1。介绍
Dose-escalated放射治疗可以提高当地疾病控制在局部前列腺癌和生化
1 - - - - - -
4 ]。然而,这是为代价增加正常组织毒性和后期总治疗时间(
3 - - - - - -
6 ]。有越来越多的证据表明,
α /
β 对前列腺癌的比率可能是低(
7 - - - - - -
9 ,近6000名患者在一个分析计算
α /
β 比率为1.4
10 ]。这表明hypofractionated方案应该是生物有利。缩短总治疗时间还提供福利的病人可接受性和卫生经济学(
11 ]。
我们组患者此前公布数据50 Gy 16日分数(相当于66 Gy的总剂量,假设一个
α /
β 前列腺癌率1.5)[
12 ]。然而,中间或高危患者疾病的生化结果不如dose-escalated系列使用2 Gy /分数(
13 ]。这一发现是复制在后面的研究中使用低剂量hypofractionated放射治疗(
14 ]。尽管有证据表明改进的带通滤波器与增加剂量的放疗,整体生存利益尚未证实。事实上,MRC RT01研究表明等效总体存活率之间的10年64 Gy 32分数和74年Gy在37个分数尽管biochemical-free持续显著改善进展(
15 ]。然而,量超过70 Gy的证据使用传统的分离与合成增加总治疗时间导致兴趣dose-escalated hypofractionated放疗。尽管如此,出版的毒性和生存的结果是有限的(
16 - - - - - -
18 ]。
一个策略来克服潜在的毒性是调强放射治疗(IMRT)的使用,这样可以减少正常组织的体积辐照通过提高了辐射的剂量分布和整合(
19 ,
20. ]。我们以前发表的结果证明dose-escalated hypofractionated使用IMRT放疗主要高危前列腺癌治疗的耐受性良好以最小的急性毒性副作用,接受治疗后2年(
21 ]。这里我们报告我们5年的结果和7晚的毒性数据,评估病人使用验证问卷(
22 ),在这个早期阶段患者的临床试验。
2。材料和方法
2.1。病人
男性世界卫生组织性能状态0 - 1,组织学证实前列腺癌人阶段T3N0M0(用骨盆磁共振成像和锝99骨闪烁扫描法进行调查)与任何格里森评分和前列腺特异性抗原(PSA)≤50
μ g / L或T2N0M0格里森评分≥7和/或PSA 20 ~ 50岁不等
μ g / L是合格的。1997年美国癌症联合委员会(与)暂存系统。随访6月基础上纵向评估长期毒性和结果,衡量生化无进展生存(带通滤波器)和特殊和总生存期。
2.2。治疗
60人被招募和治疗从2002年5月到2003年9月。所有患者接受了新辅助激素治疗醋酸戈舍瑞林3.6毫克每28天皮下注射或bicalutamide 150毫克每日在放射治疗前3个月,共计6个月完成。第一批30例中输入一个剂量水平和接收57 Gy 19日报分数超过4周,第二批30个病人接受60 Gy 20日分数超过4周。
患者仰卧位,空膀胱和没有正式的固定;放疗CT规划执行扫描治疗位置从L5-S1界面10厘米尾坐骨结节与一片厚度5毫米。临床靶体积(CTV1)包含前列腺和精囊CTV2前列腺。直肠墙外轮廓线从rectosigmoid结直肠交界处和外轮廓线,膀胱壁。规划目标卷(PTV)是由添加1厘米边缘CTV1除了在prostate-rectum接口利润率为0.7厘米。
强度是inverse-planned如前所述[
23 ),使用五isocentric字段后,对侧斜,前斜,左前斜,左外侧斜字段(180°、260°、325°35°、100°字段,resp)。。剂量是平均PTV规定。强度是使用一个8 MV step-and-shoot multileaf准直器一旦每日,每周5天。治疗验证使用cone-beam扫描执行每周1到3天和此后,除非另有临床表示。为目标卷和器官剂量参数风险曾被报导过
21 ]。
2.3。结果和毒性
结果评估在5年完工日期的放射治疗。带通滤波器,由凤凰定义标准(失败在最低点PSA + 2
μ g / L) (
24 )、各种原因的生存,和总生存期为两个放疗计划报告。
7年的毒性评估值的观察(84个月;范围,13 - 93个月)的放射治疗。结果来源于肿瘤放射治疗组(RTOG)客观肠道和泌尿系统功能是收集的案例记录的回顾性研究,完成了由一名医生或专家门诊的护士。结果为每个类别最高得分记录。前瞻性评估肠、膀胱和性功能毒性进行在正常组织中使用验证后遗症主观的,客观的,管理和分析天平(贷款/ SOMA;主观部分)问卷,毒性报道在分制评分(0分代表没有毒性和得分≥2表示显著毒性)(
22 ]。问卷完成病人和邮寄回来。值和最大分数为每个症状类别使用数据从所有的病人提出了回来并与结果收集来自同一患者2年的观察和基线(定义为在放疗治疗)。
2.4。统计分析
日志等级(Mantel-Cox)分析被用来带通滤波器相比,各种原因的生存和总生存期为两个放疗使用kaplan meier情节安排和演示。死亡日期是使用或观察审查的最后日期,病人被发现。单变量Cox回归分析进行所有病人识别疾病的预后因素的结果。
借给/ SOMA平均和最大成绩7年的观察,2年随访和基线比较使用弗里德曼双向方差分析排名。那里有重大变化,进一步对比结果基线,和2年,2年和7年和基线和7年的跟踪进行使用Wilcoxon配对符号秩测试使用Bonferroni调整(
α / 3;
α = 0.05,新
α = 0.017)。借给/ SOMA最高分数为每个症状子量表分为无意义的症状(得分为0,1)和显著的症状(成绩≥2)和每个病人的结果与基线相比2年,2年和7年和基线和7年的后续使用三个McNemar检验法的测试,每一个与上述Bonferroni调整。
4所示。结果
4.1。病人的特点
患者基线特征展示在表
1 。在入学时平均年龄是68岁(范围,57 - 80年)和预处理PSA中值为20.4
μ g / L(范围3.5 - -58.0
μ g / L)。回顾性分配给病人预后组根据D中保分类系统和59例(98%)患者高危前列腺癌和1例(2%)病人中间风险(
25 ]。
表1
患者基线特征。
疾病的特点
的患者数量(%)
阶段
T1
0 (0)
T2
19 (32)
T3
41 (68)
格里森评分
2 - 6
18 (30)
7
27 (45)
8 - 10
15 (25)
呈现PSA (
μ g / L)
< 10
12 (20)
10 - 20
14 (23)
> 20
34 (57)
4.2。结果
急性毒性及毒性两年患者在这个试验以前发表(
21 ]。44 60病人还活着的平均跟踪7年(84个月;范围内,13 - 93个月)。11(18%)死于前列腺癌,5例(8%)并发疾病,所有人都在60 Gy 20日分数组。没有患者失去了跟踪。对于那些对57 Gy 19日分数,总体生存5年为82.7%(95%可信区间(CI): 63.1 - -92.5;图
1 )、各种原因的生存82.7%(95%置信区间:63.1—-92.5)和带通滤波器50.1%(95%置信区间:30.6—-66.8;图
2 )。男性接受60 Gy 20分数,总体生存5年为75.2%(95%置信区间:55.0—-87.3;图
1 )、各种原因的生存84.1%(95%置信区间:63.0—-93.7)和带通滤波器58.3%(95%置信区间:37.5—-74.3;图
2 )。在总体存活率没有显著差异、各种原因的生存或带通滤波器分离之间的时间表。没有已知的预后因素(PSA,格里森评分、T台或病人年龄)能显著改善各种原因的生存。
图1
kaplan meier估计总体存活率为两个放疗分馏时间表,57 Gy 19个分数和60 Gy 20分数。
![]()
图2
kaplan meier估计生化无进展生存两个分馏时间表,57 Gy 19分数和60 Gy 20分数。
![]()
4.3。毒性
9个(21%)患者RTOG 1级肠道或膀胱毒性和没有毒性2级或以上。没有区别的分馏时间表。借给/ SOMA问卷返回和用于分析病人的28/44,14/28为每个分馏时间表。返回的问卷调查的人中,有些人选择不回答特定的问题,特别是有关性功能。
泌尿系统症状,借给/ SOMA基线平均分数小于1,2年和7年(图
3 )。有一个分数中值呈上升趋势,但这是不重要的(
P
=
0.175
)。有高度的基线泌尿功能障碍在这个队列(19/27患者在基线记录最高分数≥2)并没有显著改变最大尿症状评分在2年或7年(
P
=
0.125
;表
2 )。然而,在7年一个病人接受60 Gy 20每日分数并报告重大尿症状(最高得分4)和紧迫性尿失禁影响生活质量。还有一个无意义的比例增加,得分3从2/21到14/27的病人尿症状2和7年,分别(表
2 )。当尿症状被无意义的机密或重要最大尿症状评分(0,1,≥2,resp。)之间没有显著变化组在基线,2年和7年跟踪(图
4(一) )。
表2
后遗症在正常组织的主观、客观、管理和分析天平(贷款/ SOMA)数据:每症状的患者数量最大的分数区域(括号)的患者百分比。
肠功能
膀胱功能
性功能
年级
基线
2年
7年
基线
2年
7年
基线
2年
7年
0
15 (56)
10 (48)
8 (29)
2 (7)
1 (5)
2 (7)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
1
4 (15)
1 (5)
3 (11)
6 (22)
6 (29)
5 (19)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
2
4 (15)
2 (10)
7 (25)
9 (33)
12 (57)
5 (19)
1 (4)
2 (11)
5 (21)
3
4 (15)
5 (24)
8 (29)
10 (37)
2 (10)
14 (52)
1 (4)
2 (11)
2 (8)
4
0 (0)
3 (14)
2 (7)
0 (0)
0 (0)
1 (4)
22日(92)
14 (78)
17 (71)
图3
后遗症在正常组织的主观、客观、管理和分析天平(贷款/ SOMA)问卷调查数据。线图显示平均得分在基线,2年和7年跟踪(肠功能,*基线2年
P
=
0.015
7年,* * *基线,
P
<
0.001
;性功能,* *基线2年
P
<
0.01
;* * 2年到7年
P
<
0.01
(没有显示),* * *基线7年
P
<
0.001
)。
![]()
后遗症在正常组织的主观、客观、管理和分析天平(贷款/ SOMA)数据。变化最大分数/症状之间无意义的分数(0,1)和显著成绩在基线(≥2),2年和7年跟踪(图
4 (b) 。肠功能,*基线7年
P
=
0.012
)。
(一)
泌尿系统功能
![]()
(b)
肠功能
![]()
(c)
性功能
![]()
借给/ SOMA的平均分数肠功能基线也小于1,2年和7年(图
1 )。然而,有一个显著增加得分中值从基线到2年(0到0.2,
P
=
0.015
7年)和基线(0到0.3,
P
<
0.001
)虽然增加2年和7年之间是不重要的(
P
=
0.07
)。同样,有一个显著增加最大分数之间的基线和7年(
P
<
0.01
基线和2年(之间),但不
P
=
0.03
)或2年和7年(
P
=
0.37
)(表
2 )。当肠道症状讲无意义的或重要的最大成绩(0,1,≥2,职责),6例(29%)在基线之间的症状恶化,2年,4(19%)之间的2年和7年和10(37%)之间的基线和7年的跟踪,这是重要的(
P
=
0.012
;图
4 (b) )。
有明显的性功能障碍基线,定义为放射治疗的开始,尽管所有患者新辅助LHRH类似物。显著改善借给/ SOMA平均分数被认为在基线和2年(2.67 - 2,
P
<
0.01
),2年和7年(2至1.75,
P
<
0.01
),基线和7年(
P
<
0.001
)(图
3 )。最高分数的患者的比例与后续4下降(表
2 ),但这一趋势是不重要的(
P
=
0.44
)。所有的病人有明显的性功能障碍得分≥2的基线,2年和7年跟踪(图
4 (c) )。
5。讨论
这些结果表示第一个成熟的结果和毒性数据为局部前列腺癌治疗的病人dose-escalated hypofractionated放射治疗在临床试验。使用hypofractionated时间表是基于增加的证据
α /
β 前列腺癌率很低,低于周围正常组织,这表明更大的和更少的分数应该是生物治疗优势(
7 - - - - - -
10 ]。在这群60高危前列腺癌患者,我们报告5年总体存活率82.7%和75.2%和带通滤波器的结果50.1%和58.3%的患者57 Gy 19日报分数和60 Gy 20日报分数,分别。为了比较我们的结果公布的数据,它是有用的考虑总生物有效剂量2 Gy分数。假设一个
α /
β 前列腺癌率1.5,相当于总剂量为57 Gy 19 73年20分数分数和60 Gy Gy - 77 Gy,分别。
有五个III期随机临床试验比较hypofractionated和传统分馏时间表(18,每股26到29);只有两个报道5年结果数据(
26 ,
27 ]。加拿大试验报告5年总体存活率为88%,自由从生化44%和58%的失败(温哥华和休斯顿定义(
28 ,
29日 ),职责。)接收hypofractionated放疗组。然而,患者治疗低当量总剂量62 Gy使用一个2 d技术(
27 ]。同样,86%的澳大利亚试验报道5年总体生存率和自由从生化或临床失败57% hypofractionated手臂(凤凰定义)。然而,符合后续不足(PSA数据获得96/182幸存的患者5年),和病人治疗相对较低的等效总剂量为67 Gy主要使用一个2 d技术(
26 ]。长期结果数据从nonrandomised系列也被报道
12 ,
14 ,
16 ]。在两个系列中,患者治疗总剂量相对较低(相当于总剂量的66 Gy - 62 Gy, resp)和5年保险精算的带通滤波器在高危前列腺癌组分别为39%和31%,分别为(
12 ,
14 ]。第三系列,34岁的子群高危疾病患者治疗70 Gy 28分数(2.5 Gy /分数;相当于总剂量80 Gy)和5年带通滤波器(凤凰定义)为75% (
16 ]。
来自随机III期临床试验的证据表明dose-escalated放疗使用传统的分离提高当地疾病控制在前列腺癌和生化
1 - - - - - -
4 ]。MD安德森癌症中心5年从失败中自由报道的69%(从图推断)高危组53没有激素疗法治疗的患者在78 Gy dose-escalated手臂使用三维适形放射治疗提高技术(
4 ]。来自荷兰的一项研究,让荷尔蒙疗法(规定的143/664主要高危前列腺癌患者和开始放疗前7个月,继续在辅助设置6个月或3年)56%的自由从失败(生化失败定义为宇宙的标准)在接受治疗的177名病人建立一个高风险群包括5年在dose-escalated 78 Gy手臂使用三维适形放射治疗(
2 ]。74 Gy的MRC dose-escalated RT01试验,在患者接受新辅助激素治疗3 - 6个月,使用三维适形放疗治疗,5年带通滤波器高风险组的184名患者(57%
3 ]。有趣的是,在最近的一次更新RT01试验,在10年平均跟踪,没有改善总体生存dose-escalated手臂虽然带通滤波器仍显著优越(
15 ]。当我们注意到患者在II期临床试验,它是在长期的辅助激素成为标准治疗(
30. ,
31日 ),我们的带通滤波器的结果与出版一系列高风险的子组。
毒性回顾性评估RTOG标准7年很低,只有9例(20%)病人报道RTOG 1级膀胱或肠道毒性和没有2级或2级高毒性的记录。加拿大试验,466名患者治疗总等效剂量62 Gy 2.6 Gy /部分使用一个2 d放射治疗技术,在平均5.7年的后续报道的累积率3或4级膀胱和肠晚期毒性的1.9%和1.3%,分别为(
27 ]。接受治疗的101名病人建立一系列的总等效剂量66 Gy 3.13 Gy /分数与三维适形放疗与平均4年的跟踪,形容RTOG等级2和3的膀胱毒性是9%和1%,分别RTOG二年级肠毒性没有3级或以上毒性(5%
12 ]。在进一步接受治疗的100名病人建立系列的总等效剂量80 Gy 2.5 Gy /分数使用逆IMRT计划,5年RTOG等级2和3的膀胱和肠毒性是8%和5%,分别为(
16 ]。MRC RT01研究,患者治疗总剂量74 Gy使用三维适形放疗与常规分离,报道没有增加3或4年级膀胱毒性和累计增长4%在3年级肠毒性之间的2年和5年的跟踪
3 ]。纪念斯隆-凯特琳癌症中心在170年描述病人与传统分离使用81 Gy逆IMRT计划,10年2 - 3年级膀胱和肠毒性在14%和3%的患者,分别为(
19 ]。我们RTOG晚期毒性结果出现符合出版的文献。然而,我们承认这些结果的局限性,其中包括回顾性收集的数据在一个时间点。很可能有毒性的漏报穷人和病人临床医生在临床notes文档的副作用。RTOG规模本身不包括某些常见的症状为例,肠紧迫性尿失禁或考虑性功能。本研究试图解决这些缺点通过分析毒性报告的病人使用验证借给/ SOMA问卷(
22 ]。
在分析借给/ SOMA数据是很重要的考虑中值和最大分数,因为这些往往在毒性,使有过多的代表,分别是(
22 ]。泌尿功能,没有重大变化或最大分数中值之间的基线,2年和7年的跟踪,这表明膀胱晚期毒性是可以接受的。然而,有一个无意义的趋势在7年增加膀胱的毒性。一个策略来进一步减少膀胱毒性治疗部分进入膀胱,但这可能是牺牲国际米兰或者intrafraction可变性。平均借给/ SOMA对肠功能的分数仍然< 1与2之间的任何增加7年没有达到意义和最高成绩2和7年之间保持稳定,表明肠从放疗后遗症没有显著增加大多数病人在这个时间。平均分数之间的性功能明显改善基线和2年,2年和7年之间,可能由于雄激素抑制中止。同时我们认识到小样本大小和自我选择偏差的可能性在返回的问卷,这些结果表明,病人报道毒性dose-escalated放疗后使用一个IMRT技术是可以接受的在7年之间,没有明显改变2和7年的跟踪。直接对比借给/ SOMA分数从已发表的研究是困难的,因为研究设计和患者群体是不同的调查问卷并不是在完全相同的方式。澳大利亚试验的最终结果,评估毒性使用修改后的贷款/ SOMA问卷平均90个月的跟踪,展示了恶化的肠道和泌尿症状标准和hypofractionated放疗治疗组在1个月后放疗。这持续的随访期内但只是明显恶化hypofractionated治疗组肠道症状在1个月后放射治疗(
32 ]。dose-escalated手臂的MRC RT01试验2到5年的后续有增加的比例患者报告借给/ SOMA肠道和泌尿系统症状最大分数≥2(45%,68%,77%和91%,分别地。)(
3 ]。尽管patient-reported毒性在大多数病人仍在可接受的范围内,毫无疑问,少数患者显著的长期经验与dose-escalated放疗的副作用。进一步的工作需要探索因素显著的毒性和后期的预测将未来转化的研究工作。
本研究证实dose-escalated hypofractionated使用强度调控放射治疗是交付类似的生存结果和一个令人满意的水平的晚期毒性类似于其他拥有超过5年的跟踪研究。这个早期阶段临床试验中使用的放射治疗计划正在标准治疗相比,使用传统的分馏(74 Gy 37分数)在一个英国正在进行的多中心三期临床试验(
18 ]。初步毒性数据从第一批患者在本研究建议类似的毒性水平使用这些hypofractionated方案(
18 ]。