伴或不伴常规分节放疗的低分节前列腺放疗:临床毒性观察和回顾性每日剂量测定

摘要

目的.评估选择性淋巴结照射（ENI）与低分割方案治疗前列腺癌相关的毒性。方法和材料．57例患者接受盆腔图像引导的调强放疗，28个部分调强至50.4 Gy，同时对前列腺进行低分割增强至70 Gy。31例患者接受前列腺治疗70戈瑞，分为28个部分。结果中位随访时间为41.1个月。早期分级≥2接受ENI治疗的患者的尿毒性发生率为49%（57例中的28例），未接受ENI治疗的患者的尿毒性发生率为58%（31例中的18例）(）.早期≥2级直肠毒性率分别为40%(57例中23例)和23%(31例中7例)(）.添加ENI导致4年晚期≥2级直肠毒性的精算率为21%，而仅接受前列腺治疗的患者为0% (）.对经历晚期直肠毒性的患者进行的回顾性每日剂量测定显示，与原计划相比，接受70gy的患者直肠体积平均增加了2.67%。结论．添加ENI可增加直肠晚期毒性的风险。≥2级晚期直肠毒性与较治疗计划更差的每日直肠剂量相关。

1.导言

随着RTOG 0415等大型前瞻性试验的不断成熟，临床局限性前列腺癌的低分次治疗方案仍然是一个争论的话题。克利夫兰诊所的大型回顾性系列以及Arcangeli等人最近发布的III期数据表明，低分次RT具有良好的耐受性，并提供高生化控制率[1.,2.］.然而，大多数发表的系列研究主要集中在淋巴结受累风险相对较低的患者，因此，只局限于前列腺和精囊的治疗。

传统上高危前列腺癌患者接受全盆腔放疗(WPRT)，此类方案已成为RTOG 8531、RTOG 9202、EORTC 22863等大规模临床试验的骨干[3.–6.］.虽然在一些临床试验中，传统分割的WPRT已经安全交付，但关于将盆腔淋巴结作为分割方案的一部分进行治疗的数据很少。迄今为止，只有一项III期试验利用低分割WPRT治疗高危疾病患者[7.].虽然这项研究的短期毒性结果是有希望的，但长期毒性的详细报告仍在等待中。

在前列腺癌治疗过程中，诸如调强放疗(IMRT)和图像引导放疗(IGRT)等辐射传输方面的进展已经改善了剂量分布并避免了正常结构[8.,9］.McCammon等人利用调强放疗(IMRT)显示了将盆腔淋巴结作为同时对前列腺进行综合增强的低分割方案的一部分来治疗的可行性[10］.Adkison等人在I期研究中进一步研究了这种添加IGRT和结节剂量增加的技术[11］.

我们在这项工作中的目的是进行盆腔图像引导下的IMRT的临床毒性分析，与单纯的低分割前列腺放疗相比，低分割前列腺放疗同时进行综合前列腺增强。我们假设，盆腔淋巴结的治疗将导致毒性增加，相比之下，分级治疗前列腺。此外，我们的目标是对发生2级或更高晚期毒性的患者进行回顾性每日剂量测定，以将剂量水平与直肠毒性联系起来。

2.材料和方法

2.1.纳入标准

我们回顾了自2004年以来，在UAB接受低分割外束放射治疗的临床局限性前列腺癌患者的记录。所有符合以下要求的患者都被纳入分析:经调强放疗(IMRT)向前列腺提供总剂量为70 Gy的外束辐射，2.5 Gy的比例，每日ct图像指导，之前未接受激素消融治疗，且随访≥1年。这项研究得到了伯明翰阿拉巴马大学机构审查委员会的批准。

2．2．治疗计划和交付

CT模拟采用仰卧位和下肢形式，指导患者膀胱充盈和直肠清空。如果在直肠中发现明显的大便，则在排便后再次模拟患者。从坐骨结节下方到直肠乙状结肠上部，直肠呈实性器官的轮廓。其他回避结构包括整个膀胱(含内容物)、股骨头和大转子。

前列腺临床靶体积(CTV)_1.)被定义为前列腺及任何可见的肿瘤延伸区域。前列腺的规划目标体积(PTV)_1.)由中央电视台组成_1.除后侧4- 5mm外，其他各方向均延长7mm。精囊CTV (CTV_2.)定义为整个精囊。PTV_2.由CTV组成_2.加7分 在所有方向上延伸mm，但向后延伸为4 mm的情况除外 嗯。节段靶体积（CTV）_3.)是通过在髂内、髂外和髂总血管周围形成7毫米的延伸至s1中段水平，以便在L5-S1连接处近似光束孔径。的PTV_3.然后通过扩展CTV生成_3.侧面7毫米，前后9毫米。

根据NCCN指南的定义，10名低风险癌症患者的PTV为70 Gy_1.单独服用，每日28次，剂量为2.5戈瑞[12］.21例低危或中危癌症患者的PTV处方为56 Gy_2.在28个2.0 Gy的日分数中，同时对PTV进行综合提高_2.到70岁 所有高危患者，以及13名中危患者（根据Partin列线图计算的盆腔淋巴结扩散风险为10%或以上）[13])，处方为50.4 去PTV_3.同时向PTV传输56戈瑞_2.PTV为70gy_1.全部同时输出，分别超过1.8 Gy、2.0 Gy和2.5 Gy的28份。

直肠限制将接受≥60gy的容积限制在小于10cc或直肠总容积的10%。直肠没有最大点剂量。没有使用预先设定的膀胱限制，但在个体化的基础上尽量减少高剂量。然后使用TomoTherapy TomoAdaptive软件或Varian Eclipse软件的反向规划生成IMRT计划。TomoAdaptive计划需要将整个处方剂量提供到至少95%的PTV。Eclipse计划需要为整个PTV提供95%的处方剂量。如果不能满足直肠约束，PTV剂量要求就会打折扣。

治疗由TomoTherapy机器或Varian 2100直线加速器进行。每天的图像引导在每个片段之前由百万电压CT (TomoTherapy)或锥束千电压CT (Varian)进行。对于基于ct的图像引导，通过平面的刚性平移对前列腺-直肠界面进行对齐。激素消融治疗通常在放疗开始前3个月开始。

2.3.后续行动

在放疗后的头两年，患者每4个月复查一次，之后每6个月复查一次。使用不良事件通用术语标准4.0评估患者每次就诊时的泌尿和直肠毒性[14］.分析中只考虑了每个患者早期和晚期毒性的最高级别。晚期毒性被定义为在完成放疗后3个月以上出现的新症状。在完成放疗后3个月以上持续出现的早期毒性仅被记录为早期毒性。一般来说，直肠出血患者最初用类固醇栓剂治疗，而那些难以治疗的患者则转介内镜激光治疗。每周腹泻两次以上的患者需服用止泻药。

２.４.回顾每日剂量测定法

我们的目的是对记录分级的患者进行回顾性直肠每日剂量测定≥2晚期直肠毒性。利用TomoTherapy治疗计划工作站和计划自适应软件，在每天的megavoltage CT扫描上绘制直肠轮廓，并由两名研究人员进行审查，以获得一致性。计算每个分数的直肠实际剂量。对于每个患者，累积剂量体积直方图（DVH）通过每日DVH总和计算。将累计直肠DVH与累计直肠DVH进行比较。

2．5．统计方法

为了进行分析，根据是否给予ENI，患者被分为接受前列腺单纯放疗(PORT)或WPRT的组。PORT组没有根据患者是否接受精囊治疗而进一步细分。采用IBM SPSS Statistics 15.5软件对数据进行统计分析。采用Kaplan-Meier法计算无进展生存率和无毒性生存率的精算率。使用Log-rank检验确定组间有统计学意义的差异。从RT开始计算无毒理生存。

3.结果

３．１．预处理的特点

88例患者符合本次分析的纳入标准。31例患者接受了前列腺和精囊的治疗，57例接受了盆腔淋巴结的额外治疗。71%的患者接受了辅助或新辅助激素消融治疗。表中列出了各治疗方案的预处理特点一览表1.．接受ENI治疗的患者中，88%(50 / 57)同时接受了激素消融治疗，而未接受ENI治疗的患者中，39%(12 / 31)接受了激素消融治疗。）.

3.2.急性毒性

按治疗类型划分的急性毒性事件发生频率见表2.. 在接受PORT治疗的患者中，23%（7/31）出现急性加重≥2. 胃肠道毒性和58%（31例中的18例）出现急性程度≥2. 毒性。WPRT治疗导致40%（23/57）的患者出现早期胃肠道毒性，49%（28/57）的患者出现早期胃肠道毒性。与添加ENI相关的急性毒性差异无统计学意义。

3.3.晚期毒性

中位随访时间为41.1个月，范围为12 ~ 74个月。WPRT组晚期分级≥2级直肠毒性发生率为18% (10 / 57)，PORT组为0%。只有1例3级晚期毒性事件，没有4级毒性事件。图中显示了直肠晚期毒性解除的Kaplan-Meier图1.．4年，WPRT组≥2级直肠事件的精算发生率为21%，PORT组为0%。通过log-rank检验，这种差异具有统计学意义(）.

WPRT组晚期3级尿毒性发生率为5%（3/57），PORT组为0%。其中两例为尿道狭窄，需要机械扩张，第三例为单次肉眼血尿。没有4级比赛。4年时，WPRT组3级尿事件的精算率为7%，接受PORT的患者为0%(）.

3．4．回顾每日剂量测定法

对10例晚期患者中的8例进行每日剂量重建≥2直肠毒性。由于数据损坏，其余2名患者的每日CT扫描无法获得。共进行了224次扫描。实际直肠容积与计划容积的合并平均每日偏差为12.7%（个体患者平均值范围为3.5%至29.6%）。图形2.说明了这8例患者的实际和计划的直肠dvh。实际的,,,和比每个病人的计划量要高。特别是累积比计划产量高2.67%。88%的单个馏分的产量更高比原计划。表中列出了计划和实际数量的详细比较3.．

4.讨论

在大剂量前列腺放疗和雄激素剥夺的背景下，ENI的作用是有争议的。然而，整个盆腔辐射传统上被用于治疗高危前列腺癌的男性，并且仍然被广泛使用。虽然前列腺低分割放疗越来越受欢迎，但将ENI作为低分割治疗方案的一部分仍然是一个相对未被探索的领域。该回顾性毒性分析构成了第一个系列，比较两组接受低分割放疗的患者添加ENI的情况。

之前在回顾性系列和前瞻性研究中已经描述了低分馏PORT的毒性[1.,2.,15]克利夫兰诊所的研究人员报告了使用70种药物治疗的患者的结果 Gy在前列腺的28个部位（大多数接受精囊治疗）。60%的患者还接受了额外的雄激素剥夺。这种治疗导致早期2级的发生率为9% GI毒性和18%的早期GU毒性。晚期分级的精算率≥5年时2例直肠并发症发生率为6.1%[1.］.在Arcangeli等人的III期试验中，分20个部分接受62 Gy的患者;所有患者均接受新辅助激素消融术。该研究报告了35%的急性2级胃肠道毒性和47%的急性≥2级胃肠道毒性。3年晚期≥2级直肠毒性精算率为17% [2.,15].相比之下，我们观察到急性GI和GU 2级毒性率分别为23%和58%，并且精算2级毒性率≥2 4年时直肠毒性为0%。这些研究中毒性结果的差异可由其不同的分级时间表和使用的毒性等级来解释。当RTOG 0415接近成熟时，可获得接受前列腺低分级RT的患者的大规模多机构毒性数据。

与PORT相比，很少有研究检验了盆腔治疗同时对前列腺进行低分割综合促进的毒性。McCammon等人进行了一项回顾性分析，对30名患者进行了28份前列腺70gy治疗，同时对盆腔淋巴结采用50.4 Gy治疗，每份1.8 Gy。37%和64%的患者出现早期胃肠道和胃肠道毒性。6年晚期≥2级胃肠道事件的精算率为13.4%，其中1例患者发生4级胃肠道事件[10]在一项第一阶段研究中，Adkison等人发表了70篇论文 Gy至前列腺和56 Gy（2.0 Gy/粒级）到盆腔淋巴结超过28粒级。具有临床意义的早期GI和GU毒性发生率分别为32%和37%。据报道，晚期直肠毒性发生率为8%[11］.Quon使用了一种稍微不同的分级方案，他将45 Gy的剂量分成25份，同时对前列腺进行提升，总共为67.5 Gy。这种治疗导致早期直肠和尿毒性的比例分别为37%和39%。晚期直肠事件粗率为7% [16］.

Pollack等人于2002年开始了一项III期随机试验，对中高危前列腺癌患者进行了低分级IMRT和常规分级IMRT的比较。前列腺治疗分别为70.2 Gy(26份)和76 Gy(38份)。研究人员还为高危癌症患者开出了结节照射处方，同时给予低分割组总剂量为50或52戈瑞，常规分割组总剂量为56戈瑞。早期发表的对前100名男性的研究结果显示，两种治疗方案在急性毒性方面没有差异[7.］.5年累积生化失败率，低分级组为15.3%，常规分级组为15.4%。≥2级晚期GI和GU毒性的发生率，常规分级组分别为4.1%和8.9%，分级组分别为5.9%和13.8% [17]。有关这些结果的详细出版物即将出版。

传统的盆腔分割放射疗法也已被广泛研究。主要的大型多机构试验，如RTOG 92-02、RTOG 94-13和Warde等人的3期试验使用的前列腺剂量最多可达70 Gy [4.,6.,18］.假设一个α/β在直肠组织为3.0的情况下，本研究中对前列腺进行分级治疗的生物当量剂量(BED)为2.0 Gy当量77gy，或1.8 Gy当量80.2 Gy。此外，上述的每一项研究都使用了传统的四场盒技术，而我们的研究中患者接受了图像引导IMRT的盆腔辐射。这些差异使得我们的研究和上述研究之间的毒性比较困难。然而，已经发表了一系列回顾性研究，使用盆腔调强放疗和剂量递增的前列腺刺激。Deville等人对30例患者进行了回顾性分析，这些患者接受盆腔调强放疗，剂量为45gy (1.8 Gy)，然后前列腺增强放疗，总剂量为79.2 Gy [19］.这种治疗导致50%(15 / 30)早期2级胃肠道毒性和20%(6 / 30)≥2级晚期胃肠道毒性。Pollack等人的Fox Chase III期试验利用常规分割盆腔调强放疗治疗淋巴结转移风险较高的患者，这些患者随机分配到常规分割臂[7.］.然而，这一组的长期毒性结果还有待观察。

在我们的分级治疗方案中加入ENI并未增加早期毒性发生率，但与统计学上显著相关()晚期直肠毒性增加，4年时精算率为21%。然而，值得注意的是，只有一个三级项目。通过进行回顾性每日剂量测定和计算每日直肠DVH曲线，我们能够确认，与最初的治疗计划相比，发生晚期胃肠道毒性的患者接受了大容量直肠的高剂量辐射。这可能是由于前列腺的内部和内部运动固有的困难，包括直肠充盈时的器官变形。我们计算了各组间直肠容积的平均变化为12.7%。虽然本研究中的毒性率较低，与其他研究相当，但我们的剂量学研究证实，随着对限制直肠剂量的关注程度的提高，可能进一步降低晚期直肠和膀胱毒性。

我们研究的局限性包括患者数量相对较少和分析的回顾性性质。PORT组的治疗方法略有不同，一些患者接受精囊和前列腺的治疗。与PORT组相比，接受盆腔放疗的患者中接受新辅助激素消融术的比例要大得多，这可能是导致晚期直肠并发症发生率差异的原因之一。RTOG 94-13的结果显示，与研究中的其他3组相比，常规分级WPRT联合新辅助激素消融与≥3级晚期直肠并发症的发生率增加相关[6.］.对晚期直肠毒性患者的回顾性每日剂量测定表明，直肠位置和体积的部分间变化导致了这些事件。然而，需要对未发生晚期并发症的患者进行回顾性每日剂量测定来证实这一假设，目前正在收集这方面的数据。中位随访时间为41.1个月，相对较短;然而，正如在其他出版物中指出的，直肠毒性的比率在RT完成2年后趋于平稳[1.,15］.

5.结论

与单纯低分割前列腺治疗相比，低分割前列腺同时增强的盆腔图像引导IMRT并未导致急性毒性发生率增加。然而，ENI与晚期直肠毒性发生概率的统计学显著增加相关。等级≥2与治疗计划相比，晚期直肠毒性与更差的每日直肠剂量测定相关。然而，即使使用ENI，晚期直肠毒性的发生率仍然适中，并且考虑到盆腔淋巴结受累的高风险，可能是可以接受的。需要进一步的前瞻性研究来确认这些发现。

参考文献

1. P. A. Kupelian, T. R. Willoughby, C. A. Reddy, E. A. Klein, A. Mahadevan，“局部前列腺癌的低分割调强放疗(70 Gy, 2.5 Gy / fraction):克利夫兰临床经验，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志第68卷第2期5, pp. 1424-1430, 2007。浏览：出版商的网站|谷歌学者
2. G. Arcangeli, B. Saracino, S. Gomellini等人，“在高风险前列腺癌患者中，低分割与传统分割的前瞻性III期随机试验，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志，第78卷，第1期，第11-18页，2010年。浏览：谷歌学者
3. M.V.Pilepich，R.Caplan，R.W.Byhardt等人，“使用戈舍雷林治疗预后不良的前列腺癌的III期试验：放射治疗肿瘤组方案85-31的报告，”临床肿瘤学杂志，第15卷，第3期，第1013-10211997页。浏览：谷歌学者
4. G. E. Hanks, T. F. Pajak, A. Porter等，“局部晚期前列腺癌新辅助激素减少和放射治疗后长期辅助雄激素剥夺III期试验:放射治疗肿瘤组协议92-02，”临床肿瘤学杂志，第21卷，第21号，第3972-3978页，2003年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
5. F.Ataman，A.Zurlo，X.Artignan等人，“前列腺癌常规放疗后的晚期毒性：EORTC试验22863的分析，”欧洲癌症杂志，第40卷，第5期。11, pp. 1674-1681, 2004。浏览：出版商的网站|谷歌学者
6. M.Roach III，M.DeSilvio，C.Lawton等人，“比较全盆腔放疗与单纯前列腺放疗以及新辅助与辅助联合雄激素抑制的III期试验：放疗肿瘤组9413，”临床肿瘤学杂志第21卷第2期10，页1904-1911,2003。浏览：出版商的网站|谷歌学者
7. A.Pollack，A.L.Hanlon，E.M.Horwitz等人，“在随机低分割剂量递增试验中治疗前列腺癌的前100名男性的剂量测定和初步急性毒性，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志，第64卷，第2期，第518-5262006页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
8. P.Fenoglietto，B.Laliberte，A.Allaw等人，“在临床靶体积和/或危险器官发生显著变化的前列腺癌患者中，调强放射治疗（IMRT）比适形放射治疗（3D-CRT）具有持续更好的治疗计划结果，”放射治疗和肿瘤第88期1，页77-87,2008。浏览：出版商的网站|谷歌学者
9. P.A.Kupelian、T.R.Willoughby、C.A.Reddy、E.A.Klein和A.Mahadevan，“图像引导对局限性前列腺癌外照射放疗后结果的影响，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志，第70卷，第2期4, pp. 1146 - 1150,2008。浏览：出版商的网站|谷歌学者
10. R.McCammon，K.E.Rusthoven，B.Kavanagh，S.Newell，F.Newman和D.Raben，“中高危前列腺癌低分割同步前列腺增强盆腔调强放疗的毒性评估，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志，第75卷，第5期2，页413-420,2009。浏览：出版商的网站|谷歌学者
11. J. B. Adkison, D. R. McHaffie, S. M. Bentzen等人，“低分割IMRT治疗高危前列腺癌盆腔淋巴结剂量增加的I期试验，”国际放射肿瘤学、生物学、物理学杂志，第82卷，第2期1，页184-190,2012。浏览：出版商的网站|谷歌学者
12. NCCN.org,肿瘤NCCN临床实践指南:前列腺癌，第四版，2011年。
13. D.V.Makarov，B.J.Trock，E.B.Humphreys等人，“根据2000年至2005年的病例，根据前列腺特异性抗原水平、临床分期和活检Gleason评分（Partin表）预测前列腺癌病理分期的最新列线图，”泌尿外科，第69卷，第6期，第1095-11012007页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
14. 美国卫生与公众服务部，“不良事件通用术语标准(CTCAE) v4”，2009年5月。浏览：谷歌学者
15. G.Arcangeli，J.Fowler，S.Gomellini等人，“前列腺癌常规与低分割三维适形放疗随机试验中的急性和晚期毒性，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志，第79卷，第5期。4, pp. 1013-1021, 2011。浏览：出版商的网站|谷歌学者
16. H. Quon, P. C. F.张，D. A. Loblaw等，“低分割伴随强度调节放疗对高风险前列腺癌的晚期毒性，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志，第82卷，第2期2，第898-905页，2012。浏览：出版商的网站|谷歌学者
17. a . Pollack, G. Walker, M. Buyyounouski等人，“前列腺癌的随机外束放射治疗低分割试验的五年结果，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志第81卷第1期2, 2011年第S1条。浏览：谷歌学者
18. P.Warde，M.Mason，K.Ding等人，“局部晚期前列腺癌的联合雄激素剥夺治疗和放射治疗：一项随机的3期试验，”《柳叶刀》，第378期。9809, pp. 2104-2111, 2011。浏览：出版商的网站|谷歌学者
19. C. Deville, S. Both, W. T. Hwang, Z. Tochner，和N. Vapiwala，“前列腺癌全骨盆与仅前列腺调强放疗后的临床毒性和剂量学参数，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志第78期3，页763-772,2010。浏览：出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2012这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。