组的中位随访期为96个月）。随访时间更长的患者足以使15年的数据相关。在风险分析中，他们证实淋巴和精囊受累是失败和死亡的重要危险因素。令人惊讶的是，他们没有发现术前PSA是可预测的，这与许多报道相反[2]. 这可能是因为PSA>8 ng/ml的患者不包括在内。这也反映了相当严格的患者选择，可能与一般人群无关。除了精囊受累外，他们还报道格里森8-10是前列腺癌特异性死亡率的主要决定因素。结合所有患者（23910人），他们按年龄组报告结果（<60岁、60-69岁和70-79岁）。从单个因素来看，格里森7号、格里森8号和格里森10号的15年癌症特异性死亡率分别为4.2-11%、26-37%和2.9-10%。20年死亡率为Gleason 7，9-23%；Gleason 8-10，31-39%；前列腺外扩张6.6-20%。对于Gleason 6癌症患者，15年和20年的死亡率分别为0.6%到1.2%。这些结果与我们在长期随访中看到的结果相似，低风险组和中风险组的癌症特异性死亡率分别为4%和7%，高风险组的癌症特异性死亡率为22%。尽管我们的患者中有25%的PSA>10 ng/ml，而且年龄相当大（上述研究的中位年龄为67岁，而60岁）。

We were able to identify high-risk patients (Gleason 8–10 and/or PSA >20 ng/ml) that were at a significantly higher risk of failure and death. Even with that, “only” 22% died of prostate cancer. This clearly indicates that there are other factors that determine the risk of death other than the standard pathology descriptors.

此外，目前有一种普遍的观点认为，具有低风险临床因素（Gleason<7，PSA<10 ng/ml，以及最低限度的可触及疾病）的患者根本不需要治疗。我们和上述作者已经证明，即使在手术时病理结果为阴性，这些“低风险”患者中也有一些死于前列腺癌。这在一些更大规模的主动监视研究中已经看到[8]。这里要说的是，在这些明显的低危患者，前列腺癌死亡的风险是很低的，但不是零。

当然，我们的数据受到回顾性数据的限制，并且在手术后的几年里缺乏统一的随访。在高龄患者中获得准确的随访是一个挑战。通常他们的癌症病史只是一个脚注。不是不适当的，他们没有进行常规的PSA检测或扫描。对于那些身体虚弱的疗养院病人来说尤其如此，因为即使是像骨转移这样重要的事情也可能会被忽视。我们很难从我们的队列中确定，但我们可以确定少数有晚期症状复发的患者，这些患者本可以通过持续的癌症监测和早期干预得到预防。虽然有可能还有其他人患有未被确认的转移性疾病，但这很可能只是一小部分。在我们的低风险和中等风险患者中，10年后发生转移性疾病的人数非常低(9/ 485,2%)。除一人外，所有人的PSA都在10年前就开始上升。我们认为，在最初的4-5年里，每6个月跟踪这些PSA风险较低的患者，每年跟踪一次，直到10年，然后如果仍然无法检测到PSA，就停止跟踪是合理的。 The high-risk patient had higher (8/92, 8%) late (>10 years) metastatic failures. Although not exorbitant, it would be prudent to check the PSA annually or biennially for another 5 years (out to 15). We had only 4 patients with metastatic disease recognized after 15 years, and arguably the PSA would have picked up the recurrence long before then.

我们真正的长期数据证实前列腺切除术后死于前列腺癌的风险相对较低(总体<10%)。我们能够识别出风险明显较高的患者，并进行长期随访。风险较低的患者在10年后似乎不需要常规随访。

数据可用性

数据存储在我们机构的安全数据库中。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

斯旺森概念化，并负责项目管理，监督和资源。斯旺森和赫尔曼参与了数据整理。斯旺森和陈参与了形式分析、验证和可视化，并撰写了原始草稿。斯旺森、赫尔曼、特雷瓦坦和斯派茨做了调查。斯旺森、斯派茨和陈发展了这种方法。陈开发了这个软件。斯旺森、陈、特雷瓦坦、斯宾茨和赫尔曼负责撰写、评论和编辑文章。V.O.Speights博士对手稿做出了重大贡献，在我们完成手稿时突然去世。他是一个很好的朋友和同事。

补充材料

长期随访方法。（补充材料）

参考

1. G. P.斯旺森，M.里格斯和M.赫曼斯，“在前列腺癌根治术病理变化：风险因素为衰竭而死亡。”泌尿肿瘤：研讨会和原始调查，第25卷，no。2，页110-114,2007。查看位置：出版商网站|谷歌学术搜索
2. G. P.斯旺森和J. W.巴斯勒，“前列腺切除术后失败预后因素，”癌症杂志》卷。2，没有。2，第1-19页，2010。查看位置：出版商网站|谷歌学术搜索
3. G、 P.Swanson，B.Goldman，C.M.Tangen等人，“前列腺切除术中精囊受累的预后影响和辅助辐射的影响：西南肿瘤组8794的数据，”泌尿外科杂志，第180卷，第6期，第2453-24582008页。查看位置：出版商网站|谷歌学术搜索
4. J、 I.Epstein，W.C.Allsbrook，M.B.Amin和L.L.Egevad，“2005年国际泌尿病理学会（ISUP）前列腺癌Gleason分级共识会议，”美国外科病理学杂志，第29卷，第9期，第1228-12422005页。查看位置：出版商网站|谷歌学术搜索
5. Egevad,在美国，1990年，卷人口统计。二，6节生命表：，公共卫生服务，华盛顿特区，美国，1994年。
6. 五十、 G.Gomella和O.A.Sartor，“替代终点在晚期前列腺癌中的作用和局限性”泌尿肿瘤：研讨会和原始调查，第32卷，第1期，第28e1-28e9页，2014年。查看位置：出版商网站|谷歌学术搜索
7. S、 E.Eggener，P.T.Scardino，P.C.Walsh等人，“预测根治性前列腺切除术后15年前列腺癌特异性死亡率”泌尿外科杂志，第185卷，第3期，第869-8752011页。查看位置：出版商网站|谷歌学术搜索
8. 五十、 Klotz，D.Vesprini，P.Sethukavalan等人，“对前列腺癌患者进行大规模积极监测队列的长期随访”临床肿瘤学杂志，第33卷，no。3、2015年第272-277页。查看位置：出版商网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2020格雷戈里P. Swanson等。这是下发布的开放式访问文章知识共享署名许可，它允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用了原始作品。