每年一次腹部醋酸组蛋白皮下植入物在晚期前列腺癌患者中的长期疗效和耐受性

摘要

目标。腹部皮下醋酸组蛋白植入物植入两年以上的疗效和耐受性的长期评估。材料和方法。在单中心收集了113例接受腹腔醋酸组蛋白皮下植入的患者的6年回顾性数据。结果。第一次植入后，92.1%和91.8%的患者在24周和48周时血清睾酮水平≤30 ng/dL。96%的患者在2岁时血清睾酮水平保持在<30 ng/dL, 100%的患者在3、4和5岁时。睾酮水平仍然明显低于基线水平6名患者（5.3%）在长期随访时出现雄激素非依赖性进展，在3、4和5年时平均血清PSA增加至35.0 µg / L, 30.7 µg / L，及132.9 µg / L,分别。这些年来，平均血清PSA明显高于基线．8名患者(7.1%)经历了醋酸组蛋白轻微但不严重的不良事件。结论摘要腹部皮下醋酸组蛋白植入物是治疗晚期前列腺癌的一种长期有效且耐受性良好的治疗方法。

1.导言

前列腺癌是美国男性的主要癌症。美国癌症协会估计，2014年将有超过23.3万例前列腺癌新病例(占美国男性新癌症病例的27%)和超过29480例前列腺癌死亡(占癌症相关死亡的10%)[1］.然而，尽管前列腺癌的患病率和死亡率很高，但生存统计数据对患者有利;前列腺癌5年生存率已达99.8%，绝大多数(87.4%)患者的死亡原因为其他病因[2］.这些有利的生存统计数据可以归因于前列腺腺癌进展缓慢以及其治疗管理。目前，低分期前列腺癌的疾病管理方案包括主动监测、根治性前列腺切除术、放射治疗和冷冻治疗[3.］.

转移性和高危局部晚期前列腺癌的治疗通常包括辅助治疗雄激素剥夺疗法(ADT) [4］.睾丸激素刺激前列腺癌生长，降低雄激素水平可能减缓疾病进展[5］.血清睾酮水平< 35-50 ng/dL被认为是足够的前列腺癌患者[6］.ADT的启动应根据治疗的风险和益处对每个患者进行单独决定[7]ADT可通过手术（双侧睾丸切除术）或医疗手段实现，包括服用促黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂或激动剂[5，6，8］.

LHRH激动剂是晚期前列腺癌患者的主要治疗方法[9]初始剂量后，LHRH激动剂刺激性腺间质内的睾丸间质细胞，导致睾酮水平短暂升高，称为耀斑现象[5，10].由于耀斑现象，LHRH激动剂通常从抗雄激素药物开始，随后在开始治疗后约1至3周停止。1至3周后，LHRH受体变得脱敏，睾酮达到去势水平[5，10］.LHRH激动剂在美国有亮丙瑞林、醋酸戈瑟林、醋酸雷公藤relin和醋酸组relin等。

促黄体生成激素释放激素激动剂组氨酸醋酸酯是唯一一种每年服用一次的缓释水凝胶植入物[11］.每年一次的植牙使患者接受更少的植牙和再植周期，以维持持续的ADT治疗。醋酸组蛋白植入物长3.5厘米，直径3毫米，通过皮下注射进入上臂或腹部内侧[12，13］.上臂内侧在临床上对外科医生来说是很困难的，因为它是一个可移动的插入部位，而且对于受到力量/关节炎限制的老年患者来说，很难维持必要的外展和伸展手臂的位置。因此，与腹部部位相比，手臂部位对外科医生来说更加困难，患者的耐受程度也更低。

以前曾报道过每年一次的histrelin经手臂植入的长期疗效和耐受性，但据我们所知，腹部植入部位尚未进行长期随访。在关键的手臂植入研究中，包括138例晚期腺癌患者的开放标签单臂研究a、 观察到>99%的患者睾酮水平降低（<50%） 纳克/分升），在52周内[13].在本临床试验的扩展中，睾酮水平保持在<50 每年接受一次醋酸组胺瑞林植入物的患者服用ng/dL达234周[14］.在一项单中心回顾性图表回顾中，64例接受腹部醋酸组蛋白植入的患者证实了2年的疗效和耐受性;在这些患者中，睾酮水平维持在<50 ng/dL 96周[12］.因此，我们观察了手臂植入部位的长期疗效和腹部植入物的两年疗效。

在腹部植入醋酸组蛋白的长期疗效还没有正式评估。本研究是Siami及其同事对腹部植入物的原始回顾性研究的扩展[12];对原始回顾性图表中符合条件的患者以及自上次回顾性回顾以来接受植入物的患者进行评估。这项扩展研究的主要目的是评估放置两年以上的腹部组蛋白植入物的长期疗效和耐受性。这项研究具有重要的临床意义，因为它将允许循证指导腹腔植入醋酸组蛋白5年，允许医生和患者利用腹腔植入位点的好处。

2.材料和方法

2．1.主题和治疗

回顾性收集了2007年6月至2013年8月在一个中心接受腹部醋酸组蛋白植入的所有患者的数据。在本研究的113例患者中，有64例根据原始病历回顾进行了随访[12]，并新增49例患者。纳入分析的患者年龄≥45岁，诊断为前列腺癌，并被认为适合进行ADT。接受短时间内植入醋酸亮丙瑞林或醋酸戈瑟林少于一年的患者也被纳入研究。既往接受LHRH拮抗剂的患者被排除在研究之外。

患者使用无菌扩散控制储层给药系统(VANTAS;Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA, USA)。该植入物在一个不可生物降解的圆柱形水凝胶储存器内包含一个组蛋白醋酸盐(50 mg)药物芯，并在50℃左右释放药物μ克/天[11].在基于办公室的无菌手术过程中，使用植入物随附的插入装置，将醋酸组胺瑞林植入物皮下插入腹部区域，在腋下（乳头）线肋缘下方约两个指宽。

2．2．道德

该研究经过审查，发现符合女执事健康系统研究监督和隐私委员会的政策。根据NIH HIPAA隐私规则，研究人员签署了一份有限数据集使用协议，以便对接受腹部醋酸组蛋白植入的患者进行回顾性审查。本研究的研究人员遵守《赫尔辛基宣言》当前修订版中的良好临床实践和法规。

2．3.统计数据

来自患者特征的定性数据以患者数量和总人口百分比表示。定量数据采用描述性统计方法进行总结，包括平均值和平均值的标准误差。睾酮和PSA的连续数据采用标准分析法进行分析t-在统计软件SAS中进行测试。

3.结果

３．１．病人的特点

在原始图表回顾的64名患者中，39人接受了第二次植入，28人接受了第三次植入，17人接受了第四次植入，10人接受了第五次植入。5年后，共有25例患者死亡，24例移植，5例随访失败，1例因经济原因停止治疗。在49名新患者中，30人接受了第二次植入，11人接受了移植，7人随访失败，1人死亡。在接受移植的患者中，大多数患者在咨询泌尿科医生后决定改用间歇性治疗，因为间歇性和持续治疗的疗效相似;有些人由于性欲下降而进行了外植，少数人由于经历潮热/感觉不舒服而进行了外植。患者死亡被判定与使用组蛋白醋酸盐植入物无关。

３.２．人口统计资料

根据病历回顾，患者的基线特征记录为年龄、种族和既往药物治疗。平均年龄(±标准差)为74.91岁年。在记录种族的100名患者中，90名(90.9%)是白种人，8名(8.1%)是非洲裔美国人，1名(1.0%)是西班牙裔。几乎一半的患者(52/114,44.9%)在使用醋酸组蛋白植入之前曾接受过LHRH激动剂治疗;最常见的LHRH激动剂是醋酸亮丙雷酯。在使用醋酸组蛋白植入前血清前列腺特异性抗原(PSA)水平有效的患者中(97/113)，平均PSA水平为12.1μg/L, 55.7%(54/97)患者PSA水平≥5μg / L。在使用醋酸组蛋白植入前血清睾酮水平有效的患者(33/113)中，平均血清睾酮水平为106.6 ng/dL, 48.5%(16/33)的患者睾酮水平≤30 ng/dL。既往接受过短效LHRH激动剂治疗的患者在先前LHRH激动剂使用的规定结束期接受了醋酸组蛋白植入，治疗时间从3个月到1年不等;所有这些患者都需要继续LHRH激动剂治疗。人口统计信息汇总于表中1．

３．３．功效

初始植入物腹部植入后，平均血清睾酮水平为11.1 24周时ng/dL()， 48周时为16.0 ng/dL (图形1).血清睾酮水平的患者百分比≤30 ng/dL在24周时为92.1%（35/38名患者），48周时为91.8%（56/61名患者）。此外，平均血清PSA水平降至3.2 μ24周时的g/L()和5.6 μ48周时的g/L(图形2)。PSA和睾酮水平均显著低于基线水平()。

在5年接受第二次、第三次和第四次植入的患者中可以看到持续的长期疗效(图)1)．96%(24/25)的患者在2岁时血清睾酮水平保持<30 ng/dL, 100%的患者在3岁(14/14)、4岁(9/9)和5岁(4/4)时血清睾酮水平保持<30 ng/dL。2-5年的平均睾酮水平分别为11.2 ng/dL、6.2 ng/dL、5.9 ng/dL和6.5 ng/dL(图)1)．在2-5年期间，睾酮水平显著低于基线水平()．6例患者在144周时出现雄激素非依赖性疾病进展()， 192周()， 240周().第2、3、4和5年的平均血清PSA水平为11.3 μg / L (), 35.0 μg / L (), 30.7μg / L (), 132.9μg / L (图形2),分别。2年平均血清PSA水平与基线相比无显著差异(）;然而，在第3、4和5年，平均血清PSA显著高于基线()．血清中位PSA保持<1μ所有5年的总产量。

3．4．安全

在回顾性图表回顾中，有10名患者在使用植入物时遇到了困难。4例患者在再植时，先前的植入物无法定位取出。在另外四名患者中，我们临床上决定不移除之前的植入物。在一个病人中，植入物在插入后不到一个月被意外排出后重新插入。随后的临床随访显示雄激素抑制维持。

8例患者经历了以下不良事件:着床部位周围发红和刺激(）;种植后1周种植部位疼痛，认为是肌肉拉伤所致，与种植无关()；对缝合材料的反应(）;以及由于皮肤腐蚀而更换植入物()．据报道，15%(17/113)有轻微潮热症状的患者出现药物相关不良反应，定义为可耐受/罕见，与使用LHRH激动剂进行ADT的患者一致。纳入病历回顾的26例患者在评估超过5年后去世;没有一例死亡与使用组蛋白醋酸盐植入物有关。

4.讨论

腹部作为VANTAS植入体植入位置的长期适用性具有临床意义，因为这对患者和外科医生都有好处。从外科医生的角度来看，腹部部位是固定的，具有良好的解剖标志，血管通常较少。由于不需要肩关节的力量/灵活性来维持外展和伸展的体位，患者对腹部插入部位的耐受性更好;位置风险较小，因为手臂近端插入可能会受到除臭剂/肥皂/汗液的刺激，而手臂远端插入可能会受到屈伸的干扰，最后患者可以很容易地看到腹部位置，以评估术后伤口变化。我们这项研究的主要目的是满足，因为我们能够观察用于前列腺癌治疗的腹部醋酸组蛋白皮下植入物的长期疗效和耐受性。研究的长期数据与先前关于组蛋白醋酸盐腹部植入物的图表回顾结果一致，也与组蛋白醋酸盐手臂植入物的关键和扩展研究一致[12- - - - - -14］.

本研究中回顾的人群与之前评估腹部植入物以及关键临床试验和扩展研究(评估组蛋白醋酸盐手臂植入物的疗效)中纳入的人群相似。在目前的研究中，患者的平均年龄为74.9岁，白人男性比例为90.9%。手臂植入物和腹部植入物的临床试验的一个主要区别是，在当前的图表回顾中，约46%的患者接受了LHRH激动剂。Schlegel等人和Shore等人进行的评估手臂植入患者的临床试验排除了既往接受ADT的患者[13，14］.

在目前的图表回顾中，我们证实腹腔皮下植入醋酸组蛋白使平均血清睾酮水平低于去势水平(<50 ng/dL)，持续24、48和96周。原始腹部植入研究的扩展图复查数据显示，24周、48周和96周时，平均血清睾酮值分别为11.1、16.0和11.2 ng/dL。这些结果与之前Siami及其同事评估腹部醋酸组蛋白皮下植入物的报告值相似。64例患者24周时血清睾酮平均值为15.0 ng/dL。在Schlegel和他的同事的研究中，醋酸组蛋白植入物在手臂中植入的时间相似，持续了52周[13］.Schlegel等人发现，在134例患者中，>99%的患者在52周的研究期间维持化学阉割水平[13］.

在晚期前列腺癌患者中，持续长期ADT可能具有重要的临床意义。在当前的图表回顾中，我们证明了腹部每年一次的醋酸组氨酸皮下植入物在144、192和240周内使平均血清睾酮低于去势水平。此外，平均血清睾酮浓度仍<7 ng/dL，在测量期间（即144、192和240周）连续每年插入和移除腹部植入物。这些结果也与Shore等人的研究结果相似。在Shore等人的研究中，平均血清睾酮浓度保持在<20 连续234周每年插入和移除一次，ng/dL[14］.

在我们扩展的图表回顾中，在第一年接受腹部醋酸组蛋白植入的患者中，观察到血清PSA水平与睾酮水平的相应下降。24周和48周的平均血清PSA水平分别为3.2和5.6。Siami等人和Schlegel等人也观察到类似的下降[12，13］.

正如预期的那样，前列腺癌的自然进展发生在雄激素独立进展(AIP)。AIP的定义是PSA水平在最低点后连续三次上升。在本研究中，6例144岁(), 192 ()， 240周()每年。因此，在144周、192周和240周期间，平均血清PSA值分别高于基线上升至35.0、30.7和132.9 ng/dL。Shore等人也观察到PSA水平的类似进展。在104例患者中，有7例因PSA水平升高而停止了研究，其余患者中有<10%的患者出现了疾病进展。

经5年复查的患者腹腔给药醋酸组蛋白耐受性良好，仅报道了轻微的不良事件。不良事件包括植入部位反应、潮热和旧植入物穿过皮肤的侵蚀。这些不良事件与先前报道的植入醋酸组蛋白植入物的不良事件相似[12- - - - - -14］.

该研究在回顾性设计中遇到了一些局限性。我们无法通过调查来评估患者对腹部植入物与手臂植入物的偏好。几乎一半的患者(44.9%)在开始腹腔醋酸组蛋白每年植入前接受了LHRH激动剂治疗，这可能会混淆平均睾酮水平，因为患者停止激动剂后睾酮水平不会立即恢复。最后，患者失访的原因尚不明确。未来的前瞻性研究可能有助于澄清我们研究中的一些混杂因素。

5.结论

根据这张回顾性图表回顾，腹部醋酸组蛋白皮下植入长期有效地降低血清睾酮水平低于去势水平和降低血清PSA水平。对于外科医生来说，腹腔皮下植入更容易植入醋酸组蛋白植入物，患者耐受良好，因此是植入醋酸组蛋白扩散控制库的指示位置。

利益冲突

Paul F. Siami，医学博士，曾担任Endo Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Pfizer Inc.和Astellas Pharma US, Inc.的研究员和发言人。Paul F. Siami博士也曾担任TAP Pharmaceuticals和Ferring Pharmaceuticals的研究员。Sean Woolen, Cameron Holzmeyer和Emily Nesbitt宣称没有利益冲突。

工具书类

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