高危前列腺癌中剂量递增的低分割调强放疗:结果和晚期毒性

摘要

背景．在前列腺癌中使用调强放疗(IMRT)的剂量分级低分割放疗的益处尚未确定。我们报告了一项II期临床试验的5年结果和长期毒性数据。材料和方法．60名高危前列腺癌患者接受了治疗。所有患者均接受新辅助激素治疗，共6个月。30例患者19分57 Gy治疗，30例患者20分60 Gy治疗。报告了急性和2年的毒性，并对患者进行了纵向随访，以评估5年的结果和长期毒性。毒性测定采用RTOG标准和LENT/SOMA问卷。结果．中位随访时间为84个月。57 Gy患者的5年总生存率(OS)为83%，生化无进展生存率(bPFS)为50%。60 Gy的5年OS为75%，bPFS为58%。7年时，RTOG标准的毒性是可接受的，没有3级或以上毒性。与基线相比，2年或7年的尿路症状没有显著变化。肠道症状在2 - 7年内稳定。所有患者仍有明显的性功能障碍。结论. 在高危前列腺癌中，使用调强放射治疗的剂量递增低分割放射治疗可获得令人鼓舞的结果和可接受的晚期毒性。

1.导言

剂量递增放疗可改善局部前列腺癌的局部及生化疾病控制[1- - - - - -4]然而，这是以增加晚期正常组织毒性和总治疗时间为代价的[3.- - - - - -6］．越来越多的证据表明α/β前列腺癌的发病率可能很低[7- - - - - -9，并在一项对近6000名患者的分析中计算出α/β比率为1.4 [10］．这表明低分割疗法在生物学上是有利的。缩短整体治疗时间也有利于患者的可接受性和健康经济学[11］．

我们的研究小组此前发表了16次每日剂量为50戈瑞的患者的数据(等效总剂量为66戈瑞，假设α/β前列腺癌的比率为1.5)[12]然而，中危或高危疾病患者的生化结果不如使用2 每分数Gy[13］．这一发现在后来的一项使用低剂量低分割放疗的研究中得到了证实[14].尽管有证据表明随着放射治疗剂量的增加，bPFS有所改善，但尚未证明总体生存效益。事实上，MRC RT01研究显示，在64岁到60岁之间，10年的总生存率相当 Gy分为32个组分和74个组分 尽管无生化进展持续显著改善，但仍有37个组分出现Gy[15］．然而，有证据表明，使用常规分割方法可产生超过70gy的剂量效应，从而导致整体治疗时间的增加，这导致了人们对剂量增加的低分割放疗的兴趣。尽管如此，已发表的毒性和生存结果是有限的[16- - - - - -18］．

克服潜在毒性的一种策略是使用调强放疗(IMRT)，它通过改善剂量分布和传递辐射的一致性来减少正常组织的辐射体积[19，20.］．我们此前发表的研究结果表明，使用调强放疗(IMRT)进行剂量递增的低分割放疗治疗高风险前列腺癌，在治疗2年后耐受性良好，急性副作用极小，毒性可接受[21］．在这里，我们报告了我们的5年结果和7年晚期毒性数据，使用一份经过验证的患者问卷进行评估[22]，在本早期临床试验中接受治疗的患者中。

2.材料和方法

2.1.病人

世界卫生组织(who)工作状态0-1、经组织学证实为T3N0M0期(使用盆腔磁共振成像和锝99骨显像作为分期研究)、任何Gleason评分、前列腺特异性抗原(PSA)≤50的男性μg/L或T2N0M0, Gleason评分≥7和/或PSA 20-50μg / L是合格的。采用1997年美国癌症联合委员会(AJCC)分期系统。对患者进行为期6个月的纵向随访，以评估长期毒性和结局，并通过生化无进展生存期(bPFS)和病因特异性生存期和总生存期进行测量。

2．2.治疗

从2002年5月到2003年9月，共招募了60名男性接受治疗。所有患者在放疗前接受新辅助激素治疗，即每28天皮下注射醋酸戈瑟林3.6 mg或每日比卡鲁胺150 mg，持续3个月，共6个月。前30名患者进入1级剂量，在4周内接受19个每日分量的57戈瑞治疗，第二组30名患者在4周内接受20个每日分量的60戈瑞治疗。

患者采用仰卧位治疗，膀胱空且未进行正式固定;放疗CT计划扫描在治疗位置从L5-S1界面至尾端至坐骨结节10cm处，层厚5mm。临床靶体积(CTV1)包含前列腺和精囊，而CTV2只包含前列腺。直肠外壁从直肠乙状结肠接合处到肛门直肠接合处和整个膀胱外壁。除了前列腺-直肠界面的0.7 cm外，在CTV1上增加1 cm的边缘，形成一个规划目标体积(PTV)。

如前所述，IMRT是反向计划的[23]，使用5个等心场，分别为后场、右侧斜场、右前斜场、左前斜场、左侧斜场(分别为180°、260°、325°、35°、100°)。剂量为平均PTV。IMRT使用8mv步进拍摄多叶准直镜，每天一次，每周5天。治疗验证采用锥束扫描在第1至3天进行，之后每周进行一次，除非有其他临床指示。靶体积和危险器官的剂量参数以前曾有报道[21］．

2.3.结果和毒性

从放疗完成之日起5年评估疗效。bPFS，由Phoenix标准定义（在最低PSA+2时失效 μ（克/升）[24]、原因特异性生存率和两种放疗方案的总生存率进行了报道。

中位随访7年(84个月;范围:13-93个月)。放射治疗肿瘤组(RTOG)胃肠和泌尿功能目标系统的结果通过回顾性的病例记录收集，由内科医生或专科护士在门诊完成。结果以每个类别的最高分数记录。前瞻性评估肠道、膀胱和性功能毒性，使用在正常组织中经过验证的主观、客观、管理和分析量表(LENT/SOMA;主观部分)问卷，其中毒性以4分制进行报告(得分0表示无毒性，得分≥2表示毒性显著)[22］．问卷由患者自行填写并邮寄退回。使用所有患者返回的数据，给出每个症状类别的中位数和最高得分，并与从相同患者2年随访和基线(定义为放射治疗开始时)收集的结果进行比较。

2.4.统计分析

对数秩（曼特尔-考克斯）分析用于比较两种放疗计划的BPF、病因特异性生存率和总生存率，并使用Kaplan-Meier图进行说明。使用死亡日期或在最后一次见到患者时对观察结果进行审查。对所有患者进行单变量Cox回归分析，以确定预后因素或疾病结果。

采用Friedman双因素方差分析，对7年随访、2年随访和基线时的LENT/SOMA平均和最高评分进行比较。在有显著差异的情况下，进一步比较基线、2年、2年和7年以及基线和7年随访的结果，使用使用Bonferroni校正的Wilcoxon配对配对签名秩检验(α/ 3;α= 0.05,新α= 0.017)。借给/ SOMA最高分数为每个症状子量表分为无意义的症状(得分为0,1)和显著的症状(成绩≥2)和每个病人的结果与基线相比2年,2年和7年和基线和7年的后续使用三个McNemar检验法的测试,每一个与上述Bonferroni调整。

3.资金来源的作用

赞助人在研究设计、数据收集、分析或解释、报告撰写或论文发表决策中不起任何作用。

4.结果

4．1.病人的特点

基线患者特征见表1．平均入学年龄为68岁(范围57-80岁)，中位预处理PSA为20.4μg/L（范围为3.5-58.0 μg / L)。根据D’amico分类系统回顾性地将患者分为预后组，其中59例(98%)患者为高危前列腺癌，1例(2%)患者为中危前列腺癌[25］．

4．2．结果

在该试验中治疗的患者的急性毒性和两年内的毒性已经发表[21］．在中位随访7年(84个月;范围内,13 - 93个月)。11人(18%)死于前列腺癌，5人(8%)死于并发疾病，所有这些人都在60戈瑞组，每天20次。无失访病例。对于那些在19个每日分数中使用57 Gy治疗的患者，5年总生存率为82.7%(95%置信区间(CI): 63.1-92.5;数字1)病因特异性生存率为82.7%（95%可信区间：63.1-92.5），bPFS为50.1%（95%可信区间：30.6-66.8）；图2).接受60%治疗的男性 在20组中，5年的总生存率为75.2%（95%CI:55.0–87.3；图1)，原因特异性生存率84.1% (95% CI: 63.0-93.7)， bPFS 58.3% (95% CI: 37.5-74.3;数字2）.在总生存率、原因特异性生存率和bPFS方面，两组间无显著差异。所有已知的预后因素(PSA、Gleason评分、T分期或患者年龄)与病因特异性生存率的改善均无显著相关性。

4．3．毒性

九（21%）患者出现RTOG 1级肠道或膀胱毒性，没有2级或以上毒性。两种分级方案之间没有差异。返回LENT/SOMA问卷，并对28/44名患者进行分析，每种分级方案14/28名患者进行分析。在返回问卷的患者中，一些男性选择了不接受to回答某些问题，特别是与性功能有关的问题。

对于尿路症状，基线、2年和7年的LENT/SOMA中位数评分均小于1(图)3.）.中位数得分有增加的趋势，但这并不显著().在这一队列中，基线检查时存在高度的尿功能障碍（19/27患者的得分最高）≥在基线检查时为2），在2年或7年时，最大尿路症状评分没有显著变化(；表格2）.然而，在第7年，一名患者接受20日剂量60gy的治疗，并报告了显著的尿路症状(最高评分为4分)，伴有尿急和尿失禁，影响生活质量。在2岁和7岁时，尿液症状得分为3分的患者比例也分别从2/21增加到14/27，没有显著性增长(见表)2）.在基线、2年和7年随访时，尿症状按照不显著或显著的最大尿症状评分(分别为0、1和≥2)进行分类时，组间无显著变化(图)4（a））.

在基线、2年和7年时，LENT/SOMA肠功能评分中位数也小于1(图)1).然而，从基线检查到2年（0到0.2，)，基线至7年(0 - 0.3，)，但2年至7年之间的增幅无显著性(）.同样，在基线和7岁之间的最高得分有显著增加()但不是在基线和2年之间()或者2年7年()(表2）.当肠道症状按不显著或显著的最高评分(分别为0、1和≥2分)分类时，6名患者(29%)在基线至2年期间症状恶化，4名患者(19%)在2年至7年期间症状恶化，10名患者(37%)在基线至7年随访期间症状恶化，这是显著的(图形4（b））.

尽管所有患者都使用了新辅助LHRH类似物，但在基线(放射治疗开始时)仍存在明显的性功能障碍。在基线和2年之间，LENT/SOMA中位评分显著改善(2.67 - 2，)、2年及7年(2至1.75，)、基线及7年()(图3.）.最高评分为4分的患者比例随随访而下降(见表)2)，但这一趋势并不显著(）.所有患者在基线、2年和7年随访时均有显著的性功能障碍，评分≥2(图)4（c））.

5.讨论

这些结果代表了一项临床试验中首次成熟的治疗局部前列腺癌的剂量递增低分割放疗患者的结果和毒性数据。分级调度的使用基于越来越多的证据α/β前列腺癌的比例较低且小于周围正常组织的比例，这表明用更大更少的组织进行治疗在生物学上是有利的[7- - - - - -10］．在该队列的60例高危前列腺癌患者中，我们报告了19日剂量57 Gy和20日剂量60 Gy的患者的5年总生存率分别为82.7%和75.2%，bPFS分别为50.1%和58.3%。为了将我们的结果与已发表的数据进行比较，考虑2 Gy的总生物有效剂量是有用的。假设一个α/β57戈瑞(19分)和60戈瑞(20分)的当量总剂量分别为73戈瑞和77戈瑞。

目前有5项III期随机临床试验比较了低分割和常规分割方案[18,26-29];只有两家报告了5年的结果数据[26，27］．加拿大试验报告5年总生存率为88%，无生化失败分别为44%和58%(温哥华和休斯顿定义[28，29)。然而，使用2D技术，患者接受了62 Gy的低当量总剂量治疗[27］．类似地，澳大利亚的试验报告称，分割臂的5年总生存率为86%，无生化或临床失败的生存率为57% (Phoenix定义)。然而，随访依从性不充分(5年生存率为96/182例患者的PSA数据)，患者主要使用2D技术接受相对较低的等效总剂量67 Gy的治疗[26］．来自非随机系列的长期结果数据也有报道[12，14，16].在两个系列中，患者接受相对较低的总剂量（等效总剂量66 Gy和62 高危前列腺癌亚组的Gy和5年精算BPF分别为39%和31%[12，14］．在第三组中，34名高危疾病患者被分为28组，每组治疗70戈瑞(每组2.5戈瑞;等效总剂量80 Gy)， 5年bPFS (Phoenix定义)为75% [16］．

来自随机III期临床试验的证据表明，使用常规分割的剂量递增放疗可改善前列腺癌的局部和生化疾病控制[1- - - - - -4］．MD Anderson癌症中心报道，在53例高危亚组患者中，使用3D适形放疗增强技术在剂量递增的78 Gy臂中不接受激素治疗的5年无失败率为69%(从图表推断)[4].一项来自荷兰的研究，允许激素治疗（143/664名以高危前列腺癌为主的患者接受激素治疗，在放疗前7个月开始，并在辅助治疗环境下持续6个月或3年），报告56%无失败（根据ASTRO标准定义的生化失败）在5年时，177名高危亚组患者在剂量范围内接受治疗，其剂量增加了78 Gy臂三维适形放射治疗[2].在剂量增加的情况下74 MRC RT01试验的Gy组患者接受新辅助激素治疗3-6个月，并接受3D适形放射治疗，高危亚组184例患者的5年bPFS为57%[3.］．有趣的是，在最近更新的RT01试验中，在中位10年随访中，尽管bPFS仍然显著优于对照组，但剂量递增组的总生存率没有改善[15］．虽然我们注意到在这个II期临床试验中患者数量很少，而且它是在长期辅助激素成为标准护理之前构思的[30.，31，我们的bPFS结果可与已发表的一系列高危亚组比较。

根据RTOG标准回顾性评估7年的毒性较低，只有9例(20%)患者报告RTOG 1级膀胱或肠道毒性，没有2级或更高级别的毒性记录。加拿大的这项试验使用2D放射治疗技术，以2.6 Gy/fraction的总当量剂量对466名患者进行了62 Gy的治疗，在5.7年的中位随访中，3级或4级膀胱和肠道晚期毒性的累积率分别为1.9%和1.3% [27］．接受治疗的101名病人建立一系列的总等效剂量66 Gy 3.13 Gy /分数与三维适形放疗与平均4年的跟踪,形容RTOG等级2和3的膀胱毒性是9%和1%,分别RTOG二年级肠毒性没有3级或以上毒性(5%12］．在另一组100例患者中，使用反向计划调强放疗(inverse planned IMRT)，总当量剂量为80 Gy (2.5 Gy/fraction)， 5年RTOG联合2级和3级膀胱和肠道毒性分别为8%和5% [16］．MRC RT01研究,患者治疗总剂量74 Gy使用三维适形放疗与常规分离,报道没有增加3或4年级膀胱毒性和累计增长4%在3年级肠毒性之间的2年和5年的跟踪3.]纪念斯隆·凯特林癌症中心对170名患者进行了描述，其中81名患者接受了治疗 分别有14%和3%的患者使用逆计划调强放射治疗（IMRT）、10年2-3级膀胱和肠道毒性进行常规分割[19].我们的RTOG迟发毒性结果与已发表的文献一致。但是，我们承认这些结果的局限性，包括在单个时间点回顾性收集数据。很可能患者向临床医生报告的毒性不足，并且tRTOG量表本身不包括某些常见症状，例如肠急迫或尿失禁或考虑性功能。本研究试图通过使用已证实的LTEN/SOMA问卷对患者报告的毒性进行分析来解决这些缺点。22］．

在分析LENT/SOMA数据时，重要的是要同时考虑中值和最大值，因为它们分别倾向于低估和高估毒性[22］．对于泌尿功能，在基线、2年和7年随访期间中位或最高评分没有显著变化，这表明膀胱晚期毒性是可以接受的。然而，7年后膀胱毒性增加的趋势并不显著。进一步减少膀胱毒性的一种策略是用部分充满的膀胱进行治疗，但这可能是以牺牲腔内或腔内变异性为代价的。肠功能的中位LENT/SOMA评分保持<1，在2 - 7年之间任何增加都没有达到显著性，最高评分在2 - 7年之间保持稳定，这表明对大多数患者来说，放疗的肠延迟效应在这个时间没有显著增加。性功能中位数评分在基线至2年和2年至7年之间显著改善，可能是由于停止雄激素抑制。同时我们认识到小样本大小和自我选择偏差的可能性在返回的问卷,这些结果表明,病人报道毒性dose-escalated放疗后使用一个IMRT技术是可以接受的在7年之间,没有明显改变2和7年的跟踪。直接比较已发表研究的LENT/SOMA评分是困难的，因为研究设计和患者群体不同，调查问卷的报告方式也不完全相同。在中位随访90个月时，澳大利亚试验使用改良的LENT/SOMA问卷评估毒性，最终结果显示，在放疗后1个月，标准放疗组和低分割放疗组的全部肠道和泌尿系统症状均恶化。这种情况在随访期间持续存在，但在放疗后1个月，低分割治疗组的肠道症状明显恶化[32］．在MRC RT01试验2 - 5年随访期间的剂量递增组中，报告LENT/SOMA肠和尿症状最大值评分≥2的患者比例增加(分别为45%和68%，77%和91%)[3.］．尽管大多数患者报告的毒性仍在可接受的范围内，但毫无疑问，少数患者在剂量递增放疗中经历了显著的长期副作用。需要进一步的工作来探索预测重大晚期毒性的因素，这将是未来的翻译研究工作。

这项研究证实，使用调强放射治疗的剂量递增低分割放射治疗具有可比的生存结果和令人满意的晚期毒性水平，与其他研究相似，随访超过5年。目前正在将这项早期临床试验中使用的放射治疗计划与使用con常规分馏（74 在正在进行的英国多中心III期临床试验中[18］．在本研究中接受治疗的第一队列患者的初步毒性数据表明，使用这些分级治疗方案具有相似的毒性水平[18］．

利益冲突

作者没有透露潜在的利益冲突。

资金

克里斯蒂NHS基金会，英国，资助这项工作。

作者的贡献

D.汤姆森、S.梅里克、A.乔杜里和J.利弗西对这项工作做出了同样的贡献。

承认

本研究经当地医学伦理委员会批准，编号。01/395 (ukcrn id 1272)。

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