PDF
研究文章|开放获取
戴安·范·Strijp克丽丝汀•德•Witz Birthe Heitkotter,塞巴斯蒂安鲨鱼肉,乔治·s·贝利马丁•Bogemann英里d . Houslay克里斯•Bangma Axel Semjonow,拉尔夫·霍夫曼, ”协会的前列腺癌表达PDE4D记录病人的结果取决于肿瘤的TMPRSS2-ERG融合状态”,前列腺癌, 卷。2019年, 文章的ID8107807, 14 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/8107807
协会的前列腺癌表达PDE4D记录病人的结果取决于肿瘤的TMPRSS2-ERG融合状态
Dianne van Strijp,1 克丽丝汀de Witz,1 Birthe Heitkotter,2 塞巴斯蒂安鲨鱼肉,2 马丁Bogemann,3 乔治·s·柏丽,4 英里d Houslay,5,6 克里斯Bangma,7 阿克塞尔Semjonow,3 和 拉尔夫·霍夫曼
1,4
1飞利浦研究欧洲,5656 ae埃因霍温,荷兰
2Gerhard-Domagk-Institute病理学,明斯特大学医院,48149年德国明斯特
3前列腺中心,明斯特大学医院,48149年德国明斯特
4格拉斯哥大学心血管和医学科学研究所,G12 8 ta格拉斯哥,苏格兰,英国
5医药科学研究所、伦敦国王学院,斯坦福街150号,伦敦,英国伦敦WC2R 2 ls
6Mironid有限公司BioCity苏格兰ML1中引入5纽豪斯,苏格兰,英国
73000 ca的伊拉斯谟医学中心泌尿外科学系,鹿特丹,荷兰
文摘
目标。调查评估成绩单的附加值的长营phosphodiesterase-4D (PDE4D)亚型,PDE4D5 PDE4D9,关于预后的力量“·卡普拉& PDE4D7”组合风险模型预测纵向前列腺癌手术后的生物的结果。患者和方法。RNA提取来自两个切除肿瘤活检拳(606例;RP组)和前列腺穿刺活检诊断(168例;DB队列)。为了确定执行RT-qPCR PDE4D5, PDE4D7, PDE4D9成绩单分数在两个研究群体。通过RNA序列,我们确定了TMPRSS2-ERG融合RP队列中的每个肿瘤样本的状态。然后应用关联PDE4D5 kaplan - meier生存分析,PDE4D7 PDE4D9分数和手术后的病人的结果。逻辑回归被用来结合临床与PDE4D5·卡普拉的分数,PDE4D7, PDE4D9分数为了建立·卡普拉& PDE4D5/7/9回归模型。中华民国和决策曲线分析被用来估计的净效益·卡普拉& PDE4D5/7/9风险模型。结果。RP组kaplan meier生存分析,揭示了重要的协会PDE4D7得分与手术后的生化复发(BCR)的存在TMPRSS2-ERG基因重排(logrank p < 0.0001),而缺乏这个基因融合事件(logrank p = 0.08)。相比之下,PDE4D5得分只有在TMPRSS2-ERG融合与BCR -肿瘤显著相关(logrank p < 0.0001 vs . logrank TMPRSS2-ERG +肿瘤p = 0.4)。这是相似的PDE4D9得分虽然明显而PDE4D5得分(TMPRSS2ERG - logrank p < 0.0001 vs TMPRSS2ERG + logrank p < 0.005)。为了预测BCR初级处理后,我们进行了逻辑回归组合模型的ROC分析与PDE4D5·卡普拉的分数,PDE4D7, PDE4D9分数。对DB队列,这证明之间的AUC显著差异·卡普拉和PDE4D5/7/9回归模型与·卡普拉和PDE4D7风险模型(AUC 0.87和0.82;p = 0.049)和单独·卡普拉分数(AUC 0.87和0.77;p = 0.005)。·卡普拉和PDE4D5/7/9风险模型分层19.2%患者的DB队列,“没有生化复发的风险”(NPV 100%)或开始任何二级处理(NPV 100%)”,在随访期间的15年。决策曲线分析提出了一个清晰的、小说的净效益使用·卡普拉& PDE4D5/7/9风险模型与临床·卡普拉得分单独或·卡普拉和PDE4D7模型在所有决策阈值。结论。协会长PDE4D5、PDE4D7 PDE4D9成绩单分数前列腺癌患者的结果,主要干预后,相反的方向变化取决于TMPRSS2-ERG肿瘤的基因融合的背景。添加记录分数的长PDE4D亚型,PDE4D5 PDE4D9,我们之前提出组合风险模型的结合·卡普拉& PDE4D7得分,为了生成·卡普拉和PDE4D5/7/9得分,显著提高了模型在预测预后的前列腺癌患者手术后的生物的结果。
1。介绍
前列腺癌是男性最常见的nonhematology肿瘤诊断在西方国家(1,2]。前列腺肿瘤的自然历史是异构的,一般来说,无痛的特点。然而,它包括一些形式的疾病,可以发展成致命的癌症。针对疾病的死亡率,尤其是对低风险癌症(小3,4]。这导致范式改变男性低风险的管理档案,有相当大的机会,明确治疗不是对这些病人有益但有不利影响的主要治疗的负担。然而,一些患者临床进展低风险特征初始干预后(5- - - - - -7)当别人,更先进的病理特性将经历稳定疾病随访期间(8,9]。这继续构成的挑战,选择最优的管理策略为每个病人。虽然各国指南建议考虑保守治疗(即。,active surveillance: AS) of low-risk patients, it remains crucial to select the most suitable patients for this regime, as discontinuation from AS, and switching to active treatment, due to signs of progressive disease, is common in these patient cohorts [10,11]。因此,更高级的协议包含/排除男性保守的管理,监控策略和措施时切换到明确的治疗需要最佳的前列腺癌患者护理(12]。
信号通过无处不在的第二信使,环腺苷酸(cAMP)严重影响体内所有细胞类型的功能。这样的行为通过特定效应介导的蛋白质,即蛋白激酶A (PKA)和交换蛋白激活营(Epac) [14,15]。这些物种隔离不同的细胞内信号复合体,赋予空间方面导致信号的区分。降解阵营的唯一手段,终止信号,营地的作用是通过磷酸二酯酶(pde)。在这方面,20 +亚型由四个基因编码PDE4家庭(PDE4A / 4 b / 4 c / d)扮演关键角色区分退化的营地,他们isoform-specific n端区域包含主题允许他们针对不同的信号复合物(16]。PDE4D5、PDE4D7 PDE4D9所谓长同种型每个包含UCR1和UCR2监管领域,允许监管各种蛋白激酶,包括PKA MK2型以及确定催化单元的功能结果的磷酸化ERK (16]。功能,这些酶有助于细胞脱敏系统向营地和提供涉及ERK信号通路之间的节点,使相声,p38MAPK, AMPK [16]。
以前,我们描述的积极协会PDE4D7前列腺特异性基因表达和安排雄激素调节之间的跨膜蛋白酶TMPRSS2和ERG ETS转录因子家族成员17]。2005年的一项研究表明,21号染色体基因融合事件TMPRSS2-ERG之间的跨膜蛋白酶丝氨酸2 TMPRSS2 ETS的成员(成红血球细胞转换)转录因子家族ERG是常见的前列腺癌13]。ERG的过度表达,在大多数前列腺癌,是由这种融合事件,开关ERG下降的控制下androgen-driven TMPRSS2基因的催化剂。在最近的一次全基因组测序研究,TMPRSS2-ERG融合被确认为前列腺癌的早期事件的发展(18]。然而,虽然许多研究已经完成,自发现以来,TMPRSS2-ERG融合的作用,在前列腺癌发展和进展,还没有完全理解(19]。
有趣的是,我们没有发现同样的积极的协会其他前列腺癌表达长PDE4D同种型记录,即PDE4D5 PDE4D9。此外,我们报道,PDE4D7的表达呈负相关,生化复发的风险前列腺癌手术后,独立,增加了临床变量和风险分数像·卡普拉或CAPRA-S20.,21]。·卡普拉(前列腺癌症风险评估)和CAPRA-S分数是那些将要动手术风险模型,结合(·卡普拉)或手术后的相关(CAPRA-S)得分数据可用常规临床变量(PSA,格里森评分等)。这些模型被证明有优越的力量来预测手术后的病人的结果,(·卡普拉)之前或之后(CAPRA-S)前列腺手术,比单独使用各自的输入变量(22]。
这里,我们着手调查是否我们可以识别不同的预测手术后的进展风险PDE4D7表达正面与负面TMPRSS2-ERG融合前列腺肿瘤,是否PDE4D5或PDE4D9记录分析可能同样有助于发展风险,已被证明为PDE4D7记录分析。
2。患者和方法
2.1。病人组和样品
2.1.1。RP(根治性前列腺切除术)患者组(n = 606)
前列腺癌患者连续在一个单一的管理,大容量被包括在研究中心(马提尼Klinik,汉堡,德国)。两个小活检拳(~ 1 x2毫米),代表的切除肿瘤,手术的病人在2000年到2004年之间,收集从肿瘤指数病变。
2.1.2。RP(根治性前列腺切除术 )病人组(n = 130)
详细的这个群体的特点和各自的基因表达数据的分析一直在前面描述的(23]。
2.1.3。DB(诊断性活检)患者组(n = 168)
从肿瘤阳性诊断检查,每个病人格里森评分最高,一个活检打孔(~ 1 x2毫米)收集。被诊断为前列腺癌的患者反映,并在1994年至2011年间经历了RP前列腺中心(德国明斯特大学医院)。当地的机构审查委员会批准的收集病人临床研究组织与群体设计适当的病人同意(见补充图1)。这个群体的特点已经出版之前(19]。
2.2。实验室方法
占潜在肿瘤的异质性,这两个组织拳RP队列之前结合核酸提取。电位差在肿瘤组织的细胞结构解决了拳的qPCR结果正常化PDE4D记录四个参考基因,选择基于稳定的基因表达在多种肿瘤样本类型(20.]。所有分子实验室方法包括寡核苷酸引物和探针用于RT-qPCR (reverse-transcriptase-quantitative PCR), RNA提取,和质量控制和程序包括/丢弃之前描述的统计分析样本由我们(20.]。
2.3。RNA序列
2.3.1。RNA样本处理
100 ng总删除核糖体RNA, RNA作为输入使用Ribo-Zero黄金(人/鼠标/鼠)rRNA去除工具包(Illumina公司Inc .),根据制造商的指示。对于图书馆建设,我们使用枯竭的总RNA作为输入到Scriptseq V2 RNA-Seq图书馆准备工具包(中心/ Illumina公司Inc .)。准备RNAseq库使用NextSeq测序500测序系统(排序是由paired-end 2 x提供大约75个基点读取长度。8000万总读/样本)。
2.3.2。RNAseq数据处理
RNAseq原始数据预处理是利用Illumina公司bcl2fastq软件将过滤phr评分,从而减少低质量。自FFPE退化基地,测序结果过滤使用评分算法选择读取代表高质量分数。最后的成绩是计算一组读入一个示例如下所示。首先,读的是人类基因组参考一致反对。然后对齐的结果,每个读(即。,the number of bases mapping correctly to the reference genome), was counted per read. The total number of successfully mapped bases was then summed over all reads of the set. This sum was divided by the total number of bases of the set. The resulting relative number is called the EQ score. A score filter selects the subset of reads that contributes to the EQ Score by virtue of a good alignment result (all or most of the bases map correctly to the genome). The derived subset of high-quality reads was then selected for further processing. If reads are mapped by fragmenting them, which may be required when aligning RNA, the measure was calculated based on the fragments alignment quality and the fragments selected accordingly.
2.3.3。阅读质量的过滤
只保留高质量的阅读,以下应用过滤步骤:读取时丢弃> 50%的基地有phr得分低于11;基地在阅读结束如果phr评分低于11删除;测序读< 63基地和读与未知(N)基地调用被丢弃和测序读对一直都只有读通过上面的描述质量过滤器。
2.3.4。基因表达的计算
以确保样本之间可比性的表达值读计数都是规范化的记录每百万方法(TPM)作为实现RSEM算法(24]。
2.4。数据分析和统计
RNAseq质量控制后,qPCR数据,536为RP患者样本组和151 DB队列定义合格的患者样本统计分析。
代的规范化PDE4D记录表达式是由减去RT-qPCR Cq各自PDE4D成绩单的平均RT-qPCR Cq的参考基因。规范化PDE4D5、PDE4D7 PDE4D9表达式转换为PDE4D5, PDE4D7, PDE4D9分数(20.]。请注意,我们没有使用ΔΔCt方法用于比较具有表达差异的基因之间的利益两组病人(例如,治疗和控制),我们旨在提供一个得分为未来潜在的诊断使用不需要一个对照组。在相关分析各种可用的生物和治疗相关的结果(表1)PDE4D成绩单分数作为一个连续的,或者作为分类变量,定义为(a) PDE4D5/7/9分数(1≤2);(b) PDE4D5/7/9得分(> 2和≤3);(c) PDE4D5/7/9得分(> 3和≤4);(d) PDE4D5/7/9分数(> 4和≤5)。·卡普拉的风险评分和相应的低(1)、中级(2),计算和高风险(3)类别(如前所述22]。Uni -考克斯和多元回归和应用关联kaplan - meier分析生化复发(BCR)无进展生存,或辅助治疗(打捞辐射和或雄激素剥夺)自由生存(31)PDE4D7得分在RP组(n = 536)、和泰勒et al。23];n = 130)和DB组(n = 151)。确定TMPRSS2-ERG状态患者样本的外显子数组军团,我们使用相对ERG表达式值和应用分区Medoids (PAM, R-package“集群”,k = 2)分配ERG积极或消极的患者样本组基于表达式。决策曲线分析描述(25]。为统计分析软件包MedCalc (MedCalc软件投资兴建,奥斯坦德,比利时)使用。数据分析策略中补充图2。
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3所示。结果
3.1。协会PDE4D成绩单分数纵向临床结果取决于TMPRSS2-ERG融合状态
首先,我们着手做kaplan meier PDE4D7分数类别的生存分析TMPRSS2-ERG重排积极与基因融合-患者样本。我们总共包括536名患者样本数据TMPRSS2-ERG地位,我们定义280(52.2%)融合积极,而256个样本(47.8%)被定义为不在这前列腺特异性基因融合的事件。我们选择生化复发(BCR)作为代理端点手术后的疾病进展,由于大量的事件在我们研究患者组(表这一结果1)。
BCR进展,我们观察到一个清晰的差异之间的自由生存分析融合有非常重要的积极的和消极的肿瘤logrank PDE4D7类别的p(< 0.0001)的存在重新安排TMPRSS2-ERG基因融合(图1(一))。病人组与PDE4D7表达式(即的最高水平。,PDE4D7scores 4-5) showed lowest risk of disease progression after surgery in the TMPRSS2-ERG fusion positive cancers. In contrast, in prostate tumours without an ERG gene fusion event, the discrimination in Kaplan-Meier survival between the defined four different PDE4D7 categories was nonsignificant (logrank p = 0.08; Figure1 (b))。有趣的是,当看着BCR PDE4D5分数的无进展生存分析我们发现相反的情况相比,我们观察到的PDE4D7得分。只有自由肿瘤基因融合PDE4D5积分显著(logrank p < 0.0001)预测生化复发(数字1 (c)和1 (d))。我们观察到类似的结果与logrank PDE4D9积分在生存分析p < 0.0001 TMPRSS2-ERG -肿瘤。然而,在对比分析PDE4D5分数,在基因融合PDE4D9积分的生存分析积极癌症导致重大协会与生化复发,虽然有点弱p相比TMPRSS2-ERG阴性肿瘤(logrank p = 0.005 vs logrank p < 0.0001,分别;数据1 (e)和1 (f))。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
接下来,我们调查到什么程度分数分类为三种不同的前列腺癌表达PDE4D成绩单决心在个别患者样本或相互排斥,是否平类别(例如,(1,2]或[4,5)被认为在相同的样品三个长形式PDE4D拼接变异分析。我们策划的热图,包括所有536个患者样本,初始分离TMPRSS2-ERG基因融合-(数据2(一个)和2 (b))与积极融合(图2 (c))样品。虽然TMPRSS2-ERG负样本内的样本被命令PDE4D5或PDE4D9分数类别(数据显示2(一个)和2 (b)分别)阳性的样本基因融合被发现订单根据他们PDE4D7分数从低到高(图类别2 (c))。热图复制kaplan meier生存分析的结果,与更多的事件得分低PDE4D对碘氧基苯甲醚类(数据2(一个)- - - - - -2 (c))。然而,可以欣赏,PDE4D成绩单分数类别,在某种程度上,重叠在一个病人样本。当专注于得分最低的类别(即。,all scores for PDE4D5/4D7/4D9 between score 1 and score 2) we identified 31 samples with at least one of the three PDE4D transcripts with a score category between score 1 and score 2 (Figure2 (d))。三个样本(粗体红色标识)我们测量的最低分数为所有这三个类别长形式PDE4D成绩单而对两个样本(标记为蓝色粗体部分)至少两个PDE4D记录属于类别的最低分数。其他26个样品只有一个PDE4D拼接变体是表示(即处于非常低的水平。,score between 1 and 2), while the two other isoforms showed higher expression levels in these samples. The risk, of either developing metastases or dying from prostate cancer (6 and 5 out of the 31 patients, respectively), increases strongly with reduced expression levels of multiple prostate-expressed long PDE4D isoforms (Figure2 (d))。同时,手术后的时间尺度,BCR等事件,通常短(< 2年)对那些病人有至少两个低PDE4D成绩单分数分数1 - 2和/或分数之间(2 - 3)。亦然,表达水平越高的至少一个三PDE4D拼接变异,不太可能是手术后的病人经历BCR的机会。然而,在这样一个事件发生的情况下,通常在较长的时间尺度(2 - 5年,在某些情况下,>初始治疗后5年)。
(一)
(b)
(c)
(d)
综上所述,这些数据表明PDE4D7旁边记录分析,分析转录水平的长PDE4D5 PDE4D9亚型在前列腺癌也可能重要的预后价值。因此,我们假设PDE4D5和PDE4D9分数的加法,PDE4D7的分数,可能增加电力预测手术后的疾病进展的风险,在之前报道在不同的临床变量或预后PDE4D7模型(13,19]。
3.2。逻辑回归模型的临床变量和前列腺癌表达长PDE4D成绩单
要测试这个概念,我们建立了一个预测模型,包括临床·卡普拉分数(22PDE4D5)连同成绩单分数,PDE4D7和PDE4D9长亚型。我们使用RP模型发展(n = 536)和RP组(n = 130)。我们进行逻辑回归分析预测手术后的生化复发在RP和RP军团为了估计·卡普拉的权重得分以及PDE4D成绩单。逻辑回归系数计算。接下来,我们调整了最初的系数,经过逻辑回归分析,在RP的四个模型的输入群体通过计算平均系数的RP和RP群,因此考虑到不同的患者群体的异质性。最后·卡普拉& PDE4D5/7/9模型(co1PDE4D5得分+二氧化碳PDE4D7得分+二氧化碳PDE4D9得分+ co4·卡普拉分数;补充表1)检测其预后预测BCR力量,以及手术后辅助治疗(即开始。、辐射或激素不足),在独立的数据库病人队列。等其他任何结果,转移或死亡,我们使用RP和RP军团(注:这些临床端点没有模型开发期间使用)。
3.3。kaplan meier·卡普拉的生存分析& PDE4D5/7/9模型
在kaplan meier生存分析·卡普拉& PDE4D5/7/9模型分层29人(19.2%)的总组(n = 151)最低分数类中的分数之间(1 - 2)病人组与无风险60至200个月的随访期间PSA复发,也没有任何的风险开始辅助治疗(数字3(一个)和3 (b))。
(一)
(b)
(c)
(d)
通过略微增加的截止这个模型从(分数1 - 2)得分类别(分数1 - 2.1),在这一组的男性人数无风险的手术后的疾病进展从29日增加到36科目(23.8%;数据未显示)。相比之下,病人类别·卡普拉& PDE4D5/7/9分数最高的(分3 - 4和(得分4 - 5)经验生化过程的风险手术后五年内的63.9%和83.3%,分别。同样,接受二次治疗的风险从生存分析估计,5年内对象,作为这两个病人组的44.1%和75%,分别为(数字3(一个)和3 (b))。
3.4。ROC曲线分析·卡普拉& PDE4D5/7/9模型
DB队列(如上所述),我们师徒BCR并开始二次治疗的临床结果。因此,我们比较了·卡普拉& PDE4D5/7/9模型与之前,·卡普拉& PDE4D7模型(21]。对我们测试临床端点,确定增加AUC(曲线下的面积)的10%和6%,分别比·卡普拉的分数,5%和4%,分别为·卡普拉& PDE4D7模型(数据3 (c)和3 (d))。
为了进一步探索这个,我们测试结果除了生化复发。当我们开发的组合模型·卡普拉和PDE4D成绩单分数,使用BCR端点的两组根治性前列腺切除术(RP和RP ),我们没有测试端点在这些人群的模型。相反,我们使用其他结果进行评估,即发展为转移手术后或主(即之后死于前列腺癌。、RP)或二次,治疗(即。SRT:打捞放射治疗;SADT:打捞雄激素剥夺疗法),调查相结合的任何潜在的附加值PDE4D5 PDE4D9成绩单分数和我们之前·卡普拉和PDE4D7模型。表2概述增加AUC的曲线下面积()的12%,和12%,比较使用·卡普拉的分数,·卡普拉和PDE4D7评分模型,或·卡普拉和PDE4D5/7/9评分模型。这些数据表明,使用额外的前列腺癌相关长形式PDE4D成绩单可以增加我们的以前公布的组合模型的预测能力·卡普拉和PDE4D7得分。
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.5。决策曲线分析·卡普拉和PDE4D5/7/9模型
决策曲线分析是一个净效益的分析,分析比较不同风险加权误测率的真阳性阈值,临床医生/病人可能需要接受(26]。我们避免初级处理的净效益进行了探讨,根据预测·卡普拉的PSA手术后复发的风险分数通过比较·卡普拉和PDE4D7模型的效用和·卡普拉和PDE4D5/7/9组合模型。这样的分析表明,或者我们的模型显示更好的净效益与“治疗”战略,而·卡普拉和PDE4D5/7/9组合模型提供了最好的净效益所有建模决策阈值(图4(一))。同样,净减少分析主要治疗显示之间的实质性差异治疗减少单独使用·卡普拉分数·卡普拉和PDE4D5/7/9组合模型,在所有决策阈值(图4 (b))。因此,增加PDE4D5和PDE4D9分数·卡普拉和PDE4D7模型明显提高决策曲线分析的净效益。重要的是,它提供了一个潜在的干预手段,更有效地减少每100名患者相比·卡普拉模型单独或·卡普拉和PDE4D7组合模型。
(一)
(b)
因此,在这里,我们表明,我们之前制定·卡普拉和PDE4D7风险模型可以进一步提高通过添加分数长PDE4D5和PDE4D9成绩单到模型中。理由添加PDE4D5和PDE4D9预后好处是支持的预测能力差异TMPRSS2-ERG积极与基因融合消极病人肿瘤。因此,通过补充PDE4D7与另外两个前列腺癌症相关PDE4D成绩单、即PDE4D5 PDE4D9,我们制定更有效的预后模型的潜力评估的风险主要干预前列腺癌前疾病进展。
4所示。讨论
我们曾提出一个预测模型的临床风险算法·卡普拉,结合前列腺癌生物标志物PDE4D7,患前列腺癌的风险分层提供价值(20.,21]。尽管我们能够证明PDE4D7记录分析临床·卡普拉补充道独立价值模型和显著改善预后预测手术后的疾病进展,我们来看看是否有办法进一步增加这个·卡普拉和PDE4D7组合模型的价值。在我们以前的工作鉴定差异表达各种长PDE4D亚型在前列腺癌主要肿瘤的材料是不同的特定TMRPSS2-ERG基因重排(27]。然而,由于有限的病人和发展事件我们不能调查这种现象是否也可能转化为不同的风险预测的基因变异的存在与否。
在这里,然而,我们已经能够剖析三种不同PDE4D记录的影响,即那些PDE4D5, PDE4D7, PDE4D9长亚型,在手术后的疾病恶化的风险,根据病人的肿瘤的基因背景。有趣的是,PDE4D7被发现与治疗后疾病复发相关显著TMRPSS2-ERG融合积极的背景,同时减少患者的预后价值没有这个特殊的基因融合的事件。相比之下PDE4D5和PDE4D9转录水平被证明是高度预后没有焊透基因组背景,当PDE4D9少。和PDE4D5没有明显疾病进展TMRPSS2-ERG基因组融合事件时。
最近,多个基因组学的研究已经确定了PDE4D基因是一个假定的基因组司机/抑制基因(前列腺癌)的癌症[18,28,29日]。事实上,其中一个TMPRSS2-ERG进化的研究甚至发现差异+与TMPRSS2-ERG- - - - - -前列腺癌,基于全基因组测序的112所小学和转移性前列腺肿瘤(29日]。而在尔格+重新安排肿瘤,早期的纯合子缺失出现在地区chr5:55-59 m ERG- - - - - -癌症,损失chr5:60 - 100 Mb,著名的影响基因CHD1,据报道。有趣的是,外显子,外显子1 - 3,这具体编码isoform-specific氨基端部分PDE4D5 PDE4D7,分别位于该地区之间chr5:59-60 Mb。不同的基因组重排,如第五对染色体,在不同TMPRSS2-ERG融合背景可以解释,在某种程度上,PDE4D长转录表达的变化,正如前面所描述的我们(27]。在这项研究中,我们利用和扩展这允许PDE4D长isoform-specific手术后的预后的疾病进展的风险。
积极监测()已经成为一个接受治疗的选择和建议由国家指导方针,低收入和极低风险前列腺癌的男性30.]。是推迟的指导原则,而不是避免,主要治疗。开关从时应采取积极的干预治疗目的仍然是有疗效的。因此,人必须遵循严格的监测计划中止和转向积极治疗最早发生疾病进展的迹象,比如PSA,活检格里森评分、临床阶段迁移。最近,10年期保护试验的结果发表(31日]。本随机对照试验的目的,这是早在2000年开始,涉及多个临床基地在英国,是评估效率,成本效益和可接受性治疗(即。,主动监测和主动干预)和局部前列腺癌男性。针对疾病的死亡率低的所有治疗武器试验。此外,作者不可能得出这样的结论,在平均随访10年,前列腺癌死亡率的显著差异,无论治疗分配(31日]。男性的低死亡率风险的主动监测部门考虑保护试验,这是有问题的,多大程度上观察到的变化在疾病的临床表现,在一个环境中,与真正的生物疾病进展。
目前,不确定型MRI或基因组学等新技术正在考虑分层或监控的男人的男人(32,33]。而成本的纵向据估计达到相同的数量级为各种主要干预措施(34)一起重复活检的成本,特别是[35),任何新技术实现工具可能只有划算,如果该软件的使用将导致更少的男性中断和促进决策,允许切换到明确的治疗和/或显著降低监测计划(甚至在一些患者避免)。
我们建议临床指标的结合,如·卡普拉分数,加上基因组生物标志物如这里介绍,即评价PDE4D5/7/9长形式记录,提供了一个潜在的非常有效的方法来预测未来的风险患者疾病进展的经验。这种方法就可以提供未来支持选择病人列入修改方案要求,与现有方案相比,很大程度上降低要求后续研究在预定义的时间后开始的。
5。结论
我们证明那些将要动手术的预后分析·卡普拉得分与前列腺癌生物标志物PDE4D7(·卡普拉和PDE4D7)可以显著改善通过添加在转录水平的分析分数PDE4D亚型PDE4D5 PDE4D9,提供一种新的风险模型(·卡普拉和PDE4D5/7/9)。·卡普拉的AUC基础模型的得分仅增加了10%,从0.77到0.87,当结合这三个前列腺癌相关长PDE4D记录到一个风险预测算法。由此产生的风险评分呈正相关,增加手术后的疾病恶化的风险。病人组与风险评分最低类别,定义在这里,代表了最低的进展风险验证群内没有后续的事件发生在检查期间。相比之下,风险评分最高范畴内的病人组经历了接近100%的概率出现疾病进展后主要疗法。
6。限制
这项研究的回顾性质提供了一个潜在的限制对未来环境的解释结果。此外,所有的研究患者手术作为主要治疗。患者疾病进展的调查结果端点可能是受到限制的应用处理解释和积极监测设置。
缩写
| 为: | 积极监测 |
| 总机: | 根治性前列腺切除术 |
| DB: | 诊断性活检 |
| BCR: | 生化复发 |
| 算法: | 二级处理自由生存 |
| 电脑: | 前列腺癌的具体生存 |
| 操作系统: | 总生存期 |
| SRT: | 打捞放射治疗 |
| SADT: | 打捞雄激素剥夺疗法 |
| 人力资源: | 风险比 |
| 置信区间: | 置信区间 |
| 净现值: | 消极的预测价值 |
| 中华民国: | 接受者操作特征 |
| AUC: | 曲线下的面积 |
| DCA: | 决策曲线分析 |
| ·卡普拉: | 前列腺癌症的风险评估。 |
数据可用性
之前报道基因表达分析数据被用来支持这项研究和可用https://www.ncbi.nlm.nih.gov在加入GSE21034数量和详细描述之前(泰勒et al ., 2010)。这些先前的研究(和数据)是在相关地方引用文本中引用(20.]。的临床病人数据(即临床实验研究。,the RP and the DB patient cohort) used to support the findings of this study have been made available in an aggregated format (Table1手稿)。为了保护病人隐私个别病人的临床资料尚未提供。qPCR数据生成支持本研究的发现可能会发布要求的通讯作者主体各自的科学目的数据的使用和安排各自的数据传输协议。
的利益冲突
戴安·范·Strijp克丽丝汀•德•Witz R和阿尔夫霍夫曼是飞利浦的员工研究资助机构的工作。d . Houslay戴安·范·Strijp英里,和拉尔夫·霍夫曼coinventors专利相关的出版工作。其他作者声明没有利益冲突。
作者的贡献
Dianne van Strijp和克丽丝汀de Witz进行分子生物学研究;Birthe Heitkotter Sebastian鲨鱼肉,马丁Bogemann设计并进行病理学研究;乔治·s .柏丽Axel Semjonow,拉尔夫·霍夫曼分析数据;d . Houslay克里斯•Bangma英里,拉尔夫·霍夫曼和对稿件写道。
确认
作者感激地感谢g·索特博士和c . Koop女士提供手术活检拳。这个项目支持的框架CTMM(平移分子医学中心、荷兰),PCMM项目(格兰特03 o - 203)。
补充材料
补充图1。总结概述两组患者的研究的设计。(一)设计的根治性前列腺切除术(RP)队列。患者在马提尼Klinik操作,汉堡,德国,2000年和2004年之间。(B)诊断性活检(DB)队列的设计。卓在大学医院病人的德国在1994年和2011年之间。临床特点的病人群体,见下表1在主手稿。补充图2。分析设计生成的PDE4D5/7/9分数两组病人研究中的数据。手术队列(RP)包括606名患者的536人有资格获得的统计数据分析后质量控制RT-qPCR RNAseq数据和患者切除后辅助和新辅助激素治疗之前或之后手术。RP群组(泰勒et al ., 2010)包括178名患者的130患者纳入本研究。诊断性活检(DB)队列由168名患者的151人有资格获得的统计数据分析后质量控制RT-qPCR数据。病人群的特点见表1在主手稿。补充表1。的·卡普拉和PDE4D579得分组合模型是由逻辑回归·卡普拉的得分和规范化PD4D5 PDE4D7和PDE4D9表达式值在RP患者队列与手术后5年随访完成(n = 480)和RP组(n = 130;泰勒et al ., 2010)。逻辑回归系数两个军团PD4D5平均生成系数,PDE4D7, PDE4D9·卡普拉分数基于两个独立的患者人群的数据为了考虑不同患者群体的变化。这些系数被用作重量在最后·卡普拉和PDE4D579回归模型。请注意。·卡普拉分数计算基于Cooperberg和,2005;然而,随着信息的数量正核心活检是RP失踪队列,这样这个队列的·卡普拉的分数计算使用唯一的病人年龄、术前PSA、活检格里森评分,和临床阶段。失踪的活检核心信息的影响是非常有限的测试在RP和DB队列(数据没有显示)。(补充材料)
引用
- r·l·西格尔,k·d·米勒和a . Jemal癌症统计数据,2015年,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷65,不。1,5-29,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- j . Ferlay Soerjomataram, r·德里et al .,“全球癌症发病率和死亡率:来源,2012年GLOBOCAN方法和主要模式,”国际癌症杂志》上卷。136年,E359-E386, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- p·c·阿尔伯特森、j·a·汉利和j .好,”20年结果保守治疗后临床局限性前列腺癌,”美国医学协会杂志》上,卷293,不。17日,第2101 - 2095页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 戈尔。约翰逊,o . Andren S.-O。Andersson et al .,“自然历史的早期,局限性前列腺癌,”《美国医学协会杂志》上,卷291,不。22日,第2719 - 2713页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- d·j·埃尔南德斯·m·e·尼尔森·m·汉和a . w .同谋”当代d中保风险分类评价前列腺癌,”泌尿外科,卷70,不。5,931 - 935年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- s . a . Boorjian r . j .圆锥形石垒l . j .兰赫尔e . j . Bergstralh和m . l . Blute“梅奥诊所的验证d中保集团风险分类预测生存根治性前列腺切除术后,“泌尿学杂志,卷179,不。4、1354 - 1361年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- a·c·里斯,p . m . Pierorazio和m .汉“当代美国国家综合癌症网络评价前列腺癌风险分类系统,”泌尿外科,卷80,不。5,1075 - 1079年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- g . Gandaglia j . Schiffmann t Schlomm et al .,“识别中度风险前列腺癌患者的病理上有利的疾病:对积极监测候选人选择,”前列腺,卷75,不。13日,1484 - 1491年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- J.-W。荣格,j·k·李,s . k .香港s。Byun,李,“分层中度风险前列腺癌患者。”国际现代泌尿外科杂志,卷115,不。6,907 - 912年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- F.-J。h . Drost a . Rannikko r . Valdagni et al .,“积极监测真的能减少overdiagnosing前列腺癌的危害吗?反映了现实生活中像临床实践的研究中,“平移男科学和泌尿外科,7卷,不。1,第105 - 98页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- l . p . Bokhorst r . Valdagni A Rannikko et al .,“十年像积极监测的研究:一个更新和评估的标准用于推荐转向积极治疗,”欧洲泌尿学,卷70,不。6,954 - 960年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- j·l·多诺万,f . c . Hamdy”时间“激进”改变积极监测前列腺癌?”欧洲泌尿学,卷74,不。3、281 - 282年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- s . a·汤姆林d·r·罗兹美国佩尔奈et al .,“复发性融合TMPRSS2和ETS转录因子基因在前列腺癌,”科学,卷310,不。5748年,第648 - 644页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- k . Tasken和e . m . Aandahl,”阵营的局部效应由不同的蛋白激酶路线,“生理上的评论,卷84,不。1,第167 - 137页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- Banerjee和x程”,直接交换蛋白激活阵营由哺乳动物rapgef3基因编码:结构、功能和疗法,”基因,卷570,不。2、157 - 167年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- m·d·Houslay”支撑的区域化阵营信号通过有针对性的阵营崩溃。”生化科学趋势,35卷,不。2、91 - 100年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- r . Bottcher d·j·p·亨德森,k Dulla et al .,“人类的磷酸二酯酶4 d7 (PDE4D7)表达在初选TMPRSS2-ERG-positive增加前列腺癌和独立的风险增加了减少术后疾病进展,”英国癌症杂志》,卷113,不。10日,1502 - 1511年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- s . c . 6 d . Prandi m . s .劳伦斯et al .,“不时前列腺癌基因组的进化。”细胞卷,153年,第667 - 666页,2013年。视图:谷歌学术搜索
- y z . Wang Wang j . Zhang et al .,“TMRPSS2的意义:ERG基因融合在前列腺癌,”分子医学报告》16卷,第5458 - 5450页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- m·阿尔维斯德Inda d . van Strijp大肠穴Biezen-Timmermans et al .,“验证环磷酸腺苷phosphodiesterase-4D7的独立贡献在前列腺癌患者危险分层与纵向队列生物的结果,“欧洲泌尿外科重点13卷,第384 - 376页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- d . Van Strijp c . De Witz p c Vos et al .,“预后PDE4D7分数与纵向活检诊断前列腺癌患者群生物的结果,“前列腺癌和前列腺疾病卷,2018篇文章ID 5821616, 11页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- m . r . Cooperberg d . j .意大利面、e·p·艾尔et al .,”加州大学旧金山分校前列腺癌症风险评估分数:一个简单的和可靠的术前预测根治性前列腺切除术后复发,”泌尿学杂志,卷173,不。6,1938 - 1942年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- b . s .泰勒,n .舒尔茨h波et al .,“人类前列腺癌的综合基因组分析,”癌症细胞,18卷,不。时间为1页。月11日至22日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 诉Ruotti b . Li) r·m·斯图尔特j·a·汤姆森和c n .杜威“RNA-Seq基因表达与阅读映射的不确定性估计,“生物信息学,26卷,不。4、493 - 500年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- a . j .维氏a·m·克罗宁e·b·艾尔和m . Gonen”扩展决策曲线分析,一个新颖的方法来评估诊断测试,预测模型和分子标记,”BMC医学信息学和决策,8卷,不。53岁的1卷,2008页。视图:谷歌学术搜索|MathSciNet
- a·j·维克斯、b . Van Calster和e·w·Steyerberg“净效益预测模型的评估方法,分子标记,和诊断测试,“BMJ,25卷,p。352年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- r . Bottcher k . Dulla d . Van Strijp et al .,“人类PDE4D同种型组合是管制原发性前列腺癌和指示性疾病进展和远处转移的发展,“Oncotarget,7卷,不。43岁,70669 - 70684年,2016页。视图:谷歌学术搜索
- j . j . Cheng Demeulemeester特区楔et al .,“Pan-cancer分析纯合缺失的主要肿瘤发现罕见的肿瘤抑制,”自然通讯第1221条,卷。8日,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- d . c .楔g . Gundem t·米切尔et al .,“前列腺癌识别新的癌症基因的测序,路线发展和药物靶点,路线发展和药物靶点,”自然遗传学,50卷,第692 - 682页,2018年。视图:谷歌学术搜索
- a . Briganti n . Fossati j·w·f·Catto et al .,“积极监测低风险前列腺癌:2018年欧洲泌尿外科协会的立场,”欧洲泌尿学卷,74年,第368 - 357页,2018年。视图:谷歌学术搜索
- f . c . Hamdy j·l·多诺万,j·a·莱恩et al .,“10年期后监测结果、手术或放射治疗局限性前列腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷375,不。15日,第1424 - 1415页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- p . j . t . Eineluoto贾维a Kenttamies et al .,“重复multiparametric MRI在积极监测前列腺癌患者中,“《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。12日,p . e0189272, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 坎菲尔德,m . j .钡镁合金j .公司和p·g . Febbo”监测使用低风险前列腺癌的人口在一个大型美国支付系统:17-gene基因组前列腺分数和其他危险分层方法,”评论在泌尿外科,19卷,第212 - 203页,2017年。视图:谷歌学术搜索
- k·a·基冈·m·a·达尔’era, b . Durbin-Johnson和c·p·埃文斯,“积极监测前列腺癌而直接的治疗:一个经济分析,“癌症,卷118,不。14日,第3518 - 3512页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- m·a·达尔’era,”经济学的积极监测前列腺癌,”目前泌尿学报告,23卷,第282 - 278页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
版权
版权©2019 Dianne van Strijp等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。
