体外放射治疗前列腺癌时他汀类药物或ASA是否影响生存率?

摘要

背景．先前的研究评估他汀类药物或乙酰山酸（ASA）对接受前列腺癌的男性的存活的影响已经报告了突破性的结果，并且尚未调整合并症。我们的宗旨是调查他汀类药物和ASA对前列腺癌生存的影响，当调整合并症时，在用外束辐射治疗（EBRT）治疗前列腺癌的男性中。方法．一组3851例前列腺癌患者在2000年至2007年间接受了治疗性EBRT±雄激素剥夺疗法(ADT)。分析分期、治疗、用药情况和Charlson共病指数(CCI)评分。后果．中位的跟进是8.4岁。平均年龄为70.3岁。Neoadjuvant ADT用于67％。他汀类药物以23％，ASA 23％用于24％，均为11％。合并分数为65％，1分钟为25％，≥2％患者。他汀类药物和ASA使用与年龄和合并症的增加有关。虽然他汀类药物和ASA使用显着与改善的前列腺癌特异性生存（PCS）与单变量分析进行了显着相关，但也没有关于多变量分析。结论．他汀类药物和ASA都不使用受影响的PC对多变量竞争风险分析。生存率受到增加的合并症和他汀类药物和ASA的影响。

1.介绍

作为一种药物类别，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂（俗称他汀类药物）用于降低胆固醇和降低心血管疾病死亡风险[1]．然而，他汀类药物也可能通过改变前列腺癌细胞信号转导所需的胆固醇水平来调节前列腺癌[2那3.]．他汀类药物可能降低雄激素受体的表达和活性，从而导致前列腺癌细胞增殖减少和凋亡增加[4.那5.]以及这些细胞释放的前列腺特异性抗原(PSA)减少[4.].在使用他汀类药物的情况下，肿瘤细胞的许多其他重要特征也可能发生改变[6.]．

乙酰水杨酸(ASA)是一种抗血小板药物[7.]．对癌症的作用被认为与它是非甾体抗炎的特性有关，特别是它对COX-2受体的作用[8.]血液凝固和癌症之间也有复杂的相互作用[9.]．

评估他汀类药物或ASA对前列腺癌患者疗效的研究报道了相互矛盾的结果。乙酰水杨酸与降低前列腺癌风险有关[10]．在先前诊断为前列腺癌的男性中，一项前瞻性研究没有显示这种药物与前列腺癌死亡之间的关联[11];这与最近的一项研究相反，后者发现服用乙酰水杨酸的人患前列腺癌死亡的风险更低[12]一些报告表明，使用他汀类药物与改善生化控制有关[13那14]但它对生存的影响还不太清楚[13那15那16]．

而某些药物(如他汀类药物)的使用者和非使用者之间的健康差异可能会影响生存结果[17]，有关前列腺癌患者共病的数据仍然缺乏。2010年，D 'Amico [17]主张在评估此类药物影响的研究中纳入共病。本研究调查了前列腺癌生存率与他汀类药物和/或ASA在有意治疗的放疗患者中的使用之间的关系，在调整合并症后。

2.方法和材料

对2000年1月1日至2007年12月31日在不列颠哥伦比亚省（BC）接受治疗性外照射治疗前列腺癌（EBRT）的新诊断局限性前列腺癌患者进行了回顾性电子病历回顾是一家省级癌症护理机构，管理五个区域中心，在研究期间提供卑诗省的所有放射治疗。之所以选择研究期间，是因为在此之前他汀类药物的使用相对少见。数据通过与现有数据源的电子链接获得，包括肿瘤标记物、癌症登记和death登记记录，并通过审查共病和药物使用的电子图表进行补充。

在最初的6144名患者中，除了eBRT治疗后，排除了2091名患者。审查了4053张图表，另外，额外的202名患者被排除在外，因为它们具有非癌症组织学，非耐受治疗意图，先前的睾丸切除术，后明显辐射，近距离放缓，不完整的辐射过程，不完全的电子记录，或者没有有关药物使用的信息。最终的队列包括3851个科目。

分析的患者特征包括诊断时的年龄、收入水平（根据邮政编码的平均收入表生成）以及使用查尔森共病指数（CCI）的共病情况CCI是测量共病最广泛使用的工具，在预测包括癌症在内的多种疾病的死亡率风险方面是有效的[18]．特定的共病情况，包括心肌梗死、充血性心力衰竭、周围血管疾病、脑血管疾病、痴呆、慢性阻塞性肺病、结缔组织疾病、消化性溃疡病、肝病(轻度至重度)、糖尿病(有无末端器官损害)、偏瘫、肾脏疾病(中度至重度)、恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、转移性实体恶性肿瘤和艾滋病，以不同的评分进行加权[19]．由于所有受试者都患有前列腺癌，因此在生成的Charlson评分中不包括前列腺癌。

他汀类药物和ASA药物的使用根据初次会诊时的文件进行编码，包括转诊医生记录、会诊报告以及患者在治疗会诊时提供的书面药物清单。“他汀类药物”包括一系列不同类型：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、匹他伐他汀、氟伐他汀和未另行规定的他汀（NOS）。“ASA”仅包括乙酰水杨酸。未分析用药持续时间。

分析的临床病理特征包括分期、Gleason评分和初始前列腺特异性抗原（iPSA），将其分为国家综合癌症网络（NCCN）风险组（低、中、高风险）。治疗特征包括EBRT剂量、辅助雄激素剥夺治疗（ADT）放射治疗的年数按中位数分层（2004年）。

前列腺癌特异性生存(PCSS)和总生存(OS)是本分析的主要终点。生化控制和无转移终点是不可行的，因为非标准化的随访实践和不统一的指征的成像或治疗复发。

采用交叉表的描述性统计。使用单变量Kaplan-Meier统计完成生存终点分析;使用Fine和Gray竞争风险分析的单变量和多变量风险比模型[20.]．数据分析使用社会科学统计软件包17.0版本(SPSS, Chicago, IL, USA)和SAS统计软件包(SAS版本9.3;SAS Institute Inc.，凯里，NC)。意义被定义为．这项研究得到了英属哥伦比亚大学研究伦理委员会的批准。

3.结果

整个群组的临床病理特征和根据前列腺癌风险群体总结在表格中1．平均年龄为70.3岁（范围45至88岁）。平均eBRT剂量为70.9 gy。大多数患者（67％）接受Neoadjuvant ADT（平均持续时间11.9个月）。前列腺癌风险群的分布在44％，中间风险下降40％，低风险为14％。Charlson合并症评分为0.65％，1分钟为25％，≥2％在10％的受试者中。合并症指数与前列腺癌风险组无关（)或年龄(）．

正如预期的那样，存在显著差异()，他汀类药物、ASA使用者和非使用者的Charlson共病评分(表1)总体而言，914名（24%）患者使用了他汀类药物。他汀类药物使用者年龄较大()的CCI评分较高()以及较低的收入水平(）．917例(24%)患者使用ASA药物。这些患者年龄也更大()的CCI评分较高(）．

生存期的中位随访期为8.4年。10年时他汀类药物或ASA与PCSS和OS之间的相关性如表所示2．在Fine和Gray竞争风险分析中，他汀类药物的使用改善了PCSS(10年生存率94.1% vs 91.2%，,图1)和ASA (93.4% vs 91.3%，）．他汀类药物和ASA的使用均与OS无关(和0.37,分别地)。正如预期的那样，前列腺癌高危人群的PCSS和OS均降低)共病率较高的男性10年生存率较低：CCI评分0、1和3分分别为67%、56%和47%≥分别为2(）．

表中报告了PCS使用竞争风险的单变量和多变量风险比模型3.．正如预期的那样，单因素和多因素分析表明，较低的风险癌症(较低的iPSA、t期和Gleason评分)与PCSS的改善相关。然而，CCI评分≥2所反映的共病增加改善了PCSS;这可能是由于相互竞争的风险的影响。单变量分析中他汀类药物和ASA患者的PCSS改善在多变量模型中没有得到证实。

4.讨论

这项研究是第一个在以人群为基础的局限性前列腺癌患者队列中，以疗效为目的的EBRT治疗的前列腺癌患者中，检查他汀类药物和ASA与共病相关的前列腺癌生存预后的研究。当使用多变量完整风险分析来考虑共病时，他汀类药物或ASA的使用与PCSS无关。

基于人群的研究通常用于确定是否在临床水平上观察到实验室结果。一些研究表明，他汀类药物的使用与前列腺癌风险的降低相关，尤其是与更具侵袭性的疾病相关[21-23]，具有更大的效益，持续时间更长[21那23剂量[23]但其他研究在这方面还没有定论[24-26]．Tagalakis等人。[27]研究表明，在人群水平上，使用抗凝剂的男性被诊断为前列腺癌的可能性较低，这是任何其他泌尿生殖道癌都没有发现的风险降低，并且似乎与药物使用的持续时间有关。其他研究也报告了使用华法林降低前列腺癌的风险[28和阿司匹林[29]但这一点也没有得到一致的确认[30.]．

如果他汀类药物或ASA在降低前列腺癌风险方面有潜在的益处，那么这些药物的使用会影响已知前列腺癌患者的预后吗？一些回顾性研究检验了这个问题，结果相互矛盾。一些研究者[31，而不是其他人[32-34，报道了接受根治性前列腺切除术的服用他汀类药物的男性的生化控制改善。另一些人观察到，在EBRT治疗的男性中，使用他汀类药物可以更好地控制生化[13那14并假设这可能是通过胆固醇或低密度脂蛋白介导的[13]．他汀类药物与用近距离放射治疗治疗的前列腺癌患者的生化控制无关，也许是因为与ebrt相比，这种模态的控制率很高[33]类似的研究，包括ASA和其他抗凝剂，发现服用此类药物的前列腺癌患者的生化控制得到改善[12]．

他汀类药物的使用与更好的无进展生存率相关[16]降低复发风险[15在单因素而非多因素分析的前列腺癌患者中[16]Gutt等人[13]发现他汀类药物用于与雄激素剥夺治疗的更好的无复发存活和自由相关，但不是总体或造成特异性的存活。效果ASA可能对前列腺癌结果具有类似的争议。仅在2012年，研究已发表，并已发现任何关联[11]降低风险[12]因前列腺肿瘤接受手术或放疗的男性癌症特异性死亡率。

由于缺乏关于受试者共病的信息，研究他汀类药物或ASA与前列腺癌特异性和总体生存结果的现有研究受到限制。目前的研究使用Charlson共病指数，一种标准化和验证的工具来检查共病，证明CC较低的男性与CCI较高的男性相比，我的死亡风险较低。在CCI较高的男性中，他汀类药物和ASA类药物的使用更为普遍，尤其是心血管疾病，因此有必要处方这些药物。

这项研究有几个局限性。这是一个回顾性的回顾，因此数据的报告，包括药物使用和共病，可能还不完整。药物使用情况是从患者在门诊入院时对问题的书面答复中获得的，然后记录到会诊记录中，可能在报告中存在潜在的不准确性。用药时间(治疗前和治疗后)和依从性未知。我们的样本量虽然很大，但可能还不足以检测服用他汀类药物或ASA患者的PCSS的微小差异。诸如生化失败或无转移生存的终点是不可靠的。死亡信息从不列颠哥伦比亚生命统计署的自动名单中获得，并从加拿大国家死亡登记处每年进行更新。不列颠哥伦比亚省的人口外流很少，但如果从不列颠哥伦比亚省或加拿大移民，一些男性的生命统计数据可能会丢失。尽管存在这些局限性，但目前的研究结果在记录局限性前列腺癌患者使用他汀类药物和ASA的频率以及按共病分类的相关生存结果方面具有价值。这些发现可用于指导研究设计和样本估计，未来的试验检查这些药物在前列腺癌中的使用[35]．

5.结论

在单变量分析中，他汀类药物和ASA的使用与PCSS的改善有关，但在多变量分析中，在评估竞争风险时，他汀类药物和ASA的使用与PCSS的改善无关。正如预期的那样，他汀类药物和ASA的使用更频繁，且合并症增加，这与较差的生存率显著相关。

对接受放射治疗的前列腺癌患者使用他汀类药物的影响进行前瞻性评估是有必要的，因为他汀类药物有可能降低前列腺癌的死亡率，前列腺癌仍然是西方世界第三常见的癌症死亡原因。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。

承认

该研究以海报形式在2011年9月于加拿大温尼伯举行的CARO会议和2011年10月于美国佛罗里达州迈阿密举行的ASTRO会议上发表。

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