的第二个主要恶性肿瘤发病率Castration-Resistant前列腺癌患者:一项观察回顾性队列研究在美国

文摘

背景。castration-resistant前列腺癌的新疗法(CRPC)可能与第二原发性恶性肿瘤的风险增加有关(SPM)。因此我们估计,基于SPM CRPC患者中发病率监测、流行病学、最终结果(SEER)医疗保险数据库。我们也估计男性的比例与CRPC骨转移和整体生存。方法。我们进行了一项回顾性队列研究的美国(美国)男性与CRPC≥65岁。队列条目从2000年1月1日,12月31日,2011年,后续通过2013年12月31日。阉割的阻力是由二线治疗系统性治疗(手术或医疗阉割之后)。SPM在诊断原发性癌症(除了前列腺)在预言家或医疗保险数据。结果。共2234例患者符合资格标准。大多数(1887;84.5%)骨转移在医疗保险索赔的证据。SPM发生在172例(每100人年发病率5.9;95%可信区间(CI), 5.0 - -6.8;标准化发病率比= 3.1,95% CI, 2.8 - -3.6,基于SEER所有恶性肿瘤除了男性前列腺癌的发生率≥65岁)。最常见的SPM肺/支气管(n = 29, 16.9%),膀胱(n = 22日12.8%)、直肠和结肠/ (n = 21, 12.2%)。生存中值是1.2年(95%可信区间,1.1 - -1.3);5年存活率为9% (95% CI, 7 - 11%)。结论。这项研究提供了第一个风险估计的SPM在老年男性CRPC在美国。发病率大约是3倍高于以人群为基础的癌症发病率男性前列腺癌。

1。介绍

介绍了新的系统性疗法治疗前列腺癌castration-resistant (CRPC)近年来,其中一些可能与风险增加有关的第二个主要恶性肿瘤(SPM)。尽管SPM可以发生在癌症患者无论治疗,长期累积辐射剂量可能增加患癌症的风险(1),和放射性药物治疗骨转移的可能导致病人的整体辐射暴露。这可能会引起担忧的可能性与CRPC男性SPM的感应。

以人群为基础的流行病学研究进行了估计SPM在癌症患者的发病率,包括那些与前列腺癌(2,3]。然而,这样的数据CRPC患者是有限的。因此,我们进行了一项回顾性队列研究的SPM男性发病率CRPC在美国(美国)使用美国国家癌症研究所(NCI)的监测、流行病学、最终结果(SEER)医疗保险数据库。SEER-Medicare数据库人口是一般美国人的代表,是最大的可用的详细来源以人群为基础的医疗信息在65岁或以上的男性前列腺癌(4]。

在临床实践中,CRPC被定义为晚期前列腺癌的进展,尽管医疗或手术阉割。关键的决定性因素包括阉割的血清睾酮水平+进展的证据,生化(串行前列腺特异性抗原检测)或放射评价(骨骼扫描或可测量的软组织肿块)。然而,关于血清睾酮水平,前列腺特异性抗原测量和成像研究的结果在医疗保险索赔数据不可用5]。因此,本研究使用了一个实用的方法来定义CRPC基于“二线”治疗后给予手术或医疗阉割表明进展发生尽管阉割。

本研究的主要目的是估计的基于人群的发病率SPM CRPC患者之一。次要目标是估计的男性比例CRPC骨转移的证据,来估计总体存活率与CRPC的男性。

2。方法

2.1。研究期间

这项研究是通过最新的2000年1月01年可用的医疗保险数据(2013年12月31日)。

2.2。数据源

本研究数据的来源是SEER-Medicare链接数据库,由美国国家癌症研究所,当时这个研究包含SEER数据从1991年到2011年,与医疗保险到2013年。这结合SEER项目的数据来源,收集以人群为基础的癌症登记处的数据覆盖了大约28%的美国人诊断年包括在这项研究中,数据从医疗保险,美国联邦医疗保险计划主要是为年龄在65岁及以上4]。它包含为每个主要的癌症和个人的详细信息,包括最初的诊断和死亡日期。“SEER-Medicare数据”指的是一系列的文件:一个包含SEER数据,而其他人在单独的文件中包含医疗保险索赔数据为特定类型的服务(例如,医院,医生,或门诊访问)。病人数据链接在各种文件使用独特的SEER情况下身份证号码6]。

2.3。研究设计和主题

这是一个回顾,观察性队列研究的男性在美国与CRPC 65岁或以上的老人。

SEER数据最初用来识别所有被诊断为前列腺癌的男性人口研究中(主站点代码的前列腺癌(肿瘤国际疾病分类,第三版地形代码C61.9]行为代码" / 3”(恶性)SEER数据)从2000年的数据(2011)。然后,医保数据被用来确定手术阉割(双边睾丸切除术)通过应用一种算法指定睾丸切除术(7]。药物的列表中描述美国泌尿协会指南(8)是适应识别医疗阉割(雄激素剥夺疗法)D部分数据或相应医疗通用程序编码系统代码在任何其他的医疗文件。这些药物是abarelix, bicalutamide buserelin,环丙孕酮,degarelix,己烯雌酚,estramustine, flutamide,戈那瑞林,戈舍瑞林,histrelin, leuprolide,甲羟孕酮、甲地孕酮,nafarelin, nilutamide, polyestradiol或曲普瑞林。酮康唑是不包含在这个列表的药物,因为它很少使用雄激素剥夺疗法在美国。证据表明,抗前列腺癌成为手术阉割或雄激素剥夺疗法所示使用二线治疗系统性(醋酸阿比特龙多烯紫杉醇,sipuleucel-T,米托蒽醌,enzalutamide,或cabazitaxel)在医疗保险数据5,8,9]。

合格的受试者也需要参加医疗保险部分A和B组条目日期之前至少1年之间,不断的日期初步诊断前列腺癌和队列条目日期。

排除人参加一个健康维护组织(HMO)在前一年队列条目,有任何其他癌症的诊断(黑色素瘤除外)队列条目日期或之前有任何诊断代码转移(除了骨头或淋巴结转移)队列条目日期或之前有任何要求镭- 223治疗队列条目日期或之前,或要求任何二线系统性治疗手术阉割的最早日期或之前或雄激素剥夺疗法(见表1)。列出的原因的介绍,本研究重点进行治疗的患者与镭- 223。镭- 223最初是FDA批准的5月15日,2013年。可能是规定在美国大约只在过去六个月在这项研究中使用的医疗保险索赔。因此,我们计划排除任何病人收到镭- 223的日期或之前他否则资格包容。

队列条目日期被定义为,患者被确认为有CRPC(即。,the date on which the patient first received a therapy representing a second-line systemic treatment for prostate cancer). Baseline comorbidities were identified based on at least one claim indicating another disease diagnosis on or before the cohort entry date. For each patient, follow-up continued until the earliest occurrence of death, discontinuation of coverage, claim for radium-223 treatment, or end of the study period. Follow-up for patients who disenrolled in either Medicare Part A or Part B or enrolled in an HMO was censored on that date for the survival analyses, and those patients did not contribute any additional follow-up time or events for incidence rate calculations.

SPM确定使用SEER和医疗数据。SEER数据,SPM被当时以外的任何一个主要癌症诊断前列腺癌后队列条目。在医疗保险数据,SPM被确认为一个国际疾病分类,第九次修订,临床修改代码,主要恶性肿瘤除了nonmelanoma皮肤癌或前列腺癌相关的住院治疗,或两个医院门诊检查,有两个医生访问。在住院文件中,首次诊断发生日期后被算作SPM事件队列条目。医生在门诊或文件,第二个代码SPM(在不同的日期比第一)算作SPM事件。的策略使用一种或两个门诊或住院医生声称是一致的方法使用的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)慢性病数据仓库(CCW) [10),与先前的研究使用SEER-Medicare SPM的数据(2,3]。

2.4。分析

使用汇总统计描述性分析的数据进行连续和分类数据。与频率和百分比表生成的分类数据,但类别组合或结果抑制避免报告任何细胞计数低于11日SEER-Medicare所需的数据使用协议。

SPM发病率估计作为SPM除以计数的患者中高危组患者(乘以100来表达率每100人年)。泊松分布是用来估计95%置信区间(CIs)。骨转移的证据的患者比例计算队列条目的数量除以患者骨转移(被诊断代码)或bone-directed治疗(由药物或治疗代码)的病人总数的研究群体。kaplan meier方法被用来估计人群的生存函数成员CRPC诊断日期的。死亡病人仍然活着的审查研究期间的最后一天。

查询没有能力解决SEER-Medicare数据中的缺失值,进行了罪名,没有数据。指标变量(如特征的存在与否),如果病人没有记录给定的特征,特征被认为在分析不是在病人。项缺失值时报道总结分类变量,和相对频率是基于所有的病人(包括那些缺失的值)。

因为发布信息非常有限,在医疗保险索赔数据的可靠性确定第二个主要癌症的结果,特别是在男性CRPC,我们也评估效果的不同要求定义SPM从限制较少(一个宣称在任何医疗保险文件或预言家的诊断)更多的限制(SEER)诊断标准。

本研究没有内部对照组。提供额外的背景下,我们比较我们的结果预期的所有癌症的发病率(前列腺癌除外)在普通人群中男性65岁以上(在整个SEER数据库(11])与95%可信区间估计标准化发病率比。这样做是通过应用各年龄段人次(5年年龄段)从本研究先见1975 - 2013年度所有癌症的发病率(年龄12)-前列腺癌率(13]。预期发病率然后求和计算预期每个年龄段病例数,除以总人次在目前的研究。

3所示。结果

SEER数据包含564491个人从2000年到2011年被诊断出患有前列腺癌。应用包含和排除标准导致了研究的2234名患者(见表1)。没有患者被排除在外,因为要求镭- 223治疗他的潜在群体入境日期或之前。

通过设计,所有病人都是65岁或以上的老人,和平均年龄76.6岁(表队列条目2)。研究对象主要是白人(83.6%),其余黑人(9.8%)、亚洲(2.1%)、西班牙(2.1%),或记录在另一个或未知的种族(2.5%)。

病人的数量和百分比和随访时间分层的年队列条目表中列出s - 1。年的队列条目从2000年到2013年不等。每年进入患者的比例逐渐增加。

在最初诊断,将近30%的前列腺癌阶段I / II(24.3%)或阶段III(4.8%)(表3)。注意阶段我不到0.5%,所以类别倒塌防止报告细胞计数低于11。其余病例已知的阶段是四期(26.1%)。阶段信息缺失患者的44.8%。

大多数患者有其他严重疾病或之前队列条目日期。最常见的并发症(存在于> 20%的患者)是慢性肺疾病(42.4%),糖尿病慢性并发症(41.2%),没有周围性血管疾病(37.2%),脑血管疾病(30.5%)、充血性心力衰竭(28.5%),轻度肝疾病(22.9%),和肾脏疾病(21.8%)。

转移的诊断和使用bone-directed治疗在医疗保险索赔评估通过所有可用的病人的病史和队列条目日期后30天(允许统计诊断和治疗要求,密切关注临床测定去势抵抗)。绝大多数(80.4%)骨转移申请记录,和59.4%收到bone-directed疗法;有84.5%的骨转移或bone-directed疗法。百分之十三有淋巴结转移的历史记录在索赔数据。几乎所有的患者(97.7%)在群经历了医学阉割。

的平均时间从最初的诊断前列腺癌发展CRPC 42个月,只有15%的群体发展中1年内CRPC最初的诊断。绝大多数(62%)有2年以上的间隔从最初的前列腺癌诊断到CRPC的发展。

中2234人的群体,多西他赛是最常发现(76%)二线系统性疗法用于指示CRPC醋酸阿比特龙紧随其后(9.6%)和sipuleucel-T(8.5%)(表4)。

随访队列条目后随时审查49例(2.2%),因为HMO登记或中止联邦医疗保险计划的A或B部分覆盖。其中,37例(76%)有资格覆盖方面的差距超过3个月。

治疗后收到队列条目包括化疗(94.9%),放射治疗(32.5%),和放射性药物(4.6%)。总共172例SPM,收益率5.9每100人每年的发病率(95% CI, 5.0 - -6.8)(表5)。只使用SEER数据,仅20例SPM。

最常见的第二个主要癌症是肺癌和支气管(n = 29, 16.9%),膀胱(n = 22日12.8%),结肠直肠/ (n = 21, 12.2%), nonprostate, nonbladder泌尿生殖系统(n = 18日10.5%),和noncolorectal胃肠道(9.9%)n = 17日(表2,)。

在172 CRPC患者产生了SPM,队列条目之间的平均值(标准差)时间和第二癌症的诊断1年(1.1)。

四分之三的患者(1689 2234)在后续研究中死亡。队列条目后平均存活时间是1.2年(95%可信区间,1.1 - -1.3),和生存概率1,3,5年和56%(95%可信区间,54 - 58%),17% (95% CI, 15 - 18%)和9%(95%可信区间,7 - 11%),分别为。

所有恶性肿瘤的发生率以人群为基础的除了SEER男性前列腺癌在普通人群中65岁以上是1.9每100人每年(标准化发病率比= 3.1,95% CI, 2.8 - -3.6)。

4所示。讨论

研究中的患者群CRPC中确定SEER-Medicare数据,SPM的发生率为5.9每100人每年(95% CI, 5.0 - -6.8)。大多数男人与CRPC(84.5%)有骨转移或规定bone-targeting疗法。SPM我们估计的速度大约是3倍以人群为基础的所有癌症SEER(前列腺癌除外)。平均存活时间相对较短,这将限制时间的风险开发男性SPM的对待新的CRPC代理。

此前的一项研究在前列腺癌患者使用SEER-Medicare数据(3只有一个评估SPM,结肠直肠癌。只用SEER结果数据,每1000人年发病率为6.3 (95% CI, 5.3 - -7.5),男性睾丸切除术和每1000人每年4.4 (95% CI, 4.0 - -4.9)的人与促性腺激素释放激素受体激动剂治疗。调查人员也进行了灵敏度分析另外使用医疗保险记录的病例和提到与他们的主要差异分析,但具体结果并没有报道。也,因为我们的研究只包括男性前列腺癌去势抵抗,发展,研究的结果不应直接与我们的相比。

另一项研究在所有年龄段的癌症幸存者SEER报道发生率为81每1000对SPM (2]。研究包括病人首先诊断为10个最常见的癌症(前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠、膀胱、子宫、肾、黑色素瘤,和非霍奇金淋巴瘤),随访至少3年。这些结果还不能直接与我们的相比,因为杜宁[2]研究包括年轻患者各种癌症和只用SEER数据来评估SPM和生存的患者(平均随访7年)远远超过在我们的研究中(只有9%的病人还活着后5年)。我们不知道任何先前的研究,估计与CRPC专门SPM男性的发病率。

SEER-Medicare数据库的人口被认为是代表美国人口和最大可用的详细以人群为基础的医疗信息来源与前列腺癌男性65岁或以上的老人。因此,这项研究应该提供更精确的估计SPM风险的男性CRPC比其他任何可用的数据资源。我们不需要使用SEER数据在初始阶段的癌症诊断前列腺癌定义研究人群,这是一个额外的设计力量,因为这些数据包括失踪了近45%的病人。因此,广泛应用于人口的结果病人医疗或手术阉割后的二线治疗。然而,因为结果可能不同的子组病人的例子,那些转移性疾病的时候他们最初的前列腺癌诊断出结果不应该被认为反映了类似的结果在研究人口的所有可能的子组。

NCI如上所述,没有算法准确、完全标识转移患者SEER-Medicare声称[15,16]。我们可以假设这些代码有灵敏度不佳,所以真正的转移的病例数可能超过我们报道数量。NCI警告说,这些代码应该有选择地使用。因此,这些代码并不在我们的研究中用于主要的分析,而是为我们的研究结果提供进一步的上下文。

我们使用二线治疗(手术阉割或医学雄激素剥夺疗法)定义CRPC因为必要的生化数据和诊断放射诊断去势抵抗不可用的日常临床实践在索赔数据(见20.1节Mottet et al。17])。可能存在其他病人被诊断为CRPC(即。,they would have met biochemical and clinical criteria for CRPC) in the SEER-Medicare database who were not eligible for this study because they did not receive a second-line systemic treatment. Although this may be seen as a limitation, it could also be considered a strength of the study design if the results are intended to provide context for estimates of SPM incidence rates among patients with CRPC who are given a second-line systemic treatment.

潜在的本研究的局限性是,一些药物用于识别医疗阉割的口服疗法可能是识别只在病人医疗保险D部分覆盖。这将导致一些潜在的合格的患者没有被包括在研究队列。然而,近90%的病人在我们的研究中确定了使用D和non-Part D部分数据,只有一小部分被发现只有在D部分数据(结果未显示)。另一个潜在的缺陷是,为了简化分析,随访时间审查后病人参加HMO或停止医保A或B部分覆盖。如果中断保险与贫穷的健康结果相关,这可能导致低估SPM的发病率或过高的生存。然而,由于病人的数量受到保险在随访中变化很小(2.2%),另一种分析方法允许这些病人的随访时间的一部分(reenrollment后合格的报道)被认为是在分析可能对结果的影响可以忽略。

从研究结果使用美国联邦保险数据补充SEER数据识别癌症在美国老年人依赖标准用于定义情况下(18]。大多数SPM在我们的研究中发现只有在医疗保险数据。考虑到这些发现,调查人员应该意识到SEER-Medicare数据可能产生不同的估计SPM根据例标识标准。低发病率可能估计使用SEER-registered SPM比使用SEER和医疗诊断数据文件。强加限制时间之间的关系两个门诊病人或医生诊断的癌症(除了他们不是发生在同一日期(10)会导致更少的情况下,估计发病率更低。敏感性分析可以有助于理解的程度差异,以防认同不同的标准(19]。此外,膀胱的相对较高的频率和其他泌尿生殖器的癌症医疗保险数据显示局部晚期前列腺癌扩散的可能性可能在某些情况下被记录为SPM。换句话说,一些SPM在医疗保险数据可能是假阳性(不是真正的SPM)。

5。结论

观察到的发病率在本研究人群的发病率大约是3倍高于预期在SEER同龄男性前列腺癌。这强调的重要性估计基线发病率的特定条件下,比如SPM,提供上下文发现上市后安全性研究在种群来说,新疗法也被引入。

数据可用性

本研究使用数据从美国NCI的SEER计划和指导下一个数据使用协议NCI和RTI的健康解决方案。它是由RTI IRB和接收豁免于2月23日,2016年。

信息披露

一些以前从这个研究结果被发表在抽象的形式药物和药物安全和临床肿瘤学杂志(19,20.]。

的利益冲突

c .急变,b . Calingaert e·安德鲁斯和j·凯RTI的员工健康解决方案,它收到拜耳公司资金进行这项研究。RTI健康解决方案是研究三角研究所的业务单元,进行为政府工作,公共和私人组织,包括制药公司。RTI健康解决方案设计研究,获得SEER-Medicare数据,进行了分析,解释研究结果,并决定提交出版的文章来自拜耳输入。RTI的健康解决方案之间的合同和赞助商包括独立出版的权利。z Vassilev、j .宗庆后和m . Soriano-Gabarro是拜耳的员工。

确认

作者要感谢香农·m·亨特,MS, RTI的健康解决方案,进行质量控制检查的数据集创建和分析,和大卫·h·哈里斯,英里,RTI的健康解决方案,为他的贡献进行研究和报告的研究结果。拜耳公司提供了资金进行这项研究,包括文章处理费用。

补充材料

表1。研究病人和后续几年,通过队列条目(N = 2234)。表2。类型的第二个主要恶性肿瘤发现使用监测、流行病学、最终结果(SEER)医疗保险数据。(补充材料)

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